四氫吡啶醚化合物的制作方法

專利名稱：四氫吡啶醚化合物的制作方法
本申請是申請號為99811299.2申請的分案申請，申請號為99811299.2申請的申請日為1999年9月17日發明應用領域本發明涉及應用于制藥產業的新化合物，其用作藥物生產的活性化合物。
已知技術背景U.S.專利4468400描述了三環的咪唑并[1，2-a]吡啶，其具有稠合在咪唑并吡啶母體結構上的不同環系，據說適于治療消化道潰瘍疾病。
本發明的描述本發明涉及式I化合物和它們的鹽 其中R1是甲基或羥甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基 或甲氧基丙氧基，其中一邊的R2a或R2b與另一邊的R3a或R3b不同時為羥基。
式I化合物適當的鹽尤其是指所有的酸加成鹽，特別可以提及的是藥學上可接受的、制藥業常用的無機酸鹽和有機酸鹽。適當的鹽是那些和下述酸形成的溶于水或不溶于水的酸加成鹽例如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸的、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，在鹽的制備中這些酸按等摩爾比或不同的摩爾比使用—取決于該酸是一元酸還是多元酸以及取決于所需鹽的形式。
例如按照工業規模制備本發明化合物，最初獲得的過程產物可能是藥學上不容許的鹽，能夠通過本領域技術人員已知的方法轉化為藥學上可接受的鹽。
根據專業人員的學識，獲得本發明化合物及其鹽，例如可以改變溶劑的量，以結晶形式分離出來。因此，式I化合物以及式I化合物的鹽的所有溶劑化物尤其是所有的水合物均包括在本發明的范圍。
式I化合物具有三個手性中心。本發明涉及相互以任意所需比率混合的全部八個可存在的立體異構體，包括純粹的旋光異構體--這是本發明的優選主題。
本發明的優選實施方案是式I*化合物及其鹽 其中R1是甲基或羥甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，其中一邊的R2a或R2b與另一邊的R3a或R3b不同時為羥基。
本發明的一個實施方案(實施方案a)為式I*化合物及其鹽，其中R1是甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個是羥基。
本發明的另一個實施方案(實施方案b)為式I*化合物及其鹽，其中R1是甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個羥基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本發明的另一個實施方案(實施方案c)為式I*化合物及其鹽，其中R1是甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本發明的又一個實施方案(實施方案d)為式I*化合物及其鹽，其中R1是羥甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個是羥基。
本發明的另一個實施方案(實施方案e)為式I*化合物及其鹽，其中R1是羥甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個羥基，取代基R3a和R3b之一是氫，另一個是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
本發明的另一個實施方案(實施方案f)為式I*化合物及其鹽，其中R1是羥甲基，取代基R2a和R2b之一是氫，另一個甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基，
取代基R3a和R3b之一是氫，另一個是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
實施方案a-f的優選化合物為其中R3b是氫的那些化合物。
實施方案a-f特別優選的化合物是其中R2a和R3b為氫的那些化合物。
本發明范圍內優選的化合物是實施方案a的化合物及其鹽，其特征可以用式I**表示 其中取代基Ra和Rb之一是氫，另一個是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
特別優選的實施方案a化合物是式I**化合物及其鹽，其中Ra是氫，Rb是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基或甲氧基丙氧基。
借助于通式I*，根據下表1(Tab.1)中R1，R2a，R2b，R3a和R3b取代基的含義，可以確實表述本發明的以下示例的優選化合物。
表1(Tab.1)R1R2a R2b R3a R3bCH3HOCH3OHHCH3HOC2H5OHHCH3HOCH(OH3)2OHHCH3HOCH2CH2OCH3OH HCH3HOCH2CH2CH2OCH3OH HCH3HOH OCH3HCH3HOH OC2H5HCH3HOH OCH(CH3)2HCH3HOH OCH2CH2OCH3HCH3HOH OCH2CH2CH2OCH3HCH3HOCH3OCH3HCH3HOC2H5OC2H5HCH3HOCH(CH3)2OCH(CH3)2HCH3HOCH2CH2OCH3OCH2CH2OCH3HCH3HOCH2CH2CH2OCH3OCH2CH2CH2OCH3HCH2OH HOCH3OH HCH2OH HOC2H OH HCH2OH HOCH(CH3)2OH HCH2OH HOCH2CH2OCH3OH HCH2OH HOCH2CH2CH2OCH3OH HCH2OH HOH OOH3HCH2OH HOH OC2H5HCH2OH HOH OCH(CH3)2HCH2OH HOH OCH2CH2OCH3HCH2OH HOH OCH2CH2CH2OCH3HCH2OH HOOH3OCH3HCH2OH HOC2H5OC2H5HCH2OH HOCH(CH3)2OCH(CH3)2HCH2OH HOCH2CH2OCH3OCH2CH2OCH3HCH2OH HOCH2CH2CH2OCH3OCH2CH2CH2OCH3H
續表1(Tab.1)R1 R2a R2b R3aR3bCH3OCH3HOH HCH3OC2H5HOH HCH3OCH(CH3)2HOH HCH3OCH2CH2OCH3HOH HCH3OCH2H2CH2OCH3HOH HCH3OH HOCH3HCH3OH HOC2H5HCH3OH HOCH(CH3)2HCH3OH HOCH2CH2OCH3HCH3OH HOCH2CH2CH2OCH3HCH3OCH3H OCH3HCH3OC2H5HOC2H5HCH3OCH(CH3)2HOCH(CH3)2HCH3OCH2CH2OCH3HOCH2CH2OCH3HCH3OCH2CH2CH2OCH3HOCH2CH2CH2OCH3HCH2OH OCH3HOH HCH2OH OC2H5HOH HCH2OH OCH(CH3)2HOH HCH2OH OCH2CH2OCH3HOHHCH2OH OCH2CH2CH2OCH3HOHHCH2OH OH HOCH3HCH2OH OH HOC2H5HCH2OH OH HOCH(CH3)2HCH2OH OH HOCH2CH2OCH3HCH2OH OH HOCH2CH2CH2OCH3HCH2OH OCH3HOCH3HCH2OH OC2H5HOC2H5HCH2OH OCH(CH3)2HOCH(CH3)2HCH2OH OCH2CH2OCH3HOCH2CH2OCH3HCH2OH OCH2CH2CH2OCH3HOCH2CH2CH2OCH3H
以及這些化合物的鹽。
本發明化合物可以按照下述實施例的所述方法進行制備，或者以適當的起始物開始，采用類似的方法步驟制備(例如，參見EP-AO299470，或Kaminski等人，J.Med.Chem.1985，28，876-892)。這些起始化合物是已知的，或者可以類似于已知化合物進行制備。本發明化合物，例如可以按照以下反應線路，從N-保護的8-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶開始制備 上述線路表示對映異構選擇性合成的一個例子。N-保護的(Piv表示常用的保護基，優選新戊酰基)8-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶在7-位上去質子，與對映純的二氧戊環反應，這在一開始就形成了縮合產物，該產物可以在強酸條件下脫去保護基而環化，隨后使用硼氫化鈉將酮基還原得到超過90％對映純的指定7，8-反式-二醇，然后按照如實施例所述的已知方法進行醚化反應，得到式1*的最終產物，其中的R2a和R3b是氫。通過色譜純化分離出7，8-反式-化合物后，從留下的母液這可以得到相應的7，8-順式-化合物。
本發明的物質按照已知的方法進行分離和純化，例如真空蒸去溶劑，將所得的殘留物用適當的溶劑重結晶或將其用一種常規的提純方法進行處理，例如適當載體材料的柱層析。
鹽的制備，可以將游離化合物溶于適當的溶劑中，例如溶于氯代烴(如二氯甲烷或氯仿)或低分子量的脂肪醇(如乙醇、異丙醇)，該溶劑中含有所需的酸，或者隨后將所需的酸加入該溶劑中。通過過濾、再沉淀、用加成鹽的非溶劑或蒸發溶劑進行沉淀，獲得鹽。得到的鹽可以通過堿化或酸化轉化為游離化合物，再次轉化為鹽，這樣，藥學上不容許的鹽可以轉化為藥學上可接受的鹽。
純的對映異構體，特別是本發明優選涉及的式1*對映異構體，可以按照本領域技術人員熟知的方法獲得，例如通過對映異構選擇性合成(例如參見反應線路)；在手性分離柱上進行色譜分離；用手性助劑衍生，隨后分離非對映異構體并除去手性助劑基團；用手性酸成鹽，然后分離鹽，由鹽釋放出所需化合物；或者用適當的溶劑(分次)結晶。所得的反式產物(R2a和R3b＝氫)置于酸性條件下(例如2當量的酸，如硫酸)，在相應的醇R2a-OH中可以轉化為(至少部分地)相應的順式產物(R2b和R3b＝氫)。同樣地，所得的順式產物可以轉化為相應的反式產物。順式和反式產物通過諸如色譜或結晶進行分離。
以下實施例用來進一步闡述本發明，而不是限定本發明。同樣地，其制備沒有得到直接描述的其它式I化合物，可以類似地進行制備或按照本領域技術人員學熟悉的方法，采用常規技術手段制備。縮寫min表示分鐘，h表示小時，ee表示對映體過量。
最終產物1A.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶方法a將20g(65mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶溶于甲醇(350ml)，加入13.5g硫酸并將溶液在50℃攪拌48h，冷卻后，將反應混合物到倒入250ml水中，用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至中性pH。收集沉淀并用硅膠純化(洗脫劑乙醚)。得到2.5g熔點為164-165℃(2-丙醇)的標題化合物無色結晶。
方法b將10g(32.5mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶溶于甲醇200ml無水二甲基甲酰胺，室溫下少量分批地加入1.9g市購氫化鈉石蠟溶液(80％)。1小時后，加入9.1g(65mmol)溶解在4ml二甲基甲酰胺的甲基碘，并將混合物再攪拌1小時。將反應混合物倒入冷水中，加20ml入飽和氯化銨水溶液，收集黃色沉淀物并棄去。濾液用乙酸乙酯萃取幾次，將合并的有機相用水洗滌數次，真空蒸去溶劑，固體殘留物在硅膠上純化(乙醚)，得到2g熔點為164-165℃(2-丙醇)無色晶體狀的標題化合物。
1B.(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶用(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶作為起始物，按照實施例1、方法a所述的相似方法，獲得熔點為161-162℃的標題化合物。
2A.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶根據實施例1A、方法a，用(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶作為起始物，經硅膠純化后，獲得6g熔點為108-110℃無色粉末狀的標題化合物。
2B.(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶經硅膠純化后(洗脫液乙醚)，從實施例1B的母液獲得熔點為171-172℃的標題化合物。
3.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶根據實施例1A、方法a，將(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶與乙醇和硫酸反應，經硅膠純化后(洗脫液乙醚)，獲得500mg熔點為188-190℃的標題化合物。
4.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶將實施例3的母液在硅膠上進一步純化后，獲得800mg熔點為135-137℃固體狀的標題化合物。
5A.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶方法a根據實施例1、方法a，將20克(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶與2-甲氧基乙醇反應，獲得5g熔點為130-1℃的標題化合物。
方法b在室溫和氬氣氣氛下，往100g(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在1升2-乙氧基乙醇的溶液中，緩慢加入64g濃硫酸，加入速度使得混合物的溫度不超過35℃。在室溫下再攪拌15h后，將呈綠色的溶液倒入1kg碎冰和800ml二氯甲烷的混合物中。加入10M的氫氧化鈉水溶液，將攪拌的混合物的pH調至7.5，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取三次(每次200ml)。二氯甲烷層用水洗滌，共用去500ml(6次)；然后用硫酸鈉干燥，減壓下蒸去全部溶劑，所得油狀殘留物用450ml丙酮處理，獲得75g淺白色結晶狀的、標題化合物與它的(7S，8R，9R)-差向異構體的1∶1混合物。用甲醇作為洗脫劑，將該混合物通過制備HPLC進行分離，用乙酸乙酯重結晶后，得到28g熔點為128℃-129℃的標題化合物。
5B.(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶用(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶作為起始物，按照實施例5A、方法a所述的相似方法，獲得熔點為130-131℃的標題化合物。
6A.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在硅膠上純化后(洗脫液乙醚)，從實施例5A的母液獲得7.8g熔點為131-132℃固體狀的標題化合物。
6B.(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶在硅膠上純化后(洗脫液乙醚)，從實施例5B的母液獲得熔點為131-132℃固體狀的標題化合物。
7.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7-(2-丙氧基)-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶根據實施例1A、方法a，將3克(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶與2-丙醇反應，獲得1g熔點為168-9℃的標題化合物。
8.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶根據實施例1A、方法b，將10g(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶與1.9g氫化鈉(80％)和9.1g碘甲烷反應，獲得8g熔點為155-156℃的標題化合物。
起始化合物Al.2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶在除濕條件和氬氣氣氛下，將60g(0.245mol)2，3-二甲基-8-新戊酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶溶于1.51無水乙醚，并冷至-75℃。使用彎針(flex needle)，將408ml(0.612mol)叔丁基鋰溶液(1.5M的n-戊烷溶液)滴加其中，使得溫度不超過-65℃(30min)，形成紅色懸浮液，加完后，懸浮液于-75℃再攪拌30min。然后在低于-65℃溫度下，30min時間內緩慢滴加入145g(2R，3S)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙酸甲酯(ee99.05％，Daicel Chiralcel HPLC)溶于150ml無水THF所得溶液的1/3，然后快速加入剩余的量(5min)，溫度升至-60℃。加完后，移去冷浴，當內部溫度達到-30℃時，加入20ml甲醇，在內部溫度為0℃時，加入200ml蒸餾水，用分液漏斗分出水相，有機相用水洗滌5次，每次用蒸餾水100ml。然后將有機相用10％濃度的硫酸萃取三次(200ml，50ml，50ml)，合并硫酸相，用200ml二氯甲烷處理，并且在冰冷卻和劇烈攪拌下，用10N的氫氧化鈉溶液調節至pH2.3，分出有機層，水相以30ml二氯甲烷萃取，合并的二氯甲烷相用少量蒸餾水洗滌兩次。然后用無水硫酸鈉干燥有機層，真空抽去全部溶劑。獲得的棕色油狀物用50ml乙醚處理，加入晶種后形成結晶，放置過夜后過濾并用乙醚洗滌。真空干燥后，獲得57.7g(52.5％，ee＞99％，Daicel Chiralcel HPLC)淺黃色粉末狀的、熔點為76-80℃的標題化合物。
A2. 2，3-二甲基-7-[(2S，3R)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶用(2S，3R)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙酸甲酯(ee98％，DaicelChiralcel HPLC)作為酰化試劑，按照實施例A1所述的相似方法，獲得標題化合物(ee98.3％，Daicel Chiralcel HPLC)。
B1.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮在冰冷卻下，4min時間內，將10.8g(24mmol)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶(ee＞95％，Daicel Chiralcel HPLC)加入到50ml 70％濃度的硫酸中，期間形成懸浮液，該懸浮液在30min后轉變為橙色溶液。加完后，撤去冰浴，混合物繼續在室溫下攪拌。50h后將反應溶液加入到冰水中，并加入二氯甲烷，混合物用6N氫氧化鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH8。分出有機層，水相用二氯甲烷萃取兩次。合并有機相并用少量蒸餾水洗滌。然后將有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空旋轉蒸發器上濃縮。濃縮殘余物在硅膠上層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇100/1)。將主餾分濃縮，并用乙酸乙酯處理，該處理過程中標題化合物結晶為黃色固體。抽濾出此沉淀物，在50℃真空干燥箱中干燥至恒重，獲得4.22g(57％，ee＞95％，DaicelChiralcel HPLC)熔點為231-4℃的標題化合物。
B2.(8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮按照實施例B1所述的方法，由2，3-二甲基-7-[(2S，3R)-2，3-O-亞異丙基-3-苯基丙-1-酮-1-基]-8-新戊酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶制得標題化合物(ee94.0％，Daicel Chiralcel HPLC)。
C1.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶將6g(19.52mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮(ee＞90％.DaicelChiralcel HPLC)懸浮于60ml甲醇中，并用甲醇-冰浴冷至-5-0℃。在該溫度下，為時0.5h的過程中(氣體放出)，用平勺加入硼氫化鈉(0.81g，21.47mmol)。加完后混合物再攪拌10min。然后在40℃的浴溫下，將混合物在真空旋轉蒸發器上濃縮。所得油狀殘留物移至蒸餾水中，用氯仿萃取三次，合并有機相并用少量水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥并過濾。濾液在真空旋轉蒸發器上濃縮，以及和丙酮共蒸發。標題化合物在該過程中結晶，濾出沉淀，用丙酮洗滌，在50℃真空干燥箱中干燥至恒重，獲得5.15g(85.3％，ee＞90％，DaicelChiralcel HP LC)無色結晶狀、熔點為206-9℃的標題化合物。
C2.(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶按照實施例C1所述的方法，用(8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶-7-酮作為起始物，制得熔點為207-208℃的標題化合物(ee98.7％，Daicel ChiralcelHPLC)。
D.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶將2g實施例C1的母液在硅膠上層析(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇19/1)，獲得0.35g油狀標題化合物，加入乙酸乙酯時結晶，熔點199-200℃(乙酸乙酯)。
工業應用式I化合物及其鹽具有有用的藥理學性能，使其具有工業實用性，具體講，它們對溫血動物特別對人具有顯著的抑制胃酸分泌作用和優良的腸胃保護功能。在本文中，本發明化合物具有高選擇性作用、有益的持續作用、特別良好的腸內活性、沒有明顯的副作用和有治療范圍寬的優越性。
此處所述的″腸胃保護功能(Gastric and intestinalprotection)″，其意義應理解為對腸胃疾病的預防和治療，尤其是腸胃炎癥和損害(例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多或藥物所致的功能性胃病)，這些疾病的致因可以是，例如微生物(例如，幽門螺桿菌)、細菌毒素、藥物(例如，一些抗炎藥物和抗風濕藥物)、化學品(如乙醇)、胃酸或精神緊張。
由于其優良的性能，本發明化合物在測試抗潰瘍和抑制分泌性能的各種模型中，被證實明顯優于先有技術中的已知化合物。由于這些性能，式I化合物及其藥學上可接受的鹽特別適用于人藥和獸藥，具體講，它們是用于治療和/或預防胃和/或腸的疾病。
因此本發明還涉及本發明化合物用于上述疾病的治療和/或預防。
本發明也包括本發明化合物在生產用以治療和/或預防上述疾病藥物方面的應用。
本發明還包括本發明化合物在治療和/或預防上述疾病方面的應用。
此外，本發明還涉及含有一種或多種式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽的藥物。
所述藥物按照本領域技術人員熟悉的已知方法制備。作為藥物，本發明的藥理活性化合物(＝活性化合物)既可以以自身形式使用，也可以與適當的藥物輔劑或賦型劑結合使用，其形式為片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、貼劑(patches)(如TTS)、乳劑、懸浮劑或溶液，其中活性化合物的含量最好在0.1-95％之間，并通過選擇適當的輔劑和賦型劑，可以獲得正好適于活性化合物和/或適于理想地發揮作用的給藥形式(例如，緩釋形式或腸用形式)。
根據其專業知識，那些與所需藥物制劑相適合的輔劑或賦型劑是本領域技術人員所熟悉的，除了溶劑、成膠劑(gel-formingagents)、栓劑基質、片劑輔劑和其它的活性化合物載體之外，還可以使用，如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、止泡劑、矯味劑、防腐劑、加溶劑、著色劑或者，特別是滲透促進劑和絡合劑(如環糊精)。
活性化合物可以口服、非腸道給藥或經皮給藥。
一般情況下，對于人藥，給服活性化合物最好按約0.01-約20，優選0.05-5，特別優選0.1-1.5mg/kg體重的日劑量口服給藥，適當的話，以幾個(優選1-4個)單次劑量形式給藥，以獲得所期望的效果。對于非腸道給藥、類似情況(特別是活性化合物的靜脈給藥)，原則上可以采用更低的劑量。各種情況下，必要的活性化合物的最佳劑量和給藥方式，本領域技術人員根據其專業知識可以很容易地確定出來。
當本發明化合物和/或它們的鹽被用于治療上述疾病時，藥物制劑還可以含有一種或多種其它藥物的藥理活性組分，可提及的例子是鎮定藥(例如甲唑安定類(benzodiazapines group)，如安定)、解痙劑(如比坦維林或卡米羅芬)、抗膽堿能藥(如羥芐利明或苯胺硫酯)、局部麻醉劑(如丁卡因或普魯卡因)，而且，如果適當的話，還可以是酶、維他命或氨基酸。
在此特別強調的是，本發明化合物與那些抑制酸分泌藥物的結合使用，例如，與H2阻滯劑(如西咪替丁、雷尼替丁)，H+/K+-三磷酸腺苷酶抑制劑(如奧美拉唑、泮托拉唑)；或者再與其它所謂的外圍抗膽堿能藥(如哌侖西平、替侖西平)，和胃分泌素拮抗藥結合，在加和意義或超加和意義上(in an additive or superadditive sense)實現增強主作用，和/或消除或減小副作用的目的；或者再與抗菌活性物質(如頭孢菌素類、四環素類、青霉素類、大環內酯類、硝基咪唑類或還可選擇鉍鹽類)結合，以控制幽門螺桿菌。上述具有抗菌活性的結合組分是，例如美洛西林、氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻肟、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素以及它們的組合(例如克拉霉素+甲硝唑)。
藥理學本發明化合物優異的胃保護功能和胃酸分泌抑制作用，可以在動物試驗模型中得到證明。在下述模型中進行測試的本發明化合物所給出的編號對應于實施例中這些化合物的編號。
對灌注鼠胃的分泌抑制作用的測試下面的表A所示的是在靜脈注射給藥后，本發明化合物對灌注鼠胃的五肽胃泌素刺激酸的分泌的作用。
表A
方法在對麻醉后的鼠(CD鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg肌肉注射尿烷)通過腹中上位置切開后，打開腹部，將一根PVC導管經口(transorally)固定在食道內，另一根通過幽門，使得管子的端部正好突出到胃腔中。從幽門導出的管子是通過一個側開口向外導出進入右腹部內壁。
經徹底清洗后(約50-100ml)，將37℃的溫熱生理鹽水連續通過胃腔(0.5ml/min，pH 6.8-6.9；Braun-Unita I)。測定pH(pH計632，玻璃電極EA 147；φ＝5mm，Metrohm)，并且用新配制的0.01N NaOH溶液滴定至pH 7(Dosimat 665 Metrohm)，來測定每15min間隔收集流出物中所分泌的HCl。
每次操作結束后約30min(即，在2個初始組分測定之后)連續靜脈輸注五肽胃泌素(在左股靜脈)1μg/kg(＝1.65ml/h)，刺激胃的分泌。連續靜脈輸注五肽胃泌素開始之后60min，被測物質按1ml/kg液量靜脈注射給藥。
通過紅外照射和加熱墊(使用直腸溫度傳感器進行自動連續調控)，保持動物的體溫恒定在37.8～8℃。
權利要求
1.通式I*的化合物和這些化合物的鹽， 其中，取代基R1，R2a，R3a和R3b具有下表中所給出的含義
2.下列化合物或其鹽，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7R，8S，9S)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-9-苯基-7-(2-丙氧基)-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶和(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫-咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶。
3.一種藥物，含有如權利要求1或2的化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及常規的藥物輔劑和/或賦型劑。
4.如權利要求1或2的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備預防和治療胃腸疾病的藥物方面的用途。
全文摘要
本發明涉及式I化合物，其中的取代基具有說明書所述的意義，它適于預防和治療腸胃疾病。
文檔編號A61P1/04GK1560055SQ20041003843
公開日2005年1月5日 申請日期1999年9月17日 優先權日1998年9月23日
發明者S·波斯蒂烏斯, W·A·西蒙, G·格倫德勒, G·哈瑙爾, R·胡貝爾, W·克羅默, E·斯圖爾姆, J·森-比爾芬格, S 波斯蒂烏斯, Ф, 弈, 椎呂, 比爾芬格, 炊, 級, 西蒙 申請人:奧坦納醫藥公司