專利名稱：參麥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及參麥制劑及其制備方法，屬于醫藥技術的領域。
背景技術：
本發明組方來源于《癥因脈治》的參麥飲，是生脈散去五味子得來，現代研究表明五味子油能引起呼吸系統損害，對咽喉、支氣管、肺產生損害，表現為咳嗽、胸痛、發紺、呼吸困難、聲帶水腫、支氣管痙攣、喘息、窒息、呼吸衰竭等。該組方具有益氣養陰、生津止渴、斂陰固脫的作用。現代醫學認為具有強心、升壓、擴張冠脈，增加心肌供血，抗心肌缺血，減少心肌耗氧量，去除氧自由基作用，主要用于治療心力衰竭、冠心病、心絞痛等心血管疾病。許多發明人及藥品企業圍繞其做了大量的研究工作，如專利申請號為“99115060”，名稱為“一種注射用參麥無菌粉末及其制備方法”的申請、專利申請號為“98112180”，名稱為“一種參麥等滲注射液的制備方法”的申請，但是本申請人進行過深入的研究發現麥冬中麥冬多糖和麥冬皂苷是其主要有效成分，麥冬多糖具有增強免疫、平喘、抗過敏、降血糖等作用，對實驗性腦缺血有抗缺氧保護作用，在工廠化提取麥冬皂苷的過程中，能獲得大量的麥冬粗多糖副產品，而這兩份申請及其它現有技術中均未提取多糖成分，所以無法完全發揮產品的療效，應用范圍受到很大的影響；而且專利申請號為“99115060”，名稱為“一種注射用參麥無菌粉末及其制備方法”的申請采用大孔吸附樹脂富集有效成分的工藝，方法雖好，但大生產的應用非常有限，大大增加了工藝成本，市場競爭力差；鑒于這種情況，急需一種質量更加穩定，工藝合理可行的產品。
發明內容
本發明的目的在于提供一種參麥制劑及其制備方法。這種產品可以在保證治療效果的前提下，工藝簡單合理，得到的產品起效迅速、療效確切、安全性及穩定性好，制備的產品具有強心、升壓、擴張冠脈，增加心肌供血，抗心肌缺血，減少心肌耗氧量，去除氧自由基作用，主要用于治療心力衰竭、冠心病、心絞痛等心血管疾病。
發明構成按照重量組分計算它由紅參50-150份、麥冬50-150份制成任何醫學上允許的制劑，包括口服制劑和注射制劑，如片劑、分散片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊、滴丸、注射劑、凍干粉針、顆粒劑、丸劑、微丸、濃縮丸、滴丸、緩釋制劑、控釋制劑、速釋制劑、靶向制劑、口服液體制劑、糖漿劑、散劑、合劑。本發明所述的紅參、麥冬可以是藥材，也可以是相應重量份藥材經提取后得到的它們的提取物。準確的說，本發明所述的制劑最好是注射劑，包括注射用凍干粉制劑、普通的粉針制劑、注射液、輸液劑。
本發明所述的參麥制劑的制備方法取紅參粉碎成細粉，用3-10倍量30-90％乙醇回流提取1-4次，每次1-4小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加3-10倍量40-90％乙醇回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加3-10倍量水煎煮1-5次，每次20-60分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾，棄去沉淀，再制成不同的制劑。具體的本發明所述的參麥制劑的制備方法取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得凍干粉針劑。
本發明所述的參麥制劑的制備方法取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，冷凍干燥、噴霧干燥或在有機溶劑中從重結晶得無菌粉末，分裝，即得粉針劑。
本發明所述的參麥制劑的制備方法 取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得注射液。
本發明所述的參麥制劑的制備方法取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，加入注射用水，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得輸液劑。
本方中，紅參大補元氣、生津止渴，為君藥；麥冬養陰生津、清熱止渴，兩者配伍，具有益氣養陰、復脈固脫的功效。兩者相配，有增強心肌收縮力，增加心排血量，減慢心率與擴張外周血管作用，可使心肌耗氧量明顯下降，并使過度激活的神經內分泌系統得到抑制；能改善心肌供血、供氧；并能顯著改善充血性心衰患者的心率變異性；具有較好的增強心肌收縮力，改善心肌功能及對抗自由基損傷等功能，使其在治療心衰、心肌炎、冠心病、心絞痛、心律失常、肺心病、心功能不全等心血管疾病中發揮著重要作用。
與現有技術相比，本發明工藝更加合理可行。本申請人經過大量實驗研究認為，麥冬中麥冬多糖和麥冬皂苷是其主要有效成分，麥冬多糖具有增強免疫、平喘、抗過敏、降血糖等作用，對實驗性腦缺血有抗缺氧保護作用，在工廠化提取麥冬皂苷的過程中，能獲得大量的麥冬粗多糖副產品；傳統工藝使得多糖損失率極高，提取工藝直接影響產品質量和療效；本發明產品療效可靠，擴大了適應癥范圍，特別是對于糖尿病、肺心病的療效良好。工藝合理可行，節省了制備資金，更加科學合理；本發明還提供了多種制劑的詳細制作工藝，可以直接用于指導實際生產。
為了證實本發明提供的制劑的有效性，本申請人作了一系列實驗實驗例1不同提取工藝研究實驗1組紅參、麥冬醇提制備的提取液實驗2組紅參、麥冬水提制備的提取液實驗3組本發明工藝制備的提取液(紅參醇提、麥冬醇水雙提)(1)含量測定組別 總多糖(mg/ml)總皂甙(mg/ml)實驗1組1.01 1.40實驗2組1.25 1.01實驗3組1.43 1.38(2)降血糖作用的藥效學研究對腎上腺素所致高血糖模型小鼠血糖的影響將小鼠隨機分為5組，每組10只，腎上腺素組(陰性對照組)給予等體積蒸餾水灌胃；降糖靈組(陽性對照組)給予降糖靈25mg/kg灌胃；實驗組給予提取液150mg/kg灌胃。給藥后4小時，各組小鼠腹腔注射腎上腺素0.2mg/kg，注射后1小時、3小時由小鼠眼眶靜脈取血，葡萄糖氧化酶法測定血糖。
組別劑量(mg/kg)血糖(mmol/L)1h 3h腎上腺素組0.2 15.10±1.00 13.34±0.98加降糖靈組259.27±0.888.76±0.42實驗1組 150 12.40±2.15 11.52±1.16實驗2組 150 11.52±1.33 10.22±1.54實驗3組 150 10.19±1.45 9.70±0.41結果顯示本發明工藝制得的產品麥冬多糖含量高，可明顯抑制腎上腺素所致動物血糖增高。
實驗例2 不同純化工藝研究實驗1組低溫離心工藝樣品紅參、麥冬提取液，低溫(4～6℃)離心(3000r/min，40min)，棄去沉淀，再按本發明方法制成的注射液。
實驗2組超濾工藝樣品紅參、麥冬提取液，采用超濾法濾過(CA濾膜，孔徑6～7萬分子量)，再按本發明方法制成的注射液。
實驗3組醇沉工藝樣品水煎液加乙醇至含醇量達70％，冷藏24h，回收乙醇至無醇味。加入回流液，過濾，再按本發明方法制成的注射液。
實驗4組大孔吸附樹脂純化樣品紅參、麥冬提取液，回收乙醇，上D101型大孔吸附樹脂純化，再按本發明方法制成的注射液。
試驗物品和試劑 本發明粉針劑試驗前加少許蒸餾水后稍加熱(40℃左右)待其溶化后再用1％羧甲基纖維素鈉稀釋成混懸液備用；大腸桿菌內毒素標準品；動物昆明種小白鼠，體重22～24g，♂♀各半，試驗前飼養觀察一周。
①對小白鼠常壓耐缺氧存活時間的影響 小鼠100只隨機分5組。對照組腹腔注射等容量生理鹽水，給藥組按臨床用量1/20劑量腹腔注射，15分鐘后將動物放于125ml廣口磨口瓶內(瓶內置25g鈉石灰，并以濾紙覆蓋)，每瓶一只，立即以凡士林封閉，計時，記錄自小白投入后至死亡的時間，結果見表。
對小白鼠常壓耐缺氧存活時間的影響(x±s)組別 動物數(只)劑量(g/kg)缺氧存活時間(min)空白對照 20- 10.1±1.5實驗1組 204.0 16.9±1.0實驗2組 204.0 16.4±2.3實驗3組 204.0 16.7±1.2實驗4組 204.0 16.8±0.8②對小白鼠游泳疲勞時間的影響小鼠100只隨機分5組。實驗前同法預先給藥3天，實驗當日再給藥一次后30分鐘，于小白鼠尾根部負2g的重物，將小白鼠放入80×60×40cm水池內，水深25cm，水溫20±1℃，每次各組放一只，觀察小白鼠頭部沉入水中10秒鐘不能浮出水面者的游泳時間，結果見表。
對小白鼠游泳時間的影響(x±s)組別劑量(g/kg)動物數(只)小白鼠游泳時間(min)空白對照 20 6.10±1.79實驗1組 4.0 20 8.46±2.50實驗2組 4.0 20 8.32±1.12實驗3組 4.0 20 8.361.53實驗4組 4.0 20 8.43±1.41③對小鼠耐寒冷的影響 小鼠100，按體重隨機分為5組；給藥組分別用三種生脈液臨床用量的1/20量腹腔注射給藥，對照組腹腔注射等容器生理鹽水。30分鐘后將各組小鼠混裝于鐵籠中，置于11～12℃的室外寒冷環境中，直至對照組小鼠死亡半數時，記錄各組的死亡數。
組別 劑量(g/kg)動物數(只)死亡數對照組等容量N.S. 2012實驗1組 4.0 206實驗2組 4.0 208實驗3組 4.0 207實驗4組 4.0 206結果顯示本發明工藝制得的產品在應激、免疫及抗休克等方面療效好，工藝合理可行。
具體的實施方式本發明的實施例1紅參100份、麥冬100份取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得凍干粉針劑。
本發明的實施例2紅參50份、麥冬50份取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得注射液，一日一次，肌注，每次5ml。
本發明的實施例3紅參150份、麥冬150份取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，冷凍干燥、噴霧干燥或在有機溶劑中從重結晶得無菌粉末，分裝，即得粉針劑。
本發明的實施例4紅參50g、麥冬150g取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，加入注射用水，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得輸液劑。
本發明的實施例5紅參150g、麥冬50g取紅參粉碎成細粉，用3倍量30％乙醇回流提取1小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加3倍量40％乙醇回流提取1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加3倍量水煎煮20分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾，棄去沉淀，濃縮，制粒，裝膠囊，即得膠囊。
本發明的實施例6紅參100份、麥冬100份取紅參粉碎成細粉，用10倍量90％乙醇回流提取4次，每次4小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量90％乙醇回流提取4次，每次3小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾，棄去沉淀，濃縮，再采用常規工藝制備成軟膠囊。
本發明的實施例7紅參100份、麥冬100份取紅參粉碎成細粉，用10倍量90％乙醇回流提取4次，每次4小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量90％乙醇回流提取4次，每次3小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮5次，每次60分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾，棄去沉淀，濃縮，用常規工藝制備成微丸。
本發明的實施例8紅參100份、麥冬100份取紅參粉碎成細粉，用3倍量30％乙醇回流提取1小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加3倍量40％乙醇回流提取1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加3倍量水煎煮20分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾，棄去沉淀，濃縮，用常規工藝制備成口服液。
權利要求
1.一種參麥制劑，其特征在于按照重量組分計算它由紅參50～150份、麥冬50～150份制成任何醫學上允許的制劑，包括口服制劑和注射制劑，如片劑、分散片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊、滴丸、注射劑、凍干粉針、顆粒劑、丸劑、微丸、濃縮丸、滴丸、緩釋制劑、控釋制劑、速釋制劑、靶向制劑、凝膠劑、口服液體制劑、糖漿劑、散劑、合劑。
2.按照權利要求1所述的參麥制劑，其特征在于所述的紅參、麥冬可以是藥材，也可以是相應重量份藥材經提取后得到的它們的提取物。
3.按照權利要求1或2所述的參麥制劑，其特征在于所述的制劑是注射劑，包括注射用凍干粉制劑、普通的粉針制劑、注射液、輸液劑。
4.如權利要求1、2或3所述的參麥制劑的制備方法，其特征在于取紅參粉碎成細粉，用3～10倍量30～90％乙醇回流提取1～4次，每次1～4小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加3～10倍量40～90％乙醇回流提取1～4次，每次1～3小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加3～10倍量水煎煮1～5次，每次20～60分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾，棄去沉淀，再制成不同的制劑。
5.按照權利要求4所述的參麥制劑的制備方法，其特征在于取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混勻，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得凍干粉針劑。
6.按照權利要求4所述的參麥制劑的制備方法，其特征在于取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，冷凍干燥、噴霧干燥，即得粉針劑。
7.按照權利要求4所述的參麥制劑的制備方法，其特征在于取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，即得注射液。
8.按照權利要求4所述的參麥制劑的制備方法，其特征在于取紅參粉碎成細粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，冷藏、濾過，濾液濃縮至稠膏，加入注射用水，攪勻，冷藏，濾過，得紅參提取液；取麥冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小時，濾過，得麥冬醇提液；取麥冬醇提液藥渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分鐘，合并煎液，濾過；合并提取液，低溫離心過濾溫度為4～6℃，離心轉速為3000r/min，離心時間為40min，棄去沉淀，濾液用10％NaOH調pH值6.5～7.5，加入注射用水，經0.25～0.45μm的微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥，即得輸液劑。
全文摘要
本發明是一種參麥制劑及其制備方法，它用紅參、麥冬制成任何醫學上允許的制劑，得到的產品在保證治療效果的前提下具有起效迅速、療效確切、安全性及穩定性好的特點，產品具有強心、升壓、擴張冠脈，增加心肌供血，抗心肌缺血，減少心肌耗氧量，去除氧自由基的作用，主要用于治療心力衰竭、冠心病、心絞痛等心血管疾病，提供的制備方法工藝科學、簡單合理。
文檔編號A61K9/08GK1596954SQ20041004077
公開日2005年3月23日 申請日期2004年9月24日 優先權日2004年9月24日
發明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創藥物科技開發有限公司