氯諾昔康口腔速崩組合物及其制備方法

專利名稱：氯諾昔康口腔速崩組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種口腔速崩組合物及其制備方法，具體涉及含氯諾昔康的口腔速崩組合物及其制備方法。
背景技術：
氯諾昔康是非甾體類抗炎鎮痛藥，具有較強的鎮痛和抗炎作用，用于急性中度手術后疼痛以及與急性腰坐骨神經痛相關的疼痛。目前氯諾昔康口服劑型為薄膜包衣片，每次用水吞服。但是，在某些特殊情況下，例如對于吞服有困難的老人和孩子或者在沒有水的情況下，服用常規的氯諾昔康劑型就會變得不方便。
因此，目前需要一種新的氯諾昔康制劑，它無需用水或只需少量水就能服用。

發明內容
本發明的目的是提供一種無需用水或只需少量水就能服用、也無需咀嚼的氯諾昔康組合物藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供一種制造上述氯諾昔康組合物的方法。
因此，本發明提供了一種口腔速崩組合物，它包括100重量份的氯諾昔康；25-100重量份的藥學上可接受的脂質掩味劑；50-500重量份的藥學上可接受的崩解劑。
在本發明的一個優選實例中，所述口腔速崩組合物還包括2000-5000重量份的添加劑，所述添加劑選自藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的助流劑、藥學上可接受的甜味劑及藥學上可接受的芳香劑中的一種或幾種。
在本發明的一個優選實例中，所述脂質掩味劑選自硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘油山崳酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯的一種或幾種。
在本發明的一個優選實例中，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉及它們的混合物。
在本發明的一個優選實例中，所述脂質掩味劑的含量為25-60重量份。
在本發明的一個優選實例中，所述崩解劑的含量為75-400重量份。
在本發明的一個優選實例中，所述口腔速崩組合物包括100重量份的氯諾昔康；50重量份的甘油山崳酸酯；1500重量份的甘露醇；1500重量份的微晶纖維素；250重量份的交聯聚乙烯吡咯烷酮；250重量份的阿司巴甜；125重量份的微粉硅膠。
在本發明的一個優選實例中，所述口腔速崩組合物包括100重量份的氯諾昔康；50重量份的甘油棕櫚酸硬脂酸酯；250重量份的乳糖；375重量份的甘露醇；375重量份的微晶纖維素；100重量份的交聯羧甲基纖維素鈉；250重量份的阿司巴甜；50重量份的乙酰磺胺酸鉀；37.5重量份的微粉硅膠。
本發明還提供了所述口腔速崩組合物的一種制備方法，它包括以下步驟(a)將100重量份氯諾昔康與25-100重量份脂質掩味劑均勻混合；(b)將步驟(a)得到的混合物加熱到65-90℃以使所述混合物熔融，隨后冷卻，并粉碎過60-100目篩篩分；(c)在步驟(b)得到的產物中加入50-500重量份崩解劑混合均勻，然后壓片。
在本發明的一個優選實例中，在所述步驟(c)中還可加入2000-5000重量份的其他添加劑，所述添加劑選自藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的助流劑、藥學上可接受的甜味劑及藥學上可接受的芳香劑中的一種或幾種。
本發明的組合物可在口腔內迅速崩解，而且崩解物無沙礫感、口感良好，借吞咽動作入胃起效。因此，本發明的組合物可方便吞咽困難患者的用藥(尤其是老人、兒童)，或不能得到水的特殊環境下病人的用藥。
具體實施例方式
經過大量的研究發現，包含氯諾昔康、一定量的脂質掩味劑以及一定量的崩解劑的組合物能掩蓋氯諾昔康的苦味，也能在口水中迅速崩解。因此，在不需要水或基本不需要水的情況下也能服用上述組合物，而且該組合物特別適用于吞服有困難的人。
本發明一方面提供了一種口腔速崩組合物，它包括100重量份的氯諾昔康；25-100重量份的脂質掩味劑；50-500重量份的崩解劑。
在本發明中，所用的氯諾昔康可以是市售的常規氯諾昔康，其具體例子是浙江震元制藥有限公司生產的氯諾昔康。
在本發明中，對于脂質掩味劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領域中常規的脂質掩味劑。在本發明的一個優選實例中，所述脂質掩味劑選自硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、甘油山崳酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯中的一種或幾種。在本發明的另一個優選實例中，所述脂質掩味劑選自甘油山崳酸酯和甘油棕櫚酸硬脂酸酯中的一種或兩種。在本發明的組合物中，所述脂質掩味劑的含量應為能足夠掩蓋氯諾昔康的苦味，但不顯著延緩氯諾昔康的溶出速度和程度。因此，所述脂質掩味劑的含量應為25-100重量份，優選為30-60重量份，最優選為37.5-50重量份。
在本發明中，上述甘油山崳酸酯具體是購自法國佳法賽(Gattefossé)公司的商品Compritol888ATO。所述甘油山崳酸酯收載于美國藥典和歐洲藥典(Glycerylbehenate)中，是一種藥學上允許的輔料。甘油山崳酸酯由山崳酸(22個碳)與甘油酯化而成，為山崳酸的單、雙和三甘油酯的混合物，主要部分為二酯，外觀為白色至近白色細微粉末，熔程69-74℃。
在本發明中，上述甘油棕櫚酸硬脂酸酯具體是購自法國佳法賽(Gattefossé)公司的商品Precirolato 5。所述甘油棕櫚酸硬脂酸酯收載于歐洲藥典(Glycerol distearate)中，它由16～18個碳的棕櫚酸硬脂酸與甘油酯化而成，為棕櫚酸硬脂酸的單、雙和三甘油酯的混合物，主要部分為二酯，外觀為白色至近白色細微粉末，熔程53-57℃。
在本發明的一個優選實例中，少量的甘油山崳酸酯或甘油棕櫚酸硬脂酸酯即能有效掩蓋氯諾昔康較嚴重的苦味，而且，由于兩者具有較好的潤滑性能而使混合粉末具有良好的流動性和可壓性。
在本發明中，對于所述崩解劑的類型沒有任何限制，它可以是藥學上可接受的常規崩解劑。在本發明的一個優選實例中，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉及它們的混合物。在本發明中，所述崩解劑的含量應在50-500重量份，優選為75-400重量份，更優選為100-375重量份。
在本發明的組合物中，還可包括其他藥學上可接受的添加劑。對于所述添加劑的類型并沒有任何限制，可以是本領域中常規的添加劑，具體是選自藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的助流劑、藥學上可接受的甜味劑、藥學上可接受的芳香劑中的一種或幾種。在本發明中，對于其他添加劑的用量并沒有任何限制。在本發明的一個優選實例中，所述添加劑的含量為2000-5000重量份。
在本發明中，對于藥學上可接受的填充劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領域中常用的填充劑。在本發明的一個優選實例中，所述填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素及它們的混合物。在本發明的另一個優選實例中，所述填充劑為乳糖、甘露醇和微晶纖維素組成的混合物。在本發明中，對于填充劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領域中的常規用量。在本發明的一個實例中，所述填充劑的用量為500-5000重量份，優選為700-4000重量份，更優選為1000-3500重量份。
在本發明中，對于藥學上可接受的助流劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領域中常用的助流劑。在本發明的一個優選實例中，所述助流劑選自硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一種或幾種。在本發明的另一個優選實例中，所述助流劑為微粉硅膠。在本發明中，對于助流劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領域中的常規用量。在本發明的一個實例中，所述助流劑的用量為10-200重量份，優選為20-150重量份，更優選為37.5-100重量份。
在本發明中，對于藥學上可接受的甜味劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領域中常用的甜味劑。在本發明的一個優選實例中，所述甜味劑選自阿司巴甜、乙酰磺胺酸鉀及它們的混合物。在本發明的另一個優選實例中，所述甜味劑是阿司巴甜。在本發明的另一個優選實例中，所述甜味劑是阿司巴甜和乙酰磺胺酸鉀的混合物。在本發明中，對于甜味劑的用量并沒有任何限制，它可以是本領域中的常規用量。在本發明的一個實例中，所述甜味劑的用量為35-200重量份，優選為55-150重量份，更優選為75-100重量份。
在本發明中，對于藥學上可接受的芳香劑的類型并沒有任何限制，它可以是本領域中常用的芳香劑。在本發明的一個優選實例中，所述芳香劑選自各種植物香精或其混合物。在本發明中，對于芳香劑的用量也沒有任何限制，只要它能給所述組合物帶來一定香味即可。在本發明的優選實例中，所述芳香劑的用量為50-200重量份。
在本發明中，所用術語“藥學可接受添加劑”是指藥學上可接受的加強制劑特性的添加劑。此類添加劑是本領域技術人員所熟知的，包括填充劑、崩解劑、助流劑、甜味劑、芳香劑及其他。其中填充劑為乳糖、甘露醇和微晶纖維素等。崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉等。潤滑劑及助流劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠等。甜味劑為阿司巴甜和乙酰磺胺酸鉀等。芳香劑為各種植物香精等。其他的還包括一些特殊用途的輔料，如苦味掩蓋劑等。
本發明的組合物的使用非常簡單，可在不用水或用很少水的條件下直接放入口中吞服。
本發明另一方面提供了一種制備上述口腔速崩組合物的方法，它包括以下步驟(a)將100重量份氯諾昔康與25-100重量份脂質掩味劑均勻混合，(b)將步驟(a)得到的混合物加熱到65-90℃以使所述混合物熔融，隨后冷卻，并粉碎過60-100目篩篩分。
(c)在步驟(b)得到的產品中加入50-500重量份崩解劑混合均勻，然后壓片。
在所述步驟(c)中可加入2000-5000重量份的其他添加劑，所述添加劑選自藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的助流劑、藥學上可接受的甜味劑及藥學上可接受的芳香劑中的一種或幾種。
下面通過具體的實施例進一步描述本發明，但并沒有限制本發明的范圍。
實施例1.崩解度試驗方法i)藥典法取6片本發明組合物，按照中國藥典2000年版附錄的崩解度試驗法進行測定。
ii)靜態法取10ml具塞試管3支，各加入2ml蒸餾水，加熱至37℃，在每支試管中分別投入1片本發明組合物，本發明的片劑應在60秒內完全崩解。
2.粒徑測定方法i)篩分法將崩解度試驗所得混懸液用30目標準篩(上海黃海藥檢儀器廠)篩分，考察截留的顆粒。
ii)粒徑測定儀測定法將1片本發明組合物放在25ml量瓶中，加適量水輕搖使其迅速崩解，所得混懸液用馬爾文粒徑分析儀Mastersizer2000(Malvern儀器公司，英國)在室溫下測量粒徑。
3.溶出度測定方法根據溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，使用pH為7.4的磷酸緩沖液500ml為溶劑，轉速為50轉/分鐘，依法操作，經45分鐘時，取溶液5ml過濾，取續濾液作為供試品溶液。另取經105℃干燥至恒重的氯諾昔康對照樣品20mg，放入50ml容量瓶中，然后在所述容量瓶中加入0.01mol/L氫氧化鈉溶液適量。所述容量瓶中的混合物經超聲溶解，然后在所述容量瓶中加入0.01mol/L氫氧化鈉溶液至刻度，搖勻。精確量取適量用pH7.4磷酸鹽緩沖液制成8μg/ml的對照溶液。取上述試樣溶液和對照樣品溶液，根據常規的紫外分光光度法，在375nm的波長處測定吸收度，計算溶出度。
實施例1片劑1的配方制劑每片中組分含量(mg)氯諾昔康4甘油山崳酸酯(Compritol ATO 888) 2甘露醇 60微晶纖維素(pH102) 60交聯聚乙烯吡咯烷酮 10阿司巴甜10薄荷香精4乙酰磺胺酸鉀2微粉硅膠5制備方法用80目篩分別篩分氯諾昔康(浙江震元制藥有限公司)和Compritol(Gattefossé，France)，然后將它們均勻混合。將混合物放在85℃-90℃恒溫烘箱中加熱10-15分鐘，使氯諾昔康和Compritol在連續攪拌下共融。然后將所述熔融的混合物冷卻到室溫(4-25℃)，接著進行粉碎，篩分。在篩分所得的細粉中加入微晶纖維素(上海運宏化工有限公司)、交聯羧甲基纖維素鈉(上海運宏化工有限公司)、甘露醇(青島宇龍海藻有限公司)、阿司巴甜(美國NutraSweet公司，紐特)、薄荷香精(上海卡樂康包衣技術有限公司)、乙酰磺胺酸鉀(上海卡樂康包衣技術有限公司)和微粉硅膠(德國Wacker)。將上述混合物用80目篩篩分后，充分混合均勻。將混合的細粉直接壓片(直徑為8.5mm)，所得片劑的硬度控制在1.5～3kg/cm2。
采用實施例1制備得到的氯諾昔康口腔速崩片進行質量考察，結果如下

實施例2片劑2的配方制劑 每片中組分含量(mg)氯諾昔康 8甘油棕櫚酸硬脂酸酯(Precirolato 5) 4甘露醇 80微晶纖維素(pH102)20交聯聚乙烯吡咯烷酮 10阿司巴甜 10薄荷香精 4乙酰磺胺酸鉀 2微粉硅膠 3用與實施例1所述相同的方法制備口腔速崩組合物，不同的是所述氯諾昔康和Precirol在65-70℃連續攪拌共融，且組合物中各組分和含量如上述。最終所得片劑的硬度控制在1.5～3kg/cm2，直徑為8.5mm。
采用實施例2制備得到的氯諾昔康口腔速崩片進行質量考察，結果如下

實施例3制劑 每片中組分含量(mg)氯諾昔康 4甘油山崳酸酯(Compritol ATO 888) 2交聯羧甲基纖維素鈉 10填充劑(甘露醇) 84用與實施例1所述相同的方法制備口腔速崩組合物，不同的是組合物中各組分和含量如上述。最終所得片劑的硬度控制在0.5-1kg/cm2，直徑為4mm。
采用實施例3制備得到的氯諾昔康口腔速崩片進行質量考察，結果如下

對比實施例用與實施例1相同的方法制備對比實施例1，不同點僅在于省略了脂質掩味劑，其具體組分和含量見下表1。
對比實施例2的組分及其含量與實施例1完全相同，具體參見下表1，不同點僅在于在制備口腔速崩組合物中省略了將氯諾昔康和甘油山崳酸酯(Compritol ATO888)熔融混合的步驟，而是將各組分直接混合后壓片。

評分標準將上述實施例和對比實施例中制得的口腔速崩組合物分別給予8名健康志愿受試者，讓其服用后，記錄口腔內崩解時間及敘述口感，并根據下述標準給口腔速崩組合物的苦味和口感進行評分，結果參見下表2。
苦味的標準4非常苦；3有苦味，但不是非常苦；2苦味很淡；1苦味非常淡，需要仔細感覺才有苦味；0沒有苦味。
口感的標準3不能在60秒中內崩解，有沙礫感；2能在60秒內但不能在40秒內崩解，有沙礫感；1能在40秒內但不能在20秒內崩解，有輕微沙礫感；0能在20秒內崩解，無沙礫感。
表2評價的結果

本發明的口腔速崩組合物應用甘油山崳酸酯和甘油棕櫚酸硬脂酸酯等脂質掩味劑，采用熔融冷卻工藝有效地掩蓋了氯諾昔康的苦味，并采用粉末直接壓片工藝，制備得到能在口腔內快速崩解的片劑，提高了臨床用藥的方便。
權利要求
1.一種口腔速崩組合物，其特征在于，它包括100重量份的氯諾昔康；25-100重量份的藥學上可接受的脂質掩味劑；50-500重量份的藥學上可接受的崩解劑。
2.如權利要求1所述的口腔速崩組合物，其特征在于，它還包括2000-5000重量份的添加劑，所述添加劑選自藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的助流劑、藥學上可接受的甜味劑及藥學上可接受的芳香劑中的一種或幾種。
3.如權利要求1所述的口腔速崩組合物，其特征在于，所述脂質掩味劑選自硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘油山崳酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯的一種或幾種。
4.如權利要求1所述的口腔速崩組合物，其特征在于，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉及它們的混合物。
5.如權利要求1所述的口腔速崩組合物，其特征在于，所述脂質掩味劑的含量為25-60重量份。
6.如權利要求1所述的口腔速崩組合物，其特征在于，所述崩解劑的含量為75-400重量份。
7.如權利要求1所述的口腔速崩組合物，其特征在于，它包括100重量份的氯諾昔康；50重量份的甘油山崳酸酯；1500重量份的甘露醇；1500重量份的微晶纖維素；250重量份的交聯聚乙烯吡咯烷酮；250重量份的阿司巴甜；125重量份的微粉硅膠。
8.如權利要求1所述的口腔速崩組合物，其特征在于，它包括100重量份的氯諾昔康；50重量份的甘油棕櫚酸硬脂酸酯；250重量份的乳糖；375重量份的甘露醇；375重量份的微晶纖維素；100重量份的交聯羧甲基纖維素鈉；250重量份的阿司巴甜；50重量份的乙酰磺胺酸鉀；37.5重量份的微粉硅膠。
9.權利要求1所述的口腔速崩組合物的制備方法，它包括以下步驟(a)將100重量份氯諾昔康與25-100重量份脂質掩味劑均勻混合；(b)將步驟(a)得到的混合物加熱到65-90℃以使所述混合物熔融，隨后冷卻，粉碎過60-100目篩篩分；(c)在步驟(b)得到的產物中加入50-500重量份崩解劑混合均勻，然后壓片。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，在所述步驟(c)中還加入2000-5000重量份的其他添加劑，所述添加劑選自藥學上可接受的填充劑、藥學上可接受的助流劑、藥學上可接受的甜味劑及藥學上可接受的芳香劑中的一種或幾種。
全文摘要
本發明涉及一種氯諾昔康口腔速崩組合物及其制備方法。本發明提供了一種口腔速崩組合物，它包括100重量份的氯諾昔康；25－100重量份的藥學上可接受的脂質掩味劑；50－500重量份的藥學上可接受的崩解劑。本發明還提供了一種制備上述口腔速崩組合物的方法。本發明的組合物可在口腔內迅速崩解，而且崩解物無沙礫感、口感良好，借吞咽動作入胃起效。因此，本發明的組合物可方便吞咽困難患者的用藥(尤其是老人、兒童)，或不能得到水的特殊環境下病人的用藥。
文檔編號A61P29/00GK1739523SQ20041005398
公開日2006年3月1日 申請日期2004年8月25日 優先權日2004年8月25日
發明者張建軍, 樊偉明, 俞建生 申請人:浙江震元制藥有限公司