一種治療出血性腦挫裂傷的中藥組合物的制作方法

專利名稱：一種治療出血性腦挫裂傷的中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療出血性腦挫裂傷的藥物，具體是一種以中藥為原料制備的中成藥。
背景技術(shù)：
出血性腦挫裂傷是顱腦外傷中最常見的傷型之一，占顱腦外傷的20％--40％。其主要病理損害是腦組織碎化、壞死、出血、水腫和腦微血管栓塞。這些病理損害不僅可直接導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，繼發(fā)顱內(nèi)壓升高危及生命，而且也是造成腦傷灶及周圍組織進(jìn)行性缺血、缺氧、酸中毒及腦細(xì)胞變性壞死的重要原因，影響傷情轉(zhuǎn)歸和傷員的生存質(zhì)量。西醫(yī)對(duì)輕、中型出血性腦挫裂傷的治療主要是使用脫水、止血及激素類等藥物，雖有一定療效，但尚不夠理想，且有較多的副作用，如脫水藥甘露醇可致水電解質(zhì)紊亂和腎功能損害，激素可致高血糖、消化道出血，降低機(jī)體抵抗力，增加傷口感染，止血藥可引起外傷后腦缺血性損害。
發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種具有活血祛淤和益氣滲濕功效的、對(duì)出血性腦挫裂傷具有明顯療效的中藥治療口服制劑。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案以中醫(yī)學(xué)理論為基礎(chǔ)。中醫(yī)理論認(rèn)為“血脈不通，氣血淤阻”。“氣行則血行，氣止則血止”。“離經(jīng)之血皆為瘀”。腦內(nèi)血液郁積或淤血堵塞，皆為血瘀證，血脈瘀阻致氣血痰濕之郁滯停積，同時(shí)影響脾、肺、腎三個(gè)臟器功能失調(diào)，遂生痰濕，痰邪擾心導(dǎo)致腦水腫。出血性腦挫裂傷、腦內(nèi)血腫及高血壓性腦出血等屬于此證，治法須活血祛淤和益氣滲濕同用，如活血祛淤藥有桃仁、紅花及川芎等，補(bǔ)氣益氣藥有黃芪、甘草等，利水滲濕藥有茯苓等。
根據(jù)上述理論，本發(fā)明的藥物由下列組分按重量份配比制成桃仁4-10紅花3-10 川芎3-10赤芍6-12當(dāng)歸4-10 生地9-15茯苓9-15黃芪9-30 白芷3-10甘草1-9在上述藥物組合物中，桃仁、紅花、川芎、赤芍活血祛淤，祛風(fēng)止痛為君藥；生地涼血清熱，配以當(dāng)歸活血養(yǎng)血潤燥，使祛瘀而不傷陰血為臣藥；白芷消炎止痛，引藥上行，茯苓利水滲濕，黃芪補(bǔ)氣利水為佐藥，黃芪補(bǔ)氣利水，氣行則血行，不但增強(qiáng)祛瘀的功效，而且與茯苓同用還能增強(qiáng)補(bǔ)氣利水的功效，使利水而不傷正氣，有利于腦水腫的吸收，增強(qiáng)腦細(xì)胞耐缺氧能力，減輕腦組織繼發(fā)損害；甘草補(bǔ)脾益氣，調(diào)和諸藥為使藥。各組分的協(xié)同作用而產(chǎn)生活血祛淤，益氣滲濕的功效，是血瘀和水腫兼治的藥物。此外，配伍的藥材無毒性藥材，無十八反、十九畏等配伍禁忌。
具體實(shí)施例方式
1、制備本發(fā)明藥物優(yōu)選的重量份配比范圍是桃仁6-9 紅花5-9川芎5-9赤芍7-12 當(dāng)歸6-9生地11-15茯苓10-14黃芪12-25 白芷5-9甘草5-72、本發(fā)明藥物的最佳重量份配比是桃仁10 紅花10川芎10赤芍12 當(dāng)歸10生地12茯苓12 黃芪12白芷10甘草5
3、制備工藝與用法(1)、按配比關(guān)系稱取藥材，置大容器內(nèi)用水清洗兩次，移入多功能提取罐內(nèi)水提；第1次加藥材重量的10倍量水煎煮1小時(shí)，第2、3次加8倍量水煎煮40分鐘，過濾除渣，合并濾液，用薄膜濃縮器濃縮成1∶1比例的清膏(罐內(nèi)溫度70℃)；清膏置容器內(nèi)靜置冷卻至少16小時(shí)；取上清液用高速離心機(jī)過濾，除沉淀物，用真空減壓濃縮器濃縮成1.38-1.40比重的稠膏(罐內(nèi)溫度60--70℃)；取稠膏4份，蔗糖1份，糊精0.5份，用沸騰干燥制粒機(jī)制粒(罐內(nèi)溫度70℃)，整粒；顆粒檢驗(yàn)合格后，用自動(dòng)包裝機(jī)按每袋10克(折合生藥24.6克)分裝。
除了上述制備工藝外，可以制備成藥學(xué)上可以接受的各種口服劑型。
(2)、本制劑為棕褐色顆粒，味甜微苦。用于輕、中型出血性腦挫裂傷等。用開水沖服，成人每日3次，每次1袋(10克)，7-10日為1療程。孕婦忌服。
4、成份定性鑒別應(yīng)用專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性好的薄層色譜法對(duì)按照上述工藝生產(chǎn)的三批藥物顆粒中主要藥材進(jìn)行定性鑒別，并與陽性藥材和陰性對(duì)照(不含要鑒別藥材的本制劑)作比照，獲得相同的結(jié)果列于表1。
表1 三批本制劑成分定性鑒別組別紅花 桃仁 川芎 黃芪 當(dāng)歸本制劑 +++++陽性藥材+++++陰性對(duì)照-----注+為陽性，即有該藥材；-為陰性，即無該藥材。
結(jié)果表明本制劑藥材成分穩(wěn)定。
5、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究(1)、最大給藥量試驗(yàn) 根據(jù)中藥學(xué)理論本制劑不含毒性藥材和臨床應(yīng)用無副作用，判斷本制劑不易測出LD50，選擇最大給藥量試驗(yàn)。將昆明種健康小鼠64只(雌雄各一半)隨機(jī)分為四組1次灌胃10％、45％及60％本制劑水溶液1ml，分別為25倍組(給藥劑量為5g/kg體重，相當(dāng)于成人1次用藥量的25倍，以下類推)、112.5倍組(22.5g/kg體重)及150倍組(30g/kg體重)；對(duì)照組1次灌胃0.9％氯化鈉注射液1ml。灌胃前1天及后7天稱小鼠體重，灌胃后連續(xù)觀察7天小鼠有無中毒反應(yīng)及死亡數(shù)。結(jié)果列于表2表2 四組小鼠的體重和死亡率體重(g)死亡率組別 鼠數(shù)灌胃前 灌胃后(％)對(duì)照 21 19.4±1.921.2±4.7 9.525倍 22 18.2±2.020.0±3.7 4.5112.5倍 21 18.8±1.820.2±4.0 0150倍18 22.5±2.624.0±3.1 0體重是動(dòng)物食欲、進(jìn)食、消化吸收及物質(zhì)代謝的綜合反映，所有存活小鼠給藥后比給藥前平均體重與對(duì)照組同樣增加，表明本制劑對(duì)小鼠這些環(huán)節(jié)無不良影響。無中毒臨床表現(xiàn)，眾所周知，0.9％氯化鈉注射液無毒性，而藥物毒性通常與給藥劑成正比，從表2可知112.5和150倍組無死亡，對(duì)照組和25倍組反而出現(xiàn)死亡，其原因可能與個(gè)體體質(zhì)差異或灌胃導(dǎo)致?lián)p害有關(guān)。
結(jié)論 小鼠對(duì)本制劑1次最大給藥量相當(dāng)成人1次用藥量的150倍，(30g/Kg體重，折合生藥73.8g/Kg)，7天內(nèi)無中毒反應(yīng)及死亡，說明本制劑無毒性，與中藥學(xué)理論和臨床應(yīng)用結(jié)果相一致。
(2)、長期毒性試驗(yàn) 健康Wistar大鼠97只(雄性49只，雌性48只)隨機(jī)分為4組，3個(gè)時(shí)限點(diǎn)灌胃10％、20％及40％本制劑各2ml，每日2次，連續(xù)10天，分別為低劑量組(L組)、中劑量組(M組)及高劑量組(H組)，對(duì)照組(C組)僅灌胃0.9％氯化鈉注射液2ml，也是每日2次，連續(xù)10天。用全自動(dòng)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)分析儀及原裝試劑檢測各組大鼠血液常規(guī)和生物化學(xué)指標(biāo)，同時(shí)進(jìn)行一般臨床觀察、體重及病理學(xué)檢查。觀察周期于第1次灌胃后第11、21及31天。結(jié)果如下表3 四組第11天血液常規(guī)肝腎功能指標(biāo)(x±S)的比較C組 L組 M組 H組指標(biāo)(10只)(9只) (10只)(10只)白細(xì)胞數(shù)×109/L 31.3±15.329.2±15.325.0±13.630.4±12.5紅細(xì)胞數(shù)×1012/L 6.43±1.2 6.68±0.8 6.71±1.0 7.33±0.6血紅蛋白量g/L 117.4±28.8 121.3±11.5 110.9±19.4 131.0±12.0紅細(xì)胞壓積％ 39.5±8.7 40.3±3.1 37.9±5.3 43.4±4.0血小板數(shù)×109/L 692.5±161.0 593.8±131.2 818.0±303.6 774.9±200.4谷丙轉(zhuǎn)氨酶lu/L 68.2±14.273.6±20.074.9±27.869.9±38.4谷草轉(zhuǎn)氨酶lu/L 229.5±93.7 218.6±41.6 236.7±87.0 223.2±88.8總膽紅素umol/L 1.6±0.6 1.7±0.6 1.3±0.5 1.3±0.6血尿素mmol/L 6.9±1.2 6.8±1.3 6.8±2.4 8.8±7.2血肌酐umol/L 47.2±10.749.6±9.4 48.1±9.5 49.9±15.0總蛋白g/L 56.8±7.3 59.8±6.7 59.6±5.0 60.6±6.8白蛋白g/L 25.7±3.1 27.5±4.2 25.1±3.2 28.1±4.2球蛋白g/L 31.1±6.2 32.3±5.8 34.5±5.1 32.5±6.0白球比值 0.86±0.2 0.87±0.2 0.75±0.2 0.91±0.3血糖mmol/L 7.5±2.5 8.6±3.0 7.8±3.3 8.7±1.3注t檢驗(yàn)3個(gè)給藥組與對(duì)照組相比P值均大于0.05。
表4 四組第21天血液常規(guī)肝腎功能指標(biāo)(x±S)的比較C組 L組 M組H組指標(biāo)(9只) (5只) (5只) (9只)白細(xì)胞數(shù)×109/L 31.5±7.2 31.3±7.3 29.1±9.8 21.7±4.9*紅細(xì)胞數(shù)×1012/L 7.48±9.0 7.57±0.5 7.78±1.1 7.55±0.4血紅蛋白量g/L 129.2±12.2 135.4±8.0144.2±19.8134.4±10.4紅細(xì)胞壓積％ 40.2±3.4 45.0±3.2*46.6±6.7*40.7±4.4血小板數(shù)×109/L 661.2±317.1 843.6±284.7 888.4±147.5 834.9±239.1谷丙轉(zhuǎn)氨酶lu/L71.6±17.968.0±16.958.0±10.4 60.8±23.3谷草轉(zhuǎn)氨酶lu/L308.3±226.4 236.8±37.0 231.4±76.8254.9±76.5總膽紅素umol/L3.7±3.1 3.5±2.0 2.3±0.8 2.1±0.9血尿素mmol/L 7.0±1.3 7.9±0.9 6.8±1.0 7.2±1.3血肌酐umol/L 50.7±21.668.4±3.4 66.8±11.4 51.7±31.2總蛋白g/L 63.6±10.363.8±7.3 61.7±2.6 60.6±5.2白蛋白g/L 29.5±4.6 31.6±3.9 32.5±5.7 32.4±3.2球蛋白g/L 34.1±7.6 32.2±6.6 29.2±3.8 27.6±6.2白球比值 0.89±0.2 1.02±0.2 1.15±0.3 1.23±0.3*血糖mmol/L8.1±2.0 7.1±2.1 6.1±1.5 7.9±2.3注紅細(xì)胞壓積L、M組均高C組；H組與C組相比白細(xì)胞數(shù)低而白球比值高，其余指標(biāo)3個(gè)給藥組與對(duì)照組相比P值均大于0.05
表5 四組第31天血液常規(guī)肝腎功能指標(biāo)(x±S)的比較C組 L組 M組 H組指標(biāo)(7只) (6只)(10只)(6只)白細(xì)胞數(shù)×109/L 22.2±7.9 26.1±9.129.8±11.515.0±11.7紅細(xì)胞數(shù)×1012/L 7.17±0.517.0±0.7 7.20±0.687.34±0.76血紅蛋白量g/L 138.6±11.9 130.5±18.5 139.0±12.7 138.2±17.4紅細(xì)胞壓積％ 43.3±3.5 40.8±3.641.4±4.6 42.7±6.0血小板數(shù)×109/L 518.6±202.2 552.8±93.8 688.8±212.5 480.3±219.5谷丙轉(zhuǎn)氨酶lu/L 54.8±7.4 57.3±8.152.2±8.8 43.2±12.4谷草轉(zhuǎn)氨酶lu/L 147.4±59.7 128.2±61.1 112.6±16.0 118.2±33.4總膽紅素umol/L 1.7±0.7 1.8±0.7 1.6±0.5 1.6±0.2血尿素mmol/L 6.9±0.9 6.1±0.6 7.5±1.0 6.7±0.9血肌酐umol/L 54.0±6.0 33.8±11.4*28.8±10.0*27.7±12.1*總蛋白g/L 53.1±4.9 59.8±6.356.6±3.8 51.2±10.3白蛋白g/L 28.9±2.3 27.6±2.430.2±2.5 25.6±6.2球蛋白g/L 24.2±4.2 32.3±7.9*26.4±3.8 25.6±7.6白球比值 1.23±0.250.91±0.28 1.17±0.211.06±0.42血糖mmol/L 7.5±1.0 7.0±0.8 8.2±1.3 6.4±1.7注3個(gè)給藥組血肌酐明顯低于對(duì)照組，L組球蛋白高于對(duì)照組，其余指標(biāo)3個(gè)給藥組與對(duì)照組相比P值均大于0.05
表6 四組三個(gè)時(shí)限點(diǎn)體重(x±S)的比較

注灌胃后比灌胃前第31天C、L、M組體重增加，其余P值均大于0.05，3個(gè)給藥組各時(shí)限點(diǎn)與對(duì)照組對(duì)應(yīng)時(shí)限點(diǎn)相比P值也都是大于0.05。
主要指標(biāo)的臨床意義 本試驗(yàn)在飲食情況相同條件下，體重反映大鼠進(jìn)食、消化、吸收及物質(zhì)代謝的狀況；外周血象除了反映本身狀況之外，在一定程度上還能反映造血組織功能；總蛋白、白蛋白及球蛋白反映蛋白質(zhì)代謝及肝臟合成蛋白質(zhì)的能力；谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高反映肝細(xì)胞、心肌及腎臟受損害；總膽紅素升高反映衰老紅細(xì)胞崩解增多或膽道排泄不通暢；血尿素、血肌酐升高反映腎功能不全；血糖升高反映胰腺分泌胰島素的功能紊亂。從表3-6可知除白細(xì)胞數(shù)第21天H組低于C組外(但仍在正常值下限)，本制劑對(duì)絕大多部分指標(biāo)無不良影響，表明對(duì)這些組織器官無毒性。
所有大鼠活動(dòng)正常，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，進(jìn)食、毛皮、粘膜及大便無異常。3個(gè)給藥組病理改變與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)論 本制劑給大鼠H用量相當(dāng)成人12.2倍，連續(xù)10天對(duì)心、肝膽、胰、脾、腎、肺、造血組織、神經(jīng)系統(tǒng)及物質(zhì)代謝等無毒性反應(yīng)。
6、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn) 健康家兔68只(體重2.5-3.0kg)隨機(jī)等分為兩組。治療組致傷前1周作胃造瘺管術(shù)，仿照Feeney自由落體法造成腦挫裂傷，傷后6小時(shí)經(jīng)胃造瘺管注入本制劑8ml/kg/日，分3次，連續(xù)21天，1ml含生藥0.4g；對(duì)照組除以等容積生理鹽水替代本制劑外，其余條件與治療組相同。用圖像分析等技術(shù)測定腦傷灶體積，觀察腦血管和血腦屏障通透性等病理改變。主要結(jié)果列于表7表7 兩組傷后主要指標(biāo)的比較

注+++表示重度或多量；++表示中度或中量；+表示輕度或少量；-表示無。
從表7可知，兩組都隨觀察時(shí)間延長而修復(fù)，但治療組比對(duì)照組修復(fù)更快，第21天的結(jié)果也是如此。表明本制劑能促進(jìn)腦出血和水腫的吸收，減少血管內(nèi)微血栓形成，改善腦微循環(huán)，降低血腦屏障的通透性，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能，減輕神經(jīng)元繼發(fā)損害，使傷灶愈合早7天。
7、臨床實(shí)驗(yàn)研究格拉斯哥昏迷計(jì)分(GCS)6-15分(傷情由重至輕)傷情的急性腦外傷傷員94例，按住院號(hào)奇偶數(shù)分為兩組。西藥組男性29例，女性17例，共46例，平均年齡36.0±14.3歲，GCS10.25±2.68分，給予脫水、止血及激素等西醫(yī)常規(guī)治療。中藥組男性28例，女性20例，共48例，平均年齡35.2±14.9歲，GCS10.23±2.70分，口服或鼻飼本制劑(1ml含生藥0.4g)，每日4ml/kg，分3次給藥，7日為1療程，治療1-3療程。兩組均使用抗生素預(yù)防感染。顱腦CT檢查以測量腦出血的量和水腫程度；測定血液流變學(xué)指標(biāo)、血漿超氧化物歧化酶活性及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物含量等；傷后3個(gè)月隨訪，GCS結(jié)局評(píng)定采用5分法評(píng)價(jià)康復(fù)情況。結(jié)果列于表8-9。
表8 兩組第15天檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果的比較指標(biāo)(單位) 西藥組 中藥組全血粘度高切(mPa/s) 5.344.65*全血粘度低切(mPa/s) 9.879.37*血漿粘度(mPa/s) 1.561.47*紅細(xì)胞聚積指數(shù) 3.182.51*纖維蛋白原(g/L) 4.713.24*紅細(xì)胞壓積(％) 41.438.3*超氧化物岐化酶活性(nu/ml)80.790.8*脂質(zhì)過氧化物含量(umol/ml)▲ 3.933.90血栓素B2(Pg/L)▲135.2 120.7纖溶酶原激活物(IU/ml)1.281.39*纖溶酶原抑制物(AU/ml)9.428.27*
注*表示與西藥組比較P＜0.05或P＜0.01；▲表示第3、7天中藥組明顯低于西藥組。
表9 兩組治療后主要指標(biāo)的檢查結(jié)果組別第15天3個(gè)月腦血腫(ml) 腦水腫消失 GCS計(jì)分 痊愈率(％)(％)西藥組 10.732.312.816中藥組*4.5 56.713.860注*表示表內(nèi)所有指標(biāo)的數(shù)據(jù)與西藥組比較P＜0.05或P＜0.01。
從表8-9可知，本制劑能促進(jìn)腦血腫和腦水腫的吸收，減輕或消除臨床癥狀和體征，提高痊愈率，降低殘廢率等方面優(yōu)于西藥組。此外在改善血液流變學(xué)性質(zhì)，調(diào)節(jié)機(jī)體纖溶-凝血功能及抗脂質(zhì)過氧化作用等方面也明顯優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。
結(jié)論 本制劑治療急性腦外傷病人的效果明顯高于西醫(yī)常規(guī)治療。
權(quán)利要求
1.一種治療出血性腦挫裂傷的中藥組合物，其特征是由下列中藥按下述重量(份)配比制成的藥劑桃仁4-10紅花3-10川芎3-10赤芍6-12當(dāng)歸4-10生地9-15茯苓9-15黃芪9-30白芷3-10甘草1-9
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療出血性腦挫裂傷的中藥組合物，其特征是所述各中藥的最佳重量(份)配比是桃仁10紅花10川芎10赤芍12當(dāng)歸10生地12茯苓12黃芪12白芷10甘草5
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療出血性腦挫裂傷的中藥組合物，其特征是，其藥劑為在藥劑學(xué)上能制備的任何一種口服劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療出血性腦挫裂傷的藥物，其特征是，其劑型包括合劑、顆粒劑及口服液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療出血性腦挫裂傷的中藥組合物，它是由桃仁、紅花、川芎、當(dāng)歸、生地、茯苓及黃芪等10味中藥組成。由于組成科學(xué)合理獨(dú)特，在使用活血化淤藥的同時(shí)，加用生地配當(dāng)歸使祛瘀而不傷陰血，并用黃芪既能增加祛瘀的功效，又能與茯苓相互協(xié)同作用，增強(qiáng)補(bǔ)氣利水的功效，使利水而不傷正氣。是目前唯一能治療腦外傷的中藥復(fù)方制劑，成分性質(zhì)穩(wěn)定，從動(dòng)物藥效學(xué)毒理學(xué)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究證實(shí)該中藥組合物療效明顯優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，無毒副作用?？梢灾苽涑伤帉W(xué)上可以接受的各種口服劑型。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1634249SQ20041004082
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月9日
發(fā)明者王憲榮, 洪多倫, 馮華, 朱剛 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院