治療皮膚疾病的中藥膠囊制劑的制作方法

專利名稱：治療皮膚疾病的中藥膠囊制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種治療皮膚疾病的中藥膠囊制劑，屬于中藥的現(xiàn)代技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
手癬、體癬、足癬、花斑癬等癬類疾病系皮膚表淺部真菌感染引起，常占皮膚病總數(shù)的20％以上。感染癬類疾病后，既瘙癢難忍，又難以徹底治愈，一遇到適宜的條件更易復(fù)發(fā)。癬的傳染性較強，病菌的傳播途徑包括通過雙方身體接觸、和足癬患者共用鞋襪，和體癬、面癬患者共用毛巾，甚至行走在泳池的地板上，都有被傳染的可能；癬的另一個特點是越抓越多。有的患者癥狀較輕，以為只要擠破小水皰，癬就不會擴散開來，哪知這樣做反而會加速真菌的傳播。而且抓爛后容易合并感染，腳底局部皮膚紅腫疼痛、滲出液體，身體局部淋巴結(jié)如大腿根部也會有腫痛感。銀屑病是一種其病因不明確，頑固而難治的皮膚疾病，臨床表現(xiàn)以皮膚上出現(xiàn)丘疹及斑塊，上覆以銀白色鱗屑為主。因其皮損厚硬，狀如牛皮，所以又“牛皮癬”的俗稱；因其鱗屑層層脫落，就象粗的松樹皮，故中醫(yī)學(xué)稱之為“松皮癬”。銀屑病不僅不美觀，還會影響到整個機體健康。治療表淺部真菌感染及銀屑病的藥物較多，除少數(shù)藥物如灰黃霉素供口服外，大多為局部應(yīng)用，但由于發(fā)病率高，難以治愈，市場容量極大?，F(xiàn)有技術(shù)中，將地錦草、訶子肉、毛訶子肉、司卡摩尼亞酯、蘆薈和西青果按照下述方法制備成片劑取地錦草加4倍量的70％乙醇浸泡24小時，加熱回流提取3次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮至適量；藥渣與訶子肉、毛訶子肉、西青果混合加水煎煮3次，每次1小時，濾過，濃縮至適量；合并兩種濃溶液，再繼續(xù)濃縮至原藥材量1∶1的稠膏；取蘆薈、司卡摩尼亞酯粉碎成細粉，與上述稠膏混合，加輔料適量，混勻，制粒，干燥，壓制成1000片，包糖衣，即得。它的通用名稱為“百癬夏塔熱片”；是維吾爾族醫(yī)藥的一個產(chǎn)品，具有濃郁的民族醫(yī)藥特色，也是國家醫(yī)保皮膚科獨家—類新藥，維吾爾族醫(yī)藥認為血液、粘液、膽液是機體的正常組成。血液、粘液及膽液異常即可引起多種疾病。而“百癬夏塔熱片”對于治療癬類疾病、銀屑病、過敏性皮炎、帶狀皰疹、痤瘡等皮膚病療效確切，安全；現(xiàn)在新疆華康藥業(yè)有限責(zé)任公司進行生產(chǎn)和銷售。產(chǎn)品的市場占有率較低，在南方大多數(shù)大中型城市均未見產(chǎn)品的銷售，不能滿足市場需求。另外，我們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的片劑“百癬夏塔熱片”是糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色；味苦。片劑的包衣尤其是包糖衣有很多弊端直接影響到藥物的質(zhì)量，直接影響到人體對藥物的生物利用度，藥物質(zhì)量好壞又直接影響到人民群眾的身體健康甚至生命安危。片劑容易出現(xiàn)色澤不勻或花斑，原因有很多，難以控制如有色糖漿用量過少或未混勻；包衣時干燥溫度過高，糖晶析出過快影響片面粗燥不平；衣層未干立即打光；可溶性色素在干燥過程中容易“遷移”；中藥片容易受潮變色等。片劑容易脫殼，原因有很多如片劑本身不干；包衣時未及時干燥，導(dǎo)致水分進入片心；衣層與片劑的膨脹系數(shù)不同也會影響到片劑的脫殼等。片劑的片面容易裂紋，原因有很多如糖漿與輔料的用量不當；溫度高干燥快，析出粗糖晶使片面留有裂縫；藥物混合過程中產(chǎn)生的二氧化碳氣體，或糖衣過分干燥也容易使片劑裂縫等。片劑露邊和高低不平，原因也有很多包衣物料用量不當、包衣過高或吹風(fēng)過早；片心形狀不好，邊緣太厚；包衣鍋角度太小，片子在鍋內(nèi)下降速度太快，碰撞過程中使棱角受損，或輔料分布不均、減少等。片劑打不光擦不亮，原因有很多如片面糖晶大而粗燥；打光的片劑過干或過濕等。在進行研究的時候我們還發(fā)現(xiàn)如果我們就用現(xiàn)有技術(shù)的制備工藝來制備膠囊制劑的話，會降低其生物利用度、從而影響治療的效果；另外僅僅使用片劑一種劑型，不能滿足市場需要，醫(yī)忠雙方幾乎沒有選擇的余地。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療皮膚疾病的中藥膠囊制劑，這種產(chǎn)品在配方上與現(xiàn)有片劑的配方一致，將片劑改劑成膠囊制劑，能夠克服糖衣片劑型存在的許多問題，以滿足市場需要。本發(fā)明是這樣構(gòu)成的將地錦草180g用乙醇提取，藥渣再與訶子肉30g、毛訶子肉30g、西青果30g加水煎煮提取，合并提取液，提取液濃縮后，加入蘆薈42g、司卡摩尼亞酯15g，混勻、收膏，加入適量輔料后干燥，填充膠囊。具體的制備方法是它主要由地錦草180g、訶子肉30g、毛訶子肉30g、司卡摩尼亞酯15g、蘆薈42g和西青果30g按照下述方法制備而成取地錦草用70％乙醇回流提取3次，第一次加8倍量的70％乙醇浸泡24小時，加熱回流提取1小時，第二、三次分別加6倍量70％乙醇回流提取1小時，合并提取液，提取液濃縮至適量；藥渣與訶子肉、毛訶子肉、西青果混合加水煎煮3次，第一次加8倍量水浸泡1.5小時后煎煮提取1小時，第二、三次分別加6倍量水煎煮提取1小時，濾過，濃縮至適量；合并兩種濃溶液，再繼續(xù)濃縮至相對密度1.30以上的稠膏；取蘆薈、司卡摩尼亞酯粉碎成細粉，與上述稠膏混合，加淀粉，混勻，制粒，干燥，填充膠囊，即得。本發(fā)明中在前處理之前將地錦草、訶子肉、毛訶子肉、西青果切段投料。
本膠囊制劑的功能主治為消除異常粘液質(zhì)、膽液質(zhì)及敗血；消腫止痛。用于治療手癬、體癬、足癬、花斑癬、銀屑病、過敏性皮炎、帶狀皰疹、痤瘡等。用法用量為口服，一次3～5粒，一日3次；規(guī)格每粒膠囊裝0.3g；與現(xiàn)有技術(shù)相比較本發(fā)明工藝科學(xué)合理、成本低廉，制得的產(chǎn)品通過試驗后發(fā)現(xiàn)效果確切，產(chǎn)品劑型比較先進，使用方便；制成的膠囊劑外觀光潔，美觀，且可以掩蓋藥物的不良氣味，減小藥物的刺激性，便于服用；與片劑比較，膠囊劑是在胃腸道吸收，而且崩解快、吸收好、生物利用度高；與片劑比較，藥物充填于膠囊中，可與光線、空氣和濕氣隔絕，而且還可以增加藥物的穩(wěn)定性；膠囊劑是一種可以控制釋藥速度和釋藥方式的制劑，本發(fā)明對于手癬、體癬、足癬、花斑癬等癬類疾病有比較好的治療效果。
為正確的選擇制備工藝，本申請人對此做了一系列的研究，以保證制備工藝的科學(xué)、合理。
工藝試驗1、儀器與試劑高效液相色譜儀島津LC-10ATVP，SPD-6AVP紫外可見檢測器，CLASS-VP(ver 5.01)色譜工作站；CTO-10ASVP色譜柱恒溫箱；色譜柱DiamonsilTMC18柱，ODS25um 200×4.6mm(迪馬科學(xué)儀器公司)TCQ-250超聲波清洗器(北京醫(yī)療設(shè)備二廠)。800型臺式離心機(上海手術(shù)器械廠)。電熱恒溫水浴鍋(北京長源實驗設(shè)備廠)槲皮素對照品(供含量測定用)購于中國藥品生物制品檢定所，批號0753-200111乙腈為色譜純，水為重蒸餾水，其余試劑為分析純。
電子天枰；容量瓶；2、原藥材的準備現(xiàn)有技術(shù)中，將地錦草、訶子肉、毛訶子肉、西青果粉碎提取，雖能提高提取率，但實際工作中發(fā)現(xiàn)造成過濾困難，不利于濾過等后續(xù)工序操作，故本發(fā)明應(yīng)該將藥材切段投料；司卡摩尼亞酯、蘆薈粉碎成細粉，備用。
3、地錦草的70％乙醇提取地錦草主要含有香豆精類、黃酮類、鞣質(zhì)類成分。有莨菪亭，傘形花內(nèi)酯，阿亞品內(nèi)酯，蘆丁，槲皮素、山奈酚、黃芪苷、異槲皮苷，槲皮素-3-O-半乳糖苷單沒食子酸酯，牦牛兒鞣質(zhì)等成分。標準規(guī)定地錦草醇提工藝為加4倍量的70％乙醇浸泡24小時，加熱回流提取3次，每次1小時。根據(jù)試驗，地錦草吸液率較高，用4倍量70％乙醇浸泡24小時后，乙醇基本被藥材吸盡，無法再加熱回流提取，因此擬對70％乙醇用量進行考察。采用正交試驗如下取處方量藥材(地錦草180g)9份，每份分別用70％乙醇提取三次，濾過，合并濾液濃縮至適量，用70％定溶液于100ml容量平中，分別測定固形物和槲皮素含量。
因素水平表

正交試驗設(shè)計表及結(jié)果


(1)固形物的測定精密吸取提取液50ml置已恒重的蒸發(fā)皿中，水浴揮干，于105℃干燥5小時，稱重，安下式計算固形物量及固形物得率。固形物量(g)＝(稱得的重量-蒸發(fā)皿重量)×2

(2)槲皮素的測定色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗 用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0.4％磷酸(50∶50)為流動相；檢測波長為375nm。理論塔板數(shù)按槲皮素峰計不少于4000。
對照品溶液的制備取槲皮素對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含槲皮素20.5μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備精密吸取定容于100ml容量瓶中的提取液2ml，加甲醇溶解并定容于10ml容量瓶中，搖勻，用0.45μm的濾膜過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液。
測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入高效液相色譜儀，測定，以下式計算提取液中槲皮素的含量(mg/ml)

固形物含量方差分析

*F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00槲皮素提取量方差分析

*F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00結(jié)果表明以固形物量為指標，各因素作用的主次為A＞C＞B，因素A有顯著性影響，以A3B2C3工藝為佳，從k值看，因素A、B、C的2、3水平影響的相差不大，均較1水平高；以槲皮素為指標，各因素作用的主次亦為A＞B＞C，統(tǒng)計分析，因素A、B、C均無顯著性影響，以A2B3C3工藝為佳，從k值看，因素A、B、C的2、3水平影響的相差不大，均較1水平高。
考慮提取周期、節(jié)約能源，擬采用A2B2C2工藝，是否合理，將與A3B2C3、A2B3C3進行比較。
驗證試驗分別按處方比例稱取藥材飲片3份，每份地錦草180g，按以上工藝進行驗證試驗，各試驗提取液濃縮后定容于250ml，按上述方法測定固形物及沒食子酸量，結(jié)果如下。

結(jié)果表明工藝A2B3C2、A3B2C3和A2B3C3之間差別不大，結(jié)果基本一致?？紤]生產(chǎn)周期、成本等因素，采用A2B2C2，即取地錦草用70％乙醇加熱回流提取3次，第一次加8倍量的70％乙醇浸泡24小時，加熱回流提取1小時，第二、三次分別加6倍量70％回流提取1小時，合并提取液，提取液濃縮至適量。
4、水提的條件選擇訶子含鞣質(zhì)23～37％。有沒食子酸、并沒食子酸、沒食子酸三甲酯、沒食子酸乙酯、奎寧酸、莽草酸、訶子酸、鞣料云實精、訶子鞣質(zhì)、訶子素等成分；毛訶子果實的乙醇提取物中含β-谷甾醇、沒食子酸、鞣花酸、沒食子酸乙酯、訶子酸及糖類成分等。地錦草醇提后藥渣與訶子、毛訶子、西青果一起用水提取。現(xiàn)有技術(shù)中規(guī)定提取次數(shù)(3次)和每次煎煮時間(1小時)，影響水提因素的加水量沒有規(guī)定，因此，擬以固形物量和沒食子酸量為指標，通過正交試驗確定加水量的工藝條件。
(1)訶子、毛訶子和西青果吸水率的測定取處方量的訶子、毛訶子和西青果，共90g，加5倍量水(450ml)，浸泡，每隔10分鐘觀察1次，至藥材全部透心，結(jié)果時間為60分鐘，濾過至盡，稱濕藥渣重量為717g。藥材吸水率為

藥材藥材吸水率為139％。
(2)水提工藝試驗分別按處方量稱取藥材9份，每份270g，其中地錦草按上述醇提工藝進行提取后，藥渣與訶子、毛訶子和西青果進行水提正交試驗，加水煎煮三次，每次煎煮1小時，第一次煎煮前浸泡1小時。水提取液濃縮至小體積，然后定容于100ml容量瓶中，搖勻。
正交試驗因素表及結(jié)果如下因素水平表

正交試驗設(shè)計表及結(jié)果

注固形物測定及沒食子酸測定1、固形物測定精密吸取定容至100ml容量瓶中的提取液50ml，置已恒重的蒸發(fā)皿中，水浴揮干，于105℃干燥5小時，稱重，安下式計算固形物量及固形物得率。
固形物量(g)＝(稱得的重量-蒸發(fā)皿重量)×2

2、沒食子酸的測定色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗 用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.2％磷酸(2∶98)為流動相；檢測波長為272nm。理論塔板數(shù)按沒食子酸不低于3000。
對照品溶液的制備取沒食子酸對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含沒食子酸25.10μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備精密吸取定容于100ml中的提取液1ml，加甲醇定容于25ml容量瓶中，搖勻，濾過，再取續(xù)濾液5ml，用50％甲醇定容于100ml容量瓶中，搖勻，用0.45μm的濾膜過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液。
測定法 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入高效液相色譜儀，測定，以下式計算提取液中沒食子酸濃度(mg/ml)

固形物含量方差分析

*F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00
沒食子酸提取量方差分析

*F0.05(2，2)＝19.00；F0.01(2，2)＝99.00結(jié)果表明以固形物量為指標，各因素作用的主次為A＞B＞C，因素A、B、C均無顯著性影響，以A3B3C3工藝為佳，從k值看，因素A、B、C的2、3水平影響的相差不大，均較1水平高；以沒食子酸為指標，各因素作用的主次亦為A＞C＞B，統(tǒng)計分析，因素有顯著性影響，以A3B2C3工藝為佳，從k值看，因素A、B、C的2、3水平影響的相差不大，均較1水平高。
考慮提取周期、節(jié)約能源，擬采用A2B2C2工藝，是否合理，將與A3B3C3、A3B2C3進行比較。
驗證試驗分別按處方比例稱取藥材飲片3份，每份270g，按以上工藝進行驗證試驗，各試驗提取液濃縮后定容于100ml，按上述方法測定固形物及沒食子酸含量，結(jié)果如下。

結(jié)果表明工藝A1B2C2、A1B3C2和A2B2C2之間差別不大，結(jié)果基本一致。考慮生產(chǎn)周期、成本等因素，采用A2B2C2，即第一次加8倍量的水浸泡1小時，煎煮提取1小時，第二、三次分別加6倍量水煎煮提取1小時，合并提取液。
5、制劑成型工藝試驗(1)、規(guī)格的確定根據(jù)以上試驗，提取工藝的干浸膏(固形物)收得率為地錦草醇提部分和藥材的水提部分組成。
①地錦草醇提干浸膏收得率為16％，以處方量(地錦草180個)計可得干膏量為28.8g；②水提干浸膏收得率為25％，以處方量(270藥材)計可得干浸膏量為67.5g；③蘆薈和司卡摩尼亞酯直接粉碎成細粉入藥，按處方量計，蘆薈和司卡摩尼亞酯共計為57g；④藥粉總量(按處方量計)為153.3g，制成1000粒，每粒含凈藥粉為0.1533g?？紤]中藥材質(zhì)量的波動性，每粒含凈藥粉量為0.15g?？紤]膠囊填充劑量的準確性和工藝中收膏、干燥工序的可操作性，按每粒加入淀粉0.15g收膏；為了保證本產(chǎn)品與現(xiàn)有片劑產(chǎn)品規(guī)格相當，確定本發(fā)明的產(chǎn)品規(guī)格為每粒0.3g(每粒相當于原藥材0.327g)。
(2)、醇、水提取液濃縮、干燥試驗本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)如果按現(xiàn)有技術(shù)的標準規(guī)定，“合并兩種濃溶液，再繼續(xù)濃縮至原藥材量1∶1的稠膏；取蘆薈、司卡摩尼亞酯粉碎成細粉，與上述稠膏混合”。經(jīng)試驗，將提取液濃縮至原藥材量1∶1的稠膏時，稠膏的相對密度約為1.11，再加入蘆薈、司卡摩尼亞酯細粉收膏，比較困難；將提取液濃縮至約相對密度為1.30的稠膏，加入蘆薈、司卡摩尼亞酯以及淀粉收膏，減壓干燥(真空度為真空度0.07～0.08Mpa，溫度80℃)成干浸膏，粉碎備用。按10倍處方量放大試驗結(jié)果如下

(3)、制粒工藝條件的考察由于藥粉流動性較差，所以我們采用15％淀粉漿作為粘合劑制軟材，用16目篩制粒，干燥；顆粒情況良好。
(4)、顆粒的吸濕性與流動性考察吸濕率的測定將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒溫培養(yǎng)箱中，恒溫24小時，其內(nèi)部相對濕度(RH)恒定在75％。在已干燥恒重的稱量瓶中加入適量顆粒，厚度約2mm，精密稱重后置于氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器中(25℃)，打開稱量瓶蓋；定時稱量，按下式計算吸濕率

結(jié)果如下藥粉吸濕率(％)

結(jié)果表明顆粒吸濕性隨時間增加而增加，特別是在干燥后12小時內(nèi)吸濕性增加較快，故生產(chǎn)時應(yīng)盡快分裝。
藥粉臨界相對濕度(CRH)測定取7個已干燥恒重的稱量瓶，分別放入顆粒，厚度約為2mm，精密稱定重量后置分別盛有7種不同濃度硫酸溶液及不同鹽的過飽和溶液的玻璃干燥器中，打開稱量瓶蓋，于25℃恒溫箱中保持84小時后稱重，按下式計算顆粒吸濕百分率

結(jié)果如下不同相對濕度下顆粒的吸濕百分率(％)

本品顆粒臨界相對濕度為50％。故在生產(chǎn)本品時，顆粒分裝車間環(huán)境的相對濕度應(yīng)控制在60％以內(nèi)，以減少水分對藥物穩(wěn)定性的影響，保證產(chǎn)品質(zhì)量。
休止角的測定采用固定漏斗法測定將漏斗固定于水平放置的坐標紙上，適宜的高度(3cm)，小心將顆粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐標紙上形成的顆粒錐體尖端接觸到最下面漏斗口為止，測出圓錐底部直徑，按下式計算出休止角α

結(jié)果如下

結(jié)果表明本品顆粒的休止角不大，藥粉流動性好，易于分裝。
充填試驗(1)膠囊的選擇每粒0.3g規(guī)格一般選用1號膠囊，經(jīng)充填試驗，裝量穩(wěn)定性符合要求，結(jié)果如下


故采用0號膠囊充填。
(2)分裝環(huán)境要求根據(jù)試驗，規(guī)定本品分裝環(huán)境溫度應(yīng)控制在25℃左右，濕度不超過60％。
中試研究在小試研究的基礎(chǔ)上，本發(fā)明人進行了三批中試生產(chǎn)，每批按20倍處方量投料。生產(chǎn)中嚴格按照GMP規(guī)范進行，以進一步確定了本發(fā)明的制備工藝。中試生產(chǎn)的產(chǎn)品經(jīng)檢驗，各項指標符合質(zhì)量標準。

中試生產(chǎn)結(jié)果表明，產(chǎn)品各項技術(shù)參數(shù)穩(wěn)定，質(zhì)量符合要求。說明工藝合理、穩(wěn)定可行，適合于批量生產(chǎn)。
本發(fā)明工藝研究小結(jié)1、通過試驗對現(xiàn)有片劑的生產(chǎn)方法項下的相關(guān)工藝參數(shù)作了創(chuàng)造性的修訂，細化了工藝參數(shù)，確定了前處理工藝為取地錦草用70％乙醇回流提取3次，第一次加8倍量的70％乙醇浸泡24小時，加熱回流1小時，第二、三次分別加6倍量70％乙醇回流提取1小時，合并提取液，提取液濃縮至適量；藥渣與訶子肉、毛訶子肉、西青果混合加水煎煮3次，第一次加8倍量水浸泡1.5小時后煎煮提取1小時，第二、三次分別加6倍量水煎煮提取1小時，濾過，濃縮至適量；合并兩種濃溶液，再繼續(xù)濃縮成稠膏。這樣的方法能夠保證本發(fā)明產(chǎn)品的生產(chǎn)。
2、根據(jù)提取工藝研究試驗得知，地錦草醇提的干膏率為16％、水提部分干膏率為25％，加上直接細粉入藥的蘆薈和司卡摩尼亞酯，按處方量計總藥粉量為1533g，制成1000粒，每粒含凈藥粉為0.1533g?？紤]中藥材質(zhì)量的波動性，每粒含凈藥粉量定為0.15g?？紤]膠囊填充劑量的準確性和工藝中收膏、干燥工序的可操作性，按每粒加入淀粉0.15g收膏，確定本產(chǎn)品膠囊制劑規(guī)格為每粒0.3g(每粒相當于原藥材0.327g)。
3、現(xiàn)有技術(shù)的標準規(guī)定，“合并兩種濃溶液，再繼續(xù)濃縮至原藥材量1∶1的稠膏；取蘆薈、司卡摩尼亞酯粉碎成細粉，與上述稠膏混合”。經(jīng)試驗，將提取液濃縮至原藥材量1∶1的稠膏時，稠膏的相對密度約為1.11，再加入蘆薈、司卡摩尼亞酯細粉收膏，比較困難。所以本發(fā)明將提取液濃縮至約相對密度為1.30的稠膏，加入蘆薈、司卡摩尼亞酯以及淀粉收膏，減壓干燥(真空度為真空度0.07～0.08Mpa，溫度80℃)成干浸膏，粉碎備用，比較好操作。
4、考查了顆粒的流動性與吸濕性，為生產(chǎn)時的環(huán)境要求提供了依據(jù)。
藥物穩(wěn)定性研究的試驗本申請人對三批樣品(批號分別為20040401、20040402、20040403)進行了進行了0～3個月共計4次室溫條件下留樣穩(wěn)定性試驗和加速穩(wěn)定性試驗。樣品以臨床使用包裝條件包裝(PVC-PTP鋁塑泡罩包裝)。
一、實驗方法按照中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求(《中藥新藥研究的技術(shù)要求》)進行穩(wěn)定性試驗?？疾斓捻椖坑行誀?、鑒別、水分、崩解時限、裝量差異、含量測定和微生物限度檢查。
考察條件和試驗方法(1)室溫放置；(2)樣品以臨床使用包裝條件包裝，置于40±1.5℃恒溫的盛有飽和氯化鈉溶液的干燥器中(相對濕度為75％)，進行考察。在規(guī)定規(guī)定的考察時間內(nèi)取樣，按照擬定標準進行檢測。
考察時間按照初步穩(wěn)定性考察要求，進行第0、1、2、3個月檢測。
試驗儀器高效液相色譜儀島津LC-10ATVP，SPD-6AVP紫外可見檢測器，威瑪龍色譜數(shù)據(jù)工作站；色HT-230A譜柱恒溫箱。
島津UV-1700型紫外可見分光光度計；島津AY120型(分度值0.1mg)電子天平，島津AUW220型(分度值0.01mg)電子天平；CH-250型超聲波清洗器(北京創(chuàng)新德超聲電子研究所)；800型臺式離心機(上海手術(shù)器械廠)。電熱恒溫水浴鍋(天津市泰斯特儀器有限公司)；考察試驗數(shù)據(jù)本產(chǎn)品膠囊制劑的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)見表。
結(jié)果本品性狀在考察期內(nèi)無變化；符合規(guī)定。
本品鑒別試驗均符合規(guī)定。
本品裝量差異符合規(guī)定。
本品崩解時限穩(wěn)定，符合規(guī)定。
本品含量測定符合規(guī)定。
本品微生物限量符合規(guī)定。
結(jié)論本品經(jīng)室溫留樣考察和加速穩(wěn)定性考察表明，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
二、室溫條件下留樣試驗結(jié)果如下1、0個月檢測結(jié)果時間2004年5月8日

2、第1個月測定結(jié)果時間2004年6月8日

3、第2個月測定結(jié)果時間2004年7月8日

4、第3個月測定結(jié)果時間2004年8月8日

三、加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果如下樣品以臨床使用包裝條件包裝，置于40±1.5℃恒溫的盛有飽和氯化鈉溶液的干燥器中(相對濕度為75％)，進行0～3個月共計4次考察。
1、0個月檢測結(jié)果時間2003年10月20日同室溫留樣穩(wěn)定性試驗0個月檢測結(jié)果。
2、第一個月檢測結(jié)果時間2004年6月20日


3、第2個月測定結(jié)果時間2004年7月20日

4、第3個月測定結(jié)果時間2004年8月20日


結(jié)論通過三個批次樣品室溫下3個月的考察和加速穩(wěn)定性試驗，結(jié)果表明，產(chǎn)品性狀、重量差異、含量等項目指標穩(wěn)定。因此進一步說明該產(chǎn)品的工藝可行，包裝設(shè)計合理，產(chǎn)品質(zhì)量可靠和穩(wěn)定。
本制劑臨床報道資料綜述本制劑由地錦草、訶子肉、毛訶子肉、蘆薈、司卡摩尼亞酯、藏青果組成，組方無十八反、十九畏的配伍禁忌和劇毒藥物，能有效治療癬類疾病、銀屑病、過敏性皮炎、帶狀皰疹、痤瘡等疾病。使用過程中未見任何毒副作用的報道。
各組成份的方解及臨床報道資料綜述1、地錦草具有清熱解毒，活血止血，利濕通乳的功能。用于痢疾腸炎、咳血、吐血、尿血、便血、崩漏、外傷出血、癰腫瘡毒、跌打腫痛、濕熱黃疸、乳汁不下。現(xiàn)代藥理及臨床研究表明具有抗病原微生物、止血、解毒等作用。
地錦草主要含有香豆精類、黃酮類、鞣質(zhì)類成分。有莨菪亭，傘形花內(nèi)酯，阿亞品內(nèi)酯，蘆丁，槲皮素、山奈酚、黃芪苷、異槲皮苷，槲皮素-3-O-半乳糖苷單沒食子酸酯，牦牛兒鞣質(zhì)等成分。
(1)治療細菌性痢疾用鮮地錦草150～200g或干品30～50g煎汁，體虛者可用米湯代水濃煎并加紅糖30g，分3～4次服用。治療562例，結(jié)果痊愈(3日內(nèi)癥狀消失，大便檢查陰性)474例；有效(癥狀減退未盡，須配其它治療方法)50例，無效(用藥3日癥狀無改善或惡化)38例。
(2)治療小兒腹瀉用100％地錦草糖漿，大于2歲小兒每次10～15ml，日服3次。治療41例。結(jié)果痊愈29例，好轉(zhuǎn)8例，無效4例。
(3)治療“糞毒”(鉤蚴性皮炎)用鮮地錦草搗爛外敷，干燥后即換，每日數(shù)次，直至痊愈。治療124例由鉤蚴穿入皮膚所致的皮炎，癥見局部皮膚紅腫，奇癢不止，甚至搔抓后感染化膿。結(jié)果治療1日癥狀消失者52例，治療2日癥狀消失者34例，治療3日癥狀消失者29例，無效3例。除5例因感染嚴重配合抗生素治療外，其余均迅速減輕奇癢癥狀。
訶子肉訶子具有澀腸、斂肺的功能。用于久瀉、久痢、脫肛、便血、白帶、久咳、慢性喉炎、音啞等疾病?，F(xiàn)代藥理及臨床研究表明具有抗菌、解痙、強心、抗氧化等作用。
訶子含鞣質(zhì)23～37％。有沒食子酸、并沒食子酸、沒食子酸三甲酯、沒食子酸乙酯、奎寧酸、莽草酸、訶子酸、鞣料云實精、訶子鞣質(zhì)、訶子素等成分。
訶子煨制后能澀腸止瀉，下氣消腫，《金匱要略》中訶黎勒散即以訶子制成散劑，治療腸虛不固氣利。但臨床更多的是根據(jù)癥候不同，作相應(yīng)配伍使用。用于瀉痢日久、腹痛、虛寒久瀉或脫肛、喘咳痰嗽或久咳失音、咽喉腫痛。
3、毛訶子肉有清熱解毒，調(diào)和諸藥，收斂止血的功能。用于各種熱癥，瀉痢，肝膽疾病，病后等。現(xiàn)代藥理及臨床研究表明具有增加膽汁分泌的作用。
果實的乙醇提取物中含β-谷甾醇、沒食子酸、鞣花酸、沒食子酸乙酯、訶子酸及糖類成分等。
(1)治療瘟疫熱病初期或后期，勞累過度虛弱；(2)治療大風(fēng)頭面，頭發(fā)脫落。
4、司卡摩尼亞酯具有消除異常體液、開通濕寒氣阻，通便利水健胃等功能。用于關(guān)節(jié)疼痛、水腫便秘、胃弱食少；毒蛇咬傷。目疾炎腫，頭暈頭痛。
5、蘆薈具有清肝熱、通便、殺蟲的功能。用于便秘、小兒疳積、蟲積腹痛；外治濕癬?，F(xiàn)代藥理及臨床研究表明本品具有保肝、瀉下、促進傷口愈合、抗炎及增強免疫、抗菌、抗腫瘤等作用。臨床用于治療便秘、黃褐斑、燒傷、燙傷、脫肛等疾病。
含有蒽醌類化合物，以蘆薈苷為主，并含有蘆薈大黃素、異蘆薈大黃素、5-羥基蘆薈大黃素，蘆薈樹脂醇、桂皮酸，糖類成分等。
(1)治療慢性乙型肝炎用蘆薈提取物注射液(每1支含生藥0.1g)，每日肌注4ml，連續(xù)用藥2月。治療HBsAg(乙肝表面抗原)均陽性的慢性乙肝患者38例，結(jié)果顯效(自覺癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，肝(脾)明顯回縮，濁度下降，ALT恢復(fù)正?；蚧菊?17例，有效(自覺癥狀好轉(zhuǎn)，肝(脾)縮小，濁度有所下降，ALT比原來降低50％以上)16例，無效5例，總有效率為86.8％，其中7例HBsAg轉(zhuǎn)陰。
(2)治療臭鼻癥(萎縮性鼻炎)先以2％丁卡因浸濕的棉片貼附注射部位5～10分鐘，然后用20％蘆薈浸出液注射于兩側(cè)下鼻甲前端粘膜下，其深度以注射部位粘膜出現(xiàn)蒼白水腫狀為度，每側(cè)注射藥液2ml。用棉球輕壓注射部位防止出血。每周1次，4次為1療程。觀察48例，多數(shù)患者癥狀改善，少數(shù)無效。未見不良反應(yīng)。
(3)治療銀屑病將蘆薈制成10％注射液，每日肌注1次(3ml)。觀察30例，結(jié)果治愈7例，進步13例，無效7例，平均用藥38.8次。
(4)治療鼻衄等各種外出血共治療包括拔牙、血友病、血小板減少、高血壓、高熱、軟組織外傷、肛裂、痔瘡、下肢潰瘍等原因引起的鼻衄、齒衄、口腔出血、便血、肛裂、痔瘡出血、外傷出血患者201粒(鼻衄86例)。用藥棉或紗條粘蘆薈粉填塞或壓迫，亦可直接撒敷出血處，或?qū)⑻J薈粉3～6g加溫開水10～20ml攪化滴鼻，日3～5次。結(jié)果滴鼻法45例中，1日止血37例，2日止血8例，2例血小板減少著，停藥7～10日后再出血；撒敷法42例、蘆薈粉填塞或加壓法114例，均1次止血。
(5)治療痤瘡普通軟高級化妝品(藥物化妝品)加入蘆薈天然葉汁(濃度為5～7％)，制成蘆薈美容膏，使用時按一般用法搽涂，但用量宜稍多，輕度者，每早1次，中度者，每日早晚各1次，重度者，每日早中晚各1次。共治療140例，結(jié)果顯效82例(皮疹消退)，有效54例(皮疹明顯消退)，無效4例(皮疹無變化)。
6、西青果具有清熱生津，利咽解毒的功能。主治陰虛白喉，扁桃體炎，喉炎，痢疾，腸炎。治療咽喉腫痛。藏青果制成顆粒，治療急、慢性咽炎，慢性喉炎，慢性扁桃體炎等。
不良反應(yīng)或注意事項本品由地錦草、訶子肉、毛訶子肉、蘆薈、司卡摩尼亞酯、藏青果組成，組方無十八反、十九畏的配伍禁忌和劇毒藥物。
毒副反應(yīng)未見有關(guān)本品毒副反應(yīng)的藥理及臨床資料報道。
具體實施例本發(fā)明的實施例1將地錦草180g用乙醇提取，藥渣再與訶子肉30g、毛訶子肉30g、西青果30g加水煎煮提取，合并提取液，提取液濃縮后，加入蘆薈42g、司卡摩尼亞酯15g，混勻、收膏，加入適量輔料后干燥，填充膠囊。
本發(fā)明的實施例2將地錦草、訶子肉、毛訶子肉、西青果切段投料；稱取地錦草180g、訶子肉30g、毛訶子肉30g、司卡摩尼亞酯15g、蘆薈42g和西青果30g按照下述方法制備而成取地錦草用70％乙醇回流提取3次，第一次加8倍量的70％乙醇浸泡24小時，加熱回流提取1小時，第二、三次分別加6倍量70％乙醇回流提取1小時，合并提取液，提取液濃縮至適量；藥渣與訶子肉、毛訶子肉、西青果混合加水煎煮3次，第一次加8倍量水浸泡1.5小時后煎煮提取1小時，第二、三次分別加6倍量水煎煮提取1小時，濾過，濃縮至適量；合并兩種濃溶液，再繼續(xù)濃縮至相對密度1.30以上的稠膏；取蘆薈、司卡摩尼亞酯粉碎成細粉，與上述稠膏混合，加淀粉，混勻，制粒，干燥，填充膠囊，即得。
權(quán)利要求
1.治療皮膚疾病的中藥膠囊制劑，其特征在于將地錦草180g用乙醇提取，藥渣再與訶子肉30g、毛訶子肉30g、西青果30g加水煎煮提取，合并提取液，提取液濃縮后，加入蘆薈42g、司卡摩尼亞酯15g，混勻、收膏，加入適量輔料后干燥，填充膠囊。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療皮膚疾病的中藥膠囊制劑，其特征在于它主要由地錦草180g、訶子肉30g、毛訶子肉30g、司卡摩尼亞酯15g、蘆薈42g和西青果30g按照下述方法制備而成取地錦草用70％乙醇連續(xù)回流提取3次，第一次加8倍量的70％乙醇浸泡24小時，加熱回流提取1小時，第二、三次分別加6倍量70％乙醇回流提取1小時，合并提取液，提取液濃縮至適量；藥渣與訶子肉、毛訶子肉、西青果混合加水煎煮3次，第一次加8倍量水浸泡1.5小時后煎煮提取1小時，第二、三次分別加6倍量水煎煮提取1小時，濾過，濃縮至適量；合并兩種濃溶液，再繼續(xù)濃縮至相對密度1.30以上的稠膏；取蘆薈、司卡摩尼亞酯粉碎成細粉，與上述稠膏混合，加淀粉，混勻，制粒，干燥，填充膠囊，即得。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療皮膚疾病的中藥膠囊制劑，其特征在于在前處理之前將地錦草、訶子肉、毛訶子肉、西青果切段投料。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療皮膚疾病的中藥膠囊制劑，將地錦草用乙醇提取，藥渣再與訶子肉、毛訶子肉、西青果加水煎煮提取，合并提取液，提取液濃縮后，加入蘆薈、司卡摩尼亞酯，混勻、收膏，加入適量輔料后干燥，填充膠囊。與現(xiàn)有技術(shù)相比較本發(fā)明工藝科學(xué)合理、成本低廉，制得的產(chǎn)品通過試驗后發(fā)現(xiàn)對于手癬、體癬、足癬、花斑癬等癬類疾病有比較好的治療效果，產(chǎn)品劑型比較先進，使用方便。
文檔編號A61K9/48GK1615959SQ20041004080
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者梅景升 申請人:貴陽濟仁堂藥業(yè)有限公司