專利名稱：治療放射性黏膜損傷、復發性口瘡、牙周炎的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物。
背景技術：
癌癥病人在放射治療過程中，由于活性氧的作用，同時可使正常組織發生損傷，引起全身反應，如骨髓抑制導致血中成分下降，白細胞、紅細胞、血小板數量降低，惡心、嘔吐，體能下降。照射部位局部正常組織可發生損傷，如頭頸部放療可導致口咽黏膜發生糜爛、潰瘍，甚至壞死。患者疼痛異常，且可因損傷較重，必須中斷放療，這使癌細胞有喘息機會，發生加速再增殖，這對癌癥控制不利。在胸部腫瘤放療時，患者放射性食道的嚴重程度有所增加，嚴重者因疼痛影響進食，甚至需中斷放療，影響療效，目前尚無有效解決辦法。既往治療放射黏膜損傷有全身用藥及局部用藥，全身用藥多采用抗菌素加皮質激素靜脈點滴。放射損傷是無菌性炎性反應，在無合并感染情況下，抗菌素無直接治療作用。皮質激素抗炎作用是非特異性的，過多應用常會給人體帶來諸多不良反應，據我們觀察效果并不優于局部用藥。對口咽黏膜放射損傷局部用藥常采用如下方法多貝液含漱，它無直接治療作用；維生素B12局部用藥它具有不方便，藥量不準的缺點，過去使用VB12或維斯克局部用藥，大量VB12進入體內遠遠超過臨床上VB12常用劑量；1998年出現產品維斯克，即復方維生素B12溶液，現用商品名貫新克，其組成為25ml溶液內含VB1212500μg，慶大霉素20000單位。其最初說明書可做噴霧給藥，在治療口咽黏膜放射損傷時VB12進入體內量達2500微克/日，盡管該藥無毒，但劑量是平時VB12治療適應癥疾病的五倍。而對于慶大霉素的局部用藥，特別是常規用于無菌性炎癥我們認為是不合理的。現該藥已被國家列為外用藥，適應癥僅用于放射性皮膚灼傷II～III度，合并創傷感染。復發性口瘡，是以口腔黏膜反復出現孤立的圓形或橢圓形淺層小潰瘍為特征，發作時常因劇烈疼痛而影響進食與睡眠，病因尚不明確，可能與免疫等諸多因素有關。既往治療常用維生素類口服，局部用錫類散、冰硼散、西瓜霜、華素片、氫化考地松貼膜等，據我們觀察上述藥物止痛效果并不明顯，縮短病期范圍小。口腔局部用藥治療牙周炎的藥物很少，更未見有促進口腔術后切口愈合的藥物。因此，目前缺乏有效的局部用藥治療口、咽、食道黏膜放射損傷的藥物。
發明內容
本發明的目的在于提供一種療效明顯的治療放射性黏膜損傷、復發性口瘡、牙周炎的藥物，它的成分中同時包括超氧化物歧化酶、維生素B12和維生素B2，當所制產品為氣霧劑時，各成分的用量為每20000～100000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.001～0.005克，所用維生素B20.005～0.015克；當所制產品為含片時，各成分的用量為每1000～4000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.000009～0.00009克，所用維生素B20.0002～0.0008克。本發明中VB12每日最常應用范圍50～150微克/日，為臨床常用劑量1/3～1/10，對復發性口瘡，牙周炎等疾患，劑量可更低，這樣不但使人體更為安全，節約了成本，而且可以取得明顯治療效果；超氧化物歧化酶(SOD)產品實驗亦證明，按我國食品毒理學六級分法實屬無毒，我們使用的劑量相似于目前許多保健品中SOD攝入量，因此，無論從理論上或實踐中都已證明，我們的制劑無任何毒副作用，少量應用可起保健作用。本發明的含片使用方便，有明顯緩解疼痛等治療效果。本發明的藥物無論在促進創傷愈合、止痛、緩解癥狀等方面都優于現有臨床上所采取的任何其他方法。且患者經濟負擔小，對放射黏膜炎或復發性口瘡引起的疼痛，用藥后5～10分即產生止痛作用。但本制劑決無麻醉止痛藥成分，用藥后患者口腔內炎性分泌物明顯減少。本發明藥物藥源充分，價格低廉，制作方便，便于貯存、運輸。患者攜帶和使用方便。由于是干燥制劑，保證了SOD的有效期，含片口感好，無異味，少量應用可能做口腔及全身保健作用，因此實用性強。本發明藥物對復發性口瘡，牙周炎等口腔疾患有見效快，止痛效果明顯，促進創傷愈合，對口腔手術切口有促進愈合作用。
具體實施例方式具體實施方式
一本實施方式的成分中同時包括超氧化物歧化酶、維生素B12和維生素B2，當所制產品為氣霧劑時，各成分的用量為每20000～100000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.001～0.005克，所用維生素B20.005～0.015克。
具體實施例方式
二本實施方式中含有如下成分蒸餾水75ml、甘油15ml、無水乙醇10ml，共100ml做為輔料，即溶劑；超氧化物歧化酶(SOD)20000～100000單位、維生素B120.001～0.005克、維生素B20.005～0.015克，做為主料，即溶質。上述組分中，輔料不是簡單水劑，組分中乙醇起防腐抑菌作用，局部應用促進血循環，有利于藥物滲透，發揮藥效；甘油成分有利于藥物吸附于病變表面，溶液微甜，無異味，口感好。
具體實施例方式
三本實施方式中的成分如下超氧化物歧化酶40000單位、維生素B120.002克、維生素B20.012克、蒸餾水75ml、甘油15ml、無水乙醇10ml。
其生產方法為，只需將所有成分按比例進行混合即可。使用時可放入喉頭噴霧器內，具體使用方法與下面實施方式四相同。
具體實施例方式
四本實施方式為氣霧劑的制備工藝過程無菌灌裝主料入容量為30ml茶色安瓶內，置相應氣霧劑噴頭一個，具體劑量為超氧化物歧化酶(SOD)10000單位、維生素B120.0005克、維生素B20.003克；25ml輔料無菌灌裝入容量為30ml普通白色安瓶內，兩瓶并列為一包裝。前述包裝采用主輔分裝，主料裝于遮光瓶內，保證了藥物活性，解決了酶制劑在水劑中有效期短的問題。使用之前開啟兩瓶，將輔料倒入主料瓶內搖勻，置氣霧劑噴頭于瓶上，對口腔內患處噴霧使用，5～15次/日，每次3～5下。根據病情不同，每瓶可3～7日用完，如病愈藥物剩余，可于冰箱冷藏或冷暗處保存。
具體實施例方式
五本實施方式所制產品為含片時各成分的具體用量輔料為蔗糖與乳糖，兩者重量比例2∶1；每克輔料中加入如下的主料1000～4000單位的超氧化物歧化酶、維生素B120.000009～0.00009克、維生素B20.0002～0.0008克。
具體實施例方式
六本實施方式成分的具體用量為輔料為蔗糖與乳糖，兩者重量比例2∶1；每克輔料中加入如下的主料超氧化物歧化酶1000～4000單位、維生素B120.000009～0.00009克、維生素B20.0002～0.0008克、維生素B60.0015～0.015克、維生素B10.0015～0.015克。
具體實施例方式
七本實施方式中，輔料為蔗糖與乳糖，兩者重量比例2∶1；每克輔料中加入如下的主料超氧化物歧化酶2000單位、維生素B120.000018克、維生素B20.0004克。
具體實施例方式
八本實施方式中，輔料為蔗糖與乳糖，兩者重量比例2∶1；每克輔料中加入如下的主料超氧化物歧化酶2000單位、維生素B120.000018克、維生素B20.0004克、維生素B60.003克、維生素B10.003克。
本發明含片的加工方法為公知的將乳糖與蔗糖粉碎取出過120目篩粉末，兩者按比例混均。按劑量要求，主料與輔料倍量稀釋完畢，120目篩二次混均勻，加質量濃度10％的適量蔗糖溶液進行制粒，室溫干燥后整粒用異型壓片機打片，每片重量為0.5克。本發明所述片劑更適用于復發性口瘡、牙周炎的患者，可使藥物直接貼近病變部位充分發揮藥效。
使用方法為每日根據病情需要間隔含用3～15片，必須使藥物或溶液接觸到患處，口內分泌物或雜質過多，宜先漱口。
本發明的原理在于(1)超氧陰離子自由基(O2-)是一種壽命長，活性極強的活性氧，放療中產生的O2-對機體損傷很大。超氧化物歧化酶(SOD)是唯一能消除自由基的酶。SOD在抗衰老，治療心血管病，糖尿病等方向作用已在研究，這些病亦與體內活性氧存在SOD水平降低有關，研究證明SOD對放射引起的生物膜損傷、骨髓損傷均有保護作用，可降低受輻射小鼠死亡率。外源給予SOD可預防和改善輻射引起炎性反應。SOD單藥治療復發性口瘡等口腔疾患已有報道，因此我們采用復方SOD制劑預防和治療放射性黏膜損傷有充分的理論依據，并已在臨床研究中取得明確效果。
(2)組份中維生素B12(VB12)參與體內脂肪和蛋白質的代謝，是合成蛋氨酸的重要輔酶，有助于DNA合成，促進修復。參與脂類代謝，對神經髓鞘中脂質合成，保持中樞和周圍髓鞘神經纖維功能完整性非常重要，這是VB12止痛效果的機理。VB12能使巰基酶維持活性狀態，而現有的輻射保護劑，多是含巰基化合物，通過遞氫作用，代謝自由基和過氧化物。
(3)VB2是機體內糖、脂肪、蛋白質代謝中黃酶類的輔基，起遞氫作用。臨床上常用于口角炎、結膜炎、陰囊炎等皮膚黏膜疾患。臨床上，醫生有時調糊狀用于黏膜潰瘍。
通過上面論述和我們在實踐中的體會SOD、VB12、VB2是治療和預防黏膜輻射損傷的極佳組合，而且通過體內對SOD等吸收作用，能夠清除體內自由基和氧化產物，起到減輕全身輻射反應的作用，可謂一石雙鳥。由于本制劑有抗炎止痛，促進修復作用，用于復發性口瘡、牙周炎、促進口腔術后切口愈合，亦有明顯效果。我們實踐觀察亦證明，三藥合用是一種協同作用，單獨應用任何一種或兩種成分其治療效果明顯降低。
本發明有促進創傷愈合作用，因此可用于口腔手術后促進創面愈合，本藥還有抗衰老、抗輻射作用，適量使用有保健作用。
藥效學實驗綜述一.放射治頭頸部腫瘤130例(鼻咽癌92例，其他38例)，隨機分為對照組，治療1組(藥物成分為SOD+VB12)，治療2組(藥物成分為SOD+VB12+VB2)。治療組均于患者放療后5～10天口腔黏膜出現I級放射反應時開始用藥，對口腔患處用喉頭噴霧器每日噴藥5～15次，每日用量在5～15ml不等；對照組采用西瓜霜，多貝液含漱，或抗菌素加皮質激素靜點，用藥后黏膜反應按四級評定情況如下
統計學處理，兩兩間對比均有顯著差別(P＜0.05)。
前述對比實驗可以看出，治療2組的效果明顯優于前面兩組。
二.SOD含片治療放射性口腔黏膜損傷16例，每日含4～10片不等，結果如下
4例III級黏膜炎患者中，最重一例治療前硬腭部黏膜大片脫落，并且少量出血，疼痛嚴重。靜點抗菌藥及口咽霧化吸入20天無好轉，口服本發明的含片，當日疼痛減輕，第二日，可進面包一個，而不需要用水泡，用藥10日患者黏膜反應轉為II級。另兩例III級反應患者分別轉為I和II級。無效一例為齒齦癌術后局部神經麻痹，用藥3天，自認為效果不好而停藥。我們體會是，早期、持續、適量用藥效果好。黏膜損傷重、創面大、深，修復必然慢。
三.用本發明含片治療因肺癌放療引起的放射性食道炎10例，每日5～12片不等，含后當日即有3例咽部疼痛減輕，自覺進食順暢；5例三日內吞咽疼痛明顯減輕，但有2例患者食道中段的疼痛一直較明顯，究其原因，可能食道照射范圍過長綜合因素所致，本人亦見一食道放療患者放后食道較長時間疼痛，但鋇透并沒見食道有明顯病變。
四.用本發明含片治療復發性口瘡8例，每日含3～8片即可，含時藥緊貼于患處，止痛效果一般可持續4小時，用藥后2～3天可完全止痛。以自身對照潰瘍面恢復時間可提前5日左右。有一例患者口痛剛發生即用藥，潰瘍未形成，我們體會是所有的患者病變越是早期用藥效果越是明顯。
五.用本發明含片治療牙周炎患者二例，一例為水劑噴霧，發病時用藥，消腫止痛效果明顯；另一例為糖尿病患者含后當日消腫，疼痛完全終止，每日僅用2～3片，自述效果不亞于牙周康。
六.用本發明氣霧劑口腔手術切口愈合患者四例，均采用水劑，每日噴藥5～10次。一例為唇部黏膜唾液腺囊腫，切除后四十二小時，因吃飯時縫線被咬掉，發現切口完全愈合；另3例為硬腭部腫瘤，兩例為混合瘤，一例為惡性黑色素瘤(惡黑)。硬腭部手術切口大，術后需紗布填塞，切口周邊部黏膜向內爬行生長，切口愈合一般最小需要半月以上；兩例混合瘤患者術后十天愈合。另一惡黑患者手術將硬腭完全切除，創面大，按以往經驗，紗布填塞需半月取出，創面愈合最少需一個月，也可能永久不愈合，但用本發明氣霧劑二十天即完全愈合。
權利要求
1.一種治療放射性黏膜損傷、復發性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于它的成分中同時包括超氧化物歧化酶、維生素B12和維生素B2，當所制產品為氣霧劑時，各成分的用量為每20000～100000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.001～0.005克，所用維生素B20.005～0.015克。
2.根據權利要求1所述的治療放射性黏膜損傷、復發性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于各成分的用量為每40000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.002克，所用維生素B20.012克。
3.根據權利要求1或2所述的治療放射性黏膜損傷、復發性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于它的成分中還包括蒸餾水、甘油和無水乙醇，每20000～100000單位的超氧化物歧化酶配合使用蒸餾水75ml，甘油15ml，無水乙醇10ml。
4.一種治療放射性黏膜損傷、復發性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于它的成分中同時包括超氧化物歧化酶、維生素B12和維生素B2，當所制產品為含片時，各成分的用量為每1000～4000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.000009～0.00009克，所用維生素B20.0002～0.0008克。
5.根據權利要求4所述的治療放射性黏膜損傷、復發性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于各成分的用量為每2000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.000018克，所用維生素B20.0004克。
6.根據權利要求4或5所述的治療放射性黏膜損傷、復發性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于它的成分中還包括維生素B6和維生素B1，每1000～4000單位的超氧化物歧化酶配合使用維生素B60.0015～0.015克、維生素B10.0015～0.015克。
全文摘要
治療放射性黏膜損傷、復發性口瘡、牙周炎的藥物，它涉及一種藥物。現有技術中，存在缺乏有效的局部用藥治療口、咽、食道黏膜放射損傷的藥物。本發明的成分中同時包括超氧化物歧化酶、維生素B
文檔編號A61K38/44GK1616090SQ20041004389
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月24日 優先權日2004年9月24日
發明者劉元華 申請人:哈爾濱醫科大學, 劉元華