抗生素的給藥方法

專利名稱：抗生素的給藥方法
技術領域：
本發明涉及諸如潛霉素(daptomycin，或譯為達托霉素)這樣的脂肽抗生素的給藥的改進方法，這種抗生素對包括抗生素抗性菌株在內的革蘭氏陽性菌具有有效的殺菌活性。本發明還提供了給予對包括抗生素抗性菌株在內的革蘭氏陽性菌也具有有效的殺菌活性的奎奴普丁(quinopristin)/達福普汀(dalfopristin)的改進方法。
背景技術：
包括那些由抗性細菌導致的革蘭氏陽性菌感染發生率的快速增加已經重新引起了對開發新類型抗生素的關注。一種這類的抗生素是包括潛霉素在內的脂肽抗生素。潛霉素在體外對臨床上相關的導致嚴重和威脅生命的疾病的革蘭氏陽性菌具有有效的殺菌活性。這些細菌包括抗性病原體諸如萬古霉素抗性腸道球菌(VRE)、甲氧苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)、糖肽居間(intermediary)敏感性金黃色葡萄球菌(GISA)、凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)和青霉素抗性肺炎鏈球菌(PRSP)；幾乎沒有對它們的治療選擇(參見Tally等《藥物實驗研究觀點》(Exp.Opin.Invest.Drugs)81223-1238；下文稱作“Tally”)。潛霉素在體內提供了一種快速的濃度依賴性殺菌作用和相對延長的濃度依賴性抗生素后作用。
Baltz在《抗生素生物技術》(Biotechnology of Antibiotics)第2版(W.R.Strohl)(New YorkMarcel Dekker，Inc.)，1997，pp.415-435中(下文稱作“Baltz”)描述了潛霉素。潛霉素是一種可以來源于發酵的玫瑰孢鏈霉菌(Streptomyces roseosporus)的環狀脂肽抗生素。它由與環13-氨基酸肽N-末端色氨酸連接的癸酰基側鏈組成(參見附圖1a；Baltz等，文獻同上)。目前以靜脈制劑和口服制劑的形式開發了該化合物以治療由細菌導致的嚴重感染，這些細菌包括但不限于甲氧苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)和萬古霉素抗性腸道球菌(VRE)。
潛霉素的作用機理不同于包括β-內酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類和大環內酯類在內的其它類型抗生素的作用機理。不希望受到任何理論限制，認為潛霉素可通過破壞多個方面的細菌漿膜功能而不透入胞質來殺死革蘭氏陽性菌。潛霉素的抗菌機理包括抑制糖肽合成、抑制脂磷壁酸質合成和細菌膜電位逸散(參見例如Baltz，文獻同上)。
已經在非臨床研究和I期和II期臨床試驗中檢驗了潛霉素的功效和安全性。當每隔24小時以1或2mg/kg靜脈給藥時，潛霉素在人志愿者體內具有良好的耐受性。參見Baltz、文獻同上，和其中的參考文獻。此外，單劑量的潛霉素在0.5-6mg/kg的劑量范圍內是充分耐受的。參見Baltz、文獻同上；EP386 95 1、Eli Lilly and Co.和Woodworth等1992《抗菌素與化療》(Antimicrob.Agents Chemother.)36318-25。當與另一種抗生素妥布霉素一起給藥時，單劑量的潛霉素也是充分耐受的。參見Woodworth等1994《抗菌素與化療》(Antimicrob.Agents Chemother.)33655-59。然而，證實每12小時使用3mg/kg潛霉素的延長治療偶爾會導致不良反應(Baltz，文獻同上)。在每12小時用4mg/kg潛霉素治療6-11天的5位患者中的2位中觀察到了短暫的肌肉無力和疼痛(Tally，文獻同上)。在2位有肌肉無力和疼痛的患者中，在肌肉無力前1-2天肌酸磷酸激酶(CPK)水平已經升高。在觀察到CPK開始升高后3-4天終止治療。在終止潛霉素治療1-2天后，在1位受治療者中CPK水平達到峰值、10,000U/L以上，且在第2位受治療者中為20,812U/L(Tally，文獻同上)。以這些研究和對許多類型的細菌感染有效而需要較高劑量的潛霉素的原理為基礎，終止了潛霉素的臨床研究(Baltz，文獻同上)。
在上述臨床試驗和一系列毒理學研究中，發現骨骼肌是潛霉素毒性的主要靶組織。在大鼠和狗體內進行的高劑量潛霉素毒理學研究中重復每日靜脈給藥(在大鼠體內是75mg/kg/天而在狗體內是40mg/kg/天)在骨骼肌中產生了輕度肌病(Tally，文獻同上)。還發現CPK水平的升高可敏感地確定肌病且由此可以將其用于測定潛霉素對肌肉組織的作用。參見Tally等，文獻同上。
盡管低劑量的潛霉素不會產生肌肉毒性且可有效地治療許多革蘭氏陽性菌感染，但是諸如深部感染這樣的或那些由某些抗生素抗性細菌菌株導致的某些類型的革蘭氏陽性菌感染可能需要較高劑量的潛霉素以用于有效治療。例如，某些萬古霉素抗性細菌菌株表現出比大多數萬古霉素敏感性菌株高2-4倍的潛霉素最低抑制濃度(MIC)。因此，對開發還可將不良骨骼肌作用減小到最低限度的有效量潛霉素的給藥方法存在巨大需求。
還證實除脂肽以外的蜜柑霉素抗生素的組合物奎奴普丁/達福普汀對革蘭氏陽性微生物具有活性，所述的革蘭氏陽性微生物包括諸如甲氧苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌、糖肽居間金黃色葡萄球菌和糖肽抗性屎腸球菌這樣的抗生素抗性細菌(Rubinstein等1999，《抗菌素與化療》(Antimicrob.Agents Chemother.)44-A概論37-46；下文稱作“Rubinstein”)。已經證實奎奴普丁/達福普汀可有效地治療醫院感染性肺炎、用于急診應用研究、治療復雜的皮膚和皮膚結構感染和菌血癥(Rubinstein，文獻同上)。Bernard等在1994《歐洲臨床微生物感染性疾病雜志》(Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.)13768-77和WO 98/22107中公開了臨床研究中奎奴普丁/達福普汀的給藥方法。每隔8或12小時用7.5mg/kg奎奴普丁/達福普汀治療的患者中的約13％經歷了關節痛或肌痛(包括肌肉疼痛)且約5％的患者表現出CPK水平升高(Rubinstein，文獻同上)。因此，看起來奎奴普丁/達福普汀也可產生肌肉毒性。
構成另一類抗生素的氨基糖苷類在高劑量下也有毒性。將它們以低頻率間隔和高劑量而非高頻率間隔和低劑量給藥以便降低其毒性(Barclay等，1994《臨床藥代動力學》2732-48)。然而，氨基糖苷類在許多方面不同于潛霉素，特別是在毒性部位不同這方面。氨酸糖苷類對腎和中樞神經系統有毒性，而骨骼肌是潛霉素的毒性部位。氨酸糖苷類和潛霉素的毒性機理也不同。此外，氨基糖苷類在結構上不同于潛霉素、僅對革蘭氏陰性菌起作用、與潛霉素具有不同的抗菌作用機理且表現出不同的抗性機理。因此，低頻率給予氨基糖苷類對患者產生低毒性的可能性并不能預測對潛霉素來說也確實有相同的可能性。

發明內容
本發明解決了以高劑量脂肽抗生素諸如潛霉素以及奎奴普丁/達福普汀給藥產生的骨骼肌毒性的難題。本發明提供了用于將對骨骼肌毒性降低到最低限度而同時又可維持足夠的功效水平的抗生素的給藥方法。
本發明方法的特征在于給予低頻率的含有較高濃度抗生素的劑量。該方案既比以低濃度給予高頻率劑量的抗生素安全又比它有效。因此，在本發明的一種方法中，將潛霉素根據需要以將對骨骼肌毒性降低到最低限度的給藥間隔對患者給藥。在本發明的另一種方法中，將脂肽抗生素而非潛霉素諸如潛霉素衍生物、A54145或其衍生物根據需要以將對骨骼肌毒性降低到最低限度的給藥間隔對患者給藥。在本發明的第三種方法中，將奎奴普丁/達福普汀根據需要以將對骨骼肌毒性降低到最低限度的給藥間隔對患者給藥。
本發明方法的特征在于以24小時至1周一次的劑量間隔給予可產生骨骼肌毒性的高劑量抗生素。在本發明的一個實施方案中，在24小時至1周一次的劑量間隔以3-75mg/kg的劑量給予潛霉素。在本發明的另一個實施方案中，在24小時至1周一次的劑量間隔以7.5-75mg/kg的劑量給予奎奴普丁/達福普汀。


附圖1對狗的研究A(上圖)和對狗的研究B(下圖)的血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平。在對肌肉毒性癥狀給予潛霉素后2小時時測定血清CPK水平。
附圖2如對狗的研究A(上圖)和狗的研究B(下圖)的HPLC測定的給藥第18天時的潛霉素的穩態血漿濃度。
附圖3潛霉素的不同給藥間隔與其骨骼肌毒性(涉及CPK水平)及其有效性(涉及潛霉素的最低抑制濃度MIC內的血清峰值濃度Cmax)的相關性。
發明詳述為了研究分次劑量對毒性的潛在作用，對狗進行兩項研究以比較每日重復靜脈給藥一次(q24h)與每隔8小時(q8h)給藥一次的作用。在狗體內進行這些研究，因為這一物種對臨床作用最有預見性。本研究的目的是評估包括Cmax與AUC24小時在內的藥代動力學與骨骼肌毒性的相關性以便決定能夠將對骨骼肌毒性降低到最低限度的臨床最佳給藥方案。
研究A研究了與潛霉素相關的骨骼肌毒性是否與在給藥后血流中出現的潛霉素峰值濃度(Cmax)相關以及是否與潛霉素在血流中24小時的總濃度(AUC24小時)不相關。在研究A中，將潛霉素的每日劑量分成每日多次給藥以便降低Cmax(參見實施例1和附圖2的上圖)。
研究B檢驗了血漿濃度閾值是否因與潛霉素相關的骨骼肌毒性而存在。在這種假定中，每日24小時多次給藥沒有觀察到作用的劑量水平(NOELq24h)使得潛霉素的血漿濃度保持在一定的未經確定的毒性閾值以下，這與骨骼肌毒性無關(實施例2)。
令人意外的是，肌肉毒性主要與Cmax無關。例如，盡管25mg/kg q8h是較低的Cmax(實施例1，表2)，但是在以每隔8小時給予一次(q8h)25mg/kg觀察到的血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平和顯微肌病的發生率高于在以每隔24小時給予一次(q24h)75mg/kg觀察到的血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平和顯微肌病的發生率。相反，盡管q24h或q8h下各劑量的Cmax水平可相比擬，但是當以5mg/kg或25mg/kg的劑量使劑量間隔隨q24h-q8h改變時，觀察到CPK峰值濃度增加較大(實施例1、表2和實施例2、表4)。看起來毒性并不與AUC24小時相關，這是因為在25mg/kg q8h下觀察到的毒性大于在基本上相同AUC下和75mg/kgq24h下觀察到的毒性。
A和B的研究結果提示定義與潛霉素相關的在狗中的骨骼肌毒性的藥代動力學參數與Cmax不相關。此外，看起來毒性與AUC或內在毒性血漿濃度不相關，而看起來與潛霉素的給藥間隔相關。不希望受到任何理論限制，看起來對骨骼肌的影響與用于修復對肌纖維的亞臨床損害的低血漿濃度潛霉素給藥的時間期限相關。因此，該數據提示給藥間隔是肌肉毒性的關鍵決定因素、而非劑量本身的大小。此外，由于發現Cmax和/或AUC是涉及根除感染的關鍵藥代動力學參數(J.Leggett等，美國微生物協會有關抗菌素與化療的第27屆交叉科學(Interscience)會議綱要和摘要，摘要第154號，第123頁，Washington，D.C.，1987；美國微生物協會有關抗菌素與化療的39屆交叉科學(Interscience)會議綱要和摘要，A.Louie等，摘要第1769號，N.Safdar等，摘要第1770號；San Francisco，CA，1999年9月26-29日)，所以通過每日給藥一次使潛霉素的藥理活性最佳化。這些結果提示每日給藥一次可以將潛霉素對肌肉的毒性降低到最低限度，同時能夠使其抗菌功效最佳化(附圖3)。
這些觀察結果進一步得到了臨床研究結果的支持。本研究證明以4mg/kg q24h、6mg/kg q24h或以6mg/kg的起始劑量、隨后以3mg/kgq12h的劑量給予潛霉素不會導致與潛霉素給藥相關的CPK水平升高且不會在任何患者中導致任何肌肉無力或疼痛(實施例4)。推定以6mg/kg q24h的劑量方案的Cmax(86.8μg/mL)高于以4mg/kg q12h的劑量方案的Cmax(69.2μg/mL)。在以推定為較高Cmax的劑量方案測試的9位患者中沒有1位具有與藥物相關的不良骨骼肌作用(表5)，而在以推定為較低Cmax的劑量方案測試的5位患者中有2位具有不良骨骼肌作用(Tally，文獻同上)。因此，實施例3中所列的結果證明Cmax不是人體內骨骼肌毒性的原因，這進一步證明關于潛霉素在狗體內給藥的發現結果適合于人。
不希望受到任何理論限制，這些結果可以由骨骼肌毒性與修復骨骼肌損害的劑量之間的時間相關的假設來解釋。例如，實施例1證明當將75mg/kg/天分成每天3次劑量(25mg/kg q8h)對狗給藥時，CPK水平遠高于當每日一次給予相同劑量時(75mg/kg q24h)的CPK水平。每日一次給藥可以使用于修復與潛霉素相關的亞臨床肌肉損害的劑量(在非毒性血藥濃度下)之間的時間較長。因此，每日給藥一次導致毒性較低。新的修復假設理論與延長給藥期間后沒有毒性發展一致。例如，在大鼠和狗中進行的6個月與1個月給藥的研究比較發現沒有毒性發展。此外，新的修復理論與盡管使用潛霉素持續治療且存在骨骼肌再生性改變而CPK水平仍降低的觀察結果一致(附圖1)。此外，因為Cmax和/或AUC是在感染動物模型中有功效的關鍵決定因素，所以通過每日給藥一次使潛霉素的藥理活性最佳化。因此因為安全性和功效并不依賴于相同的決定因素(Cmax)，所以可以通過改變給藥方案來提高潛霉素的安全范圍。
以這些結果為基礎，本發明提供了與給予潛霉素的現有技術的方法相比可將骨骼肌毒性降低到最低限度的給予潛霉素的方法。可以將這些方法用于臨床應用的人用藥和獸藥應用中。該方法的劑量和劑量間隔是一種臨床或獸藥應用中的安全而有效的方法。一般來說，本發明的方法教導了較長的給藥間隔可以提供較高劑量潛霉素的給藥。
在本發明的一個實施方案中，所述的劑量為3-75mg/kg潛霉素。在一個優選的實施方案中，所述的劑量為6-25mg/kg。在一個更為優選的實施方案中，所述對人體患者的劑量為6-12mg/kg。可以使用的劑量包括7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22或25mg/kg。在有關用于獸藥應用的優選實施方案中，所述的劑量是3-25mg/kg。也可以使用高于這些劑量、介于這些劑量之間或低于這些劑量的其它劑量且本領域技術人員在理解本發明的方法后可以測定它們。
在本發明的一個實施方案中，所述的劑量間隔是每隔24小時至每周給藥一次。在一個優選的實施方案中，每隔24小時、48小時、72小時、96小時或每周給予一次潛霉素。以諸如每96小時或每周一次的低頻率給藥是患有腎功能損害或需要血液透析的患者所需要的。在一個更為優選實施方案中，劑量間隔為24-48小時。在一個更為優選的實施方案中，劑量間隔為24小時。對于獸藥應用來說，優選的劑量間隔稍短于或可稍長于對人體患者的優選劑量間隔，這取決于潛霉素是否分別在特定動物物種體內比在人體內具有較短或較長的半衰期。本發明還提供了潛霉素在制備用于以本文所述的劑量和劑量間隔治療患者體內細菌感染的藥劑中的用途。也可以使用低于這些用于臨床和獸藥應用的劑量間隔或介于這些用于臨床和獸藥應用的劑量間隔之間的其它劑量間隔且本領域技術人員在理解本發明的方法后可以測定它們。
在本發明的一個實施方案中，該方法包括每隔24小時至每周給予一次3-75mg/kg劑量潛霉素的步驟。在一個優選的實施方案中，每隔24小時、48小時、72小時或96小時給予一次3-25mg/kg劑量的潛霉素。在一個更為優選實施方案中，每24-48小時對人體患者給予3-12mg/kg劑量的潛霉素。在一個更為優選的實施方案中，每隔24小時給予一次3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg劑量的潛霉素。在獸藥應用中，每隔24小時給予3-25mg/kg劑量的潛霉素。
可以按照本方法給予潛霉素，直到細菌感染被根除或減少為止。在一個實施方案中，潛霉素的給藥時間期限為3天至6個月。在一個優選的實施方案中，將潛霉素給予7-56天。在一更為優選的實施方案中，將潛霉素給予7-28天。在一個更為優選的實施方案中，將潛霉素給予7-14天。如果需要如此，那么可以將潛霉素給予較長或較短的時間期限。
此外，盡管本發明使用潛霉素作為典型，但是本發明的結果和方法也適合于其它脂肽抗生素和奎奴普丁/達福普汀或導致骨骼肌毒性的其它抗生素。因此，本發明還提供了用于將對骨骼肌的毒性降低到最低限度同時又維持功效的其它脂肽抗生素的給藥方法。本發明還提供了脂肽抗生素在制備用于治療患者體內細菌感染的藥劑中的用途，其中所述的劑量是以不產生肌肉毒性的劑量間隔給予的脂肽抗生素的治療有效量。脂肽抗生素包括但不限于潛霉素、潛霉素衍生物和其它含有蛋白質結構域和脂類結構域的抗生素諸如A54145(Baltz，文獻同上)和A54145衍生物。
本發明還提供了用于將對骨骼肌的毒性降低到最低限度同時又維持功效的奎奴普丁/達福普汀的給藥方法。可以將這些方法用于臨床應用的人用藥和獸藥應用中。該方法的劑量和劑量間隔是一種臨床或獸藥應用中的安全而有效的方法。一般來說，本發明的方法教導了可以通過延長給藥間隔來給予較高劑量的奎奴普丁/達福普汀。在一個實施方案中，所述的劑量是以24小時至1周一次的劑量間隔給予的7.5-75mg/kg奎奴普丁/達福普汀。在一個優選的實施方案中，所述的劑量為7.5-30mg/kg。在一個更為優選的實施方案中，所述對人體患者的劑量為7.5-20mg/kg。在一個用于獸藥應用的更為優選的實施方案中，所述的劑量是7.5-50mg/kg。在一個優選的實施方案中，劑量間隔是24、48、72或96小時。在一個更為優選的實施方案中，劑量間隔是24小時。對于獸藥應用來說，優選的劑量間隔可稍短或稍長于對人體患者的優選劑量間隔，這取決于奎奴普丁/達福普汀是否分別在特定動物物種體內比在人體內具有較短或較長的半衰期。本發明還提供了奎奴普丁/達福普汀在制備用于治療患者體內細菌感染的藥劑中的用途，其中所述的劑量是以不產生肌肉毒性的劑量間隔給予的奎奴普丁/達福普汀的治療有效量。
與潛霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/達福普汀的其它給藥方法相比，本發明的方法包括下列步驟根據需要對患者給予可有效減少或消除革蘭氏陽性菌感染并導致骨骼肌毒性降低的量的潛霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/達福普汀。可以通過口服、非腸道、吸入、局部、直腸、鼻部、口含、陰道或通過植入儲蓄器、外部泵或導管給予潛霉素。還可以將潛霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/達福普汀直接注入或給藥入膿腫、室或關節。非腸道給藥包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、池內、鞘內、肝內、損害部位內和顱內注射或輸注。在一個優選的實施方案中，抗生素給藥是通過靜脈內、皮下、或口服給藥。
本發明的方法可以用于治療患有由任意類型的革蘭氏陽性菌導致或加重的感染的細菌感染患者。在一個優選的實施方案中，按照本發明的方法對患者給予潛霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/達福普汀。在另一個優選的實施方案中，可以導致或加重細菌感染的細菌包括但不限于甲氧苯青霉素敏感性和甲氧苯青霉素抗性葡萄球菌(包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、出血性葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌)；糖肽居間-敏感性金黃色葡萄球菌(GISA)；青霉素敏感性和青霉素抗性鏈球菌(包括肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、鳥鏈球菌、牛鏈球菌、乳鏈球菌、血鏈球菌和C族鏈球菌、G族鏈球菌和變異鏈球菌(viridans streptococci))；腸球菌(包括萬古霉素敏感性和萬古霉素抗性菌株諸如糞腸球菌和屎腸球菌)；難辨梭狀芽孢桿菌；梭狀梭菌；無害梭菌；產氣莢膜梭狀芽孢桿菌；多枝梭狀芽孢桿菌；流感嗜血桿菌；單核細胞增生利斯特氏菌；杰氏棒桿菌；雙歧桿菌屬的種類；產氣真桿菌；遲緩真桿菌；嗜酸乳芽孢桿菌；干酪因子乳芽孢桿菌；植物乳芽孢桿菌；乳球菌屬的種類；明串珠菌屬的種類；片球菌屬；厭氧消化鏈球菌；不解糖消化鏈球菌(Peptostreptococcusasaccarolyticus)；大消化鏈球菌；微小消化鏈球菌；普氏消化鏈球菌；生產消化鏈球菌；痤瘡丙酸桿菌和放線菌屬的種類。
在體外實驗中，傳統上潛霉素對“抗性”菌株的抗菌活性可與傳統上對“敏感性”菌株的抗菌活性相比擬。此外，潛霉素對敏感性菌株的最低抑制濃度(MIC)的值通常比萬古霉素低4倍。因此，在一個優選的實施方案中，按照本發明的方法對表現出耐受包括萬古霉素在內的其它抗生素的細菌感染的患者給予潛霉素。此外，不同于糖肽抗生素，潛霉素表現出對革蘭氏陽性微生物的快速的濃度依賴性殺菌活性。因此，在一個優選的實施方案中，按照本發明的方法根據快速起抗生素療效作用的需要對患者給予潛霉素。還將奎奴普丁/達福普汀用于治療抗生素抗性細菌菌株并且用于急診情況應用。
可以將本發明的方法用于體內任何器官或組織的革蘭氏陽性菌感染。這些器官或組織包括但不限于骨骼肌、皮膚、血流、腎、心臟、肺和骨。可以將本發明的方法用于治療(不限于)皮膚和軟組織感染、菌血癥和尿道感染。可以將本發明的方法用于治療包括但不限于中耳炎、鼻竇炎、慢性支氣管炎在內的群體獲得性呼吸感染和包括由藥物耐受性肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌導致的肺炎在內的肺炎。可以將本發明的方法用于治療包括不同類型的革蘭氏陽性菌或包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的混合型感染。這些類型的感染包括腹內感染和產科/婦科感染。可以按照用于醫院感染的療法的步驟使用本發明的方法，所述的醫院感染包括但不限于肺炎、腹內膿毒癥、皮膚和軟組織感染以及骨和關節感染。還可以將本發明的方法用于治療包括但不限于心內膜炎、膿毒性關節炎和骨髓炎在內的感染。在一個優選的實施方案中，可以按照本發明的方法使用潛霉素治療任意上述疾病。在另一個優選的實施方案中，可以按照本發明的方法使用脂肽抗生素或奎奴普丁/達福普汀治療任意上述疾病。
還可以在實施本發明方法的同時給予一種或多種除脂肽以外的抗生素的抗生素。潛霉素表現出高血漿蛋白質結合能力且不能夠通過細胞膜。因此，表現出這些特征的潛霉素和其它脂肽抗生素不能導致與其它抗生素的相互作用。由于給出了這一方案，所以預計潛霉素可與一種或多種共同給藥的抗生素起協同作用。此外，潛霉素可以改善一種或多種共同給藥的抗生素的毒性分布。已經證實潛霉素和氨基糖苷的給藥可以改善由氨基糖苷導致的對腎臟的毒性。也可以按照本發明將奎奴普丁/達福普汀與某些其它抗生素一起給藥。奎奴普丁/達福普汀抑制某些諸如咪達唑侖、硝苯地平、丁苯哌丁醇和環孢菌素這樣的藥物的細胞色素P450 3A4-介導的代謝，所以不應將這些藥物與奎奴普丁/達福普汀一起共同給藥。在一個優選的實施方案中，可以在給予抗生素的同時實施本發明的方法。可以與潛霉素或另一種脂肽抗生素一起共同給藥的抗生素及其種類包括但不限于青霉素類及相關藥物、碳青霉烯類、頭孢菌素類及相關藥物、氨基糖苷類、桿菌肽、短桿菌肽、莫匹羅星、氯霉素、甲砜霉素、褐霉酸鈉、林可霉素、氯林可霉素、大環內酯類、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大觀霉素、四環素、萬古霉素、替考拉寧、蜜柑霉素類、抗葉酸藥包括磺胺類藥、甲氧芐啶及其組合物和乙胺嘧啶、合成的抗菌藥包括硝基呋喃類、孟德拉胺和馬尿酸烏洛托品、硝基咪唑類、喹諾酮類、氟喹諾酮類、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸(PAS)、環絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、氨硫脲和紫霉素。在一個優選的實施方案中，可以按照本發明與潛霉素或其它脂肽抗生素一起共同給藥的抗生素包括但不限于亞胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、慶大霉素、頭孢曲松和替考拉寧。
具體實施例方式
實施例1研究ACmax對CPK和骨骼肌毒性的作用為了研究Cmax對骨骼肌毒性的作用，對狗(4只雄性狗/組)靜脈給予鹽水q8h、潛霉素25mg/kg q24h、潛霉素75mg/kg q24h和潛霉素25mg/kg q8h的給藥方案20天。根據狗CPK水平增加至超過正常范圍并通過骨組織的顯微改變來確定骨骼肌毒性。
通過HPLC測定在給藥第18天時潛霉素的穩態血漿濃度。在25mg/kg q8h下與在25mg/kg q24h下相比的Cmax水平基本上相同(為1.23倍高)。在75mg/kg q24h下的Cmax水平是在25mg/kg q8h下2.8倍。參見附圖1的上圖(研究A)。在25mg/kg q8h下與在75mg/kg q24h下相比的AUC基本上相同(高0.37倍)(參見表2和附圖2的上圖)。
在研究A的整個治療期限中，當劑量在q24h的恒定給藥間隔從25增加至75mg/kg時，CPK峰值活性與劑量成正比的增加。然而，與以75mg/kg q24h給藥的動物相比，在以25mg/kg q8h給藥的動物中觀察到了CPK水平又增加到4倍，不過，這兩種給藥方案的總每日劑量是相同的。對于所有給藥方案來說，在治療約1周后，CPK達到峰值，然后盡管持續治療，但是CPK仍然下降。
在最后劑量給藥后的約一個給藥間隔時處死所治療的動物并用顯微鏡檢查肌肉組織的肌病癥狀。參見表1。
表1劑量方案

*將與肌肉相關的組織病理學發現的發生率表示為所影響的部位數量與所檢查的部位數量之比。對于骨骼肌來說，對4條狗的每一條檢查6個部位，總計檢查了24個部位。
在25mg/kg q8h下的骨骼肌纖維變性比75mg/kg q24h下的骨骼肌纖維變性增加到約2倍。此外，在25mg/kg q8h下的骨骼肌纖維變性比25mg/kg q24h下的骨骼肌纖維變性增加到5倍。骨骼肌纖維變性的嚴重性最低，這與血清CPK增加到3-25倍有關。在研究A中沒有觀察到對心肌的顯微變性作用。
將研究A的發現概括在表2中表2

*不包括異常值。
1顯微肌病的發生率(最后一列)表示表現出最低變性改變的部位數量與檢查的部位數量之比。在本實驗中，對4條狗中的每一條檢查了7個部位，總計檢查了28個部位。
此外，看起來毒性與AUC0-24小時或非毒性血漿濃度閾值不相關。盡管Cmax較低，但是在25mg/kg q8h下CPK的增加和肌病的發生率高于在75mg/kg q24h下CPK的增加和肌病的發生率。此外，盡管Cmax水平可比擬，但是當將每日三次給予25mg/kg與每日一次給予25mg/kg比較時，根據顯微肌病發生率確定的毒性增加到5倍且CPK水平增加到10倍以上。盡管與75mg/kg q24h相比在25mg/kg q8h的劑量方案下的AUC僅提高了0.37倍，但是CPK活性和肌病的發生率卻增加到2-4倍。
不希望受到任何理論限制，看起來對骨骼肌的影響與可獲得的修復對肌纖維亞臨床損害的低血漿濃度下的時間期限有關。與分劑量給藥相比，每日給藥一次可使最低血漿濃度下的時間較長，使得修復時間更長且由此毒性較低。例如，在25mg/kg q8h的劑量方案下，血漿濃度始終不低于27μg/mL，它是該方案的谷值。相反，在給予下一個劑量前，75mg/kg q24h方案的血漿濃度低于該水平約12小時。這種每日最低接觸期限可以解釋為什么每日給藥一次的方案(75mg/kgq24h)所涉及的毒性要低于分劑量給藥(25mg/kg q8h)的毒性。
實施例2研究B血漿濃度閾值對骨骼肌毒性的影響為了研究閾值血漿濃度對骨骼肌毒性的作用，對狗(4只雄性狗/組)靜脈給予鹽水q8h、潛霉素5mg/kg q24h(近似為NOELq24h)和潛霉素5mg/kg q8h的給藥方案20天。
如實施例1中所述，通過HPLC測定在給藥第18天時潛霉素的穩態血漿濃度。q8h間隔表示狗體內的3個半衰期(t1/2＝2.5小時)且與q24h方案相比應對穩態Cmax具有最低影響。5mg/kg q24h和5mg/kg q8h的Cmax對兩種給藥方案來說是相同的。參見附圖1的下圖(研究B)。然而，在5mg/kg q8h下的AUC為在5mg/kg q24h下的AUC的約3倍(2.6倍)(參見表4和附圖2的下圖)。
如實施例1中所公開的方法測定血清CPK水平。在5mg/kg q24h下的CPK水平與鹽水對照相比沒有改變。相反，在5mg/kg q8h下的CPK水平比在5mg/kg q24h下或鹽水對照的CPK水平升高。在5mg/kgq8h下，在潛霉素治療1周后達到的CPK峰值水平為基線的3-4倍且在此后盡管持續治療但CPK水平仍然下降，這與研究A中觀察到的情況類似。參見附圖1的下圖(研究B)。
如實施例1中所述在最后劑量給藥后的約一個給藥間隔時處死所治療的動物并用顯微鏡檢查肌肉組織的肌病癥狀，如表3中所示。
表3劑量方案

*將與肌肉相關的組織病理學發現的發生率表示為所影響的部位數量與所檢查的部位數量之比。對于骨骼肌來說，對4條狗的每一條檢查6個部位，總檢查了24個部位。
在5mg/kg q8h下的骨骼肌纖維變性比5mg/kg q24h下的骨骼肌纖維變性增加了4倍。變性屬于纖維幾乎未受影響的最低嚴重性，這與血清CPK增加0-4倍有關。在研究B中的肌纖維變性的嚴重程度低于在研究A中所用的較高劑量下的肌纖維變性。在研究B中沒有觀察到變性對心肌的影響。
將研究B的發現概括在表4中
表4

1顯微肌病的發生率(最后一列)表示表現出最低變性改變的部位數量與檢查的部位數量之比。在本實驗中，對4條狗中的每一條檢查了7個部位，總計檢查了28個部位。
在q24h的給藥間隔下，NOEL約為5mg/kg。這種NOELq24h導致CPK沒有改變且僅有骨骼肌毒性極低的組織病理學證據。然而，這些實驗證明NOELq24h并不確定毒性的閾值血漿濃度，因為每隔8小時給藥(即5mg/kg q8h)可通過CPK和顯微肌病增加而導致骨骼肌毒性明顯，不過Cmax類似于5mg/kg q24h方案的Cmax。毒性可能與低于給定血漿濃度的時間相關。例如，與5mg/kg q24h下的18小時相比，低于10μg/mL的時間為6小時。參見附圖1下圖。這些結果提示與沒有觀察到骨骼肌毒性相關的潛霉素峰值血漿濃度依賴于給藥頻率。
實施例3為了研究奎奴普丁/達福普汀的Cmax對骨骼肌毒性的作用，對狗(4只雄性狗/組)靜脈給予鹽水q8h、奎奴普丁/達福普汀25mg/kgq24h、奎奴普丁/達福普汀75mg/kg q24h和奎奴普丁/達福普汀25mg/kg q8h的給藥方案20天。
通過HPLC測定在給藥第18天時奎奴普丁/達福普汀的穩態血漿濃度。如實施例1中所述測定25mg/kg q8h、25mg/kg q24h和75mg/kgq24h的Cmax水平和AUC。類似地，如實施例1中所述測定25mg/kg q8h、25mg/kg q24h和75mg/kg q24h的CPK水平和與肌肉相關的組織病理學發現的發生率。對于骨骼肌來說，對4條狗中的每一條檢查了6個部位，總計檢查了24個部位。如果在任何劑量方案下沒有觀察到顯微肌病或對CPK水平的影響，那么可以增加該劑量。例如，可以測定50mg/kg q8h、50mg/kg q24h和150mg/kg q24h的Cmax水平和AUC。
正如CPK水平升高和/或顯微肌病發生率較高所確定的，預計25mg/kg奎奴普丁/達福普汀q8h的劑量方案產生的肌肉毒性高于75mg/kg奎奴普丁/達福普汀q24h的劑量方案產生的肌肉毒性。然而，預計75mg/kg q24h的Cmax水平高于25mg/kg q8h的Cmax水平且由此導致75mg/kg奎奴普丁/達福普汀q24h的功效高于25mg/kg奎奴普丁/達福普汀q8h的功效。
實施例4為了研究給藥間隔增加是否可以在患者中防止短暫骨骼肌毒性，對患有嚴重革蘭氏陰性菌血癥或患有各種因耐受萬古霉素的革蘭氏陰性菌導致的感染的患者或目前的療法難以治療或禁用目前療法的住院成年受治療者靜脈給予潛霉素。將這些受治療者治療7-21天的期限。在首次抗生素治療前和治療前7天的隔天和此后的每天測定血清CPK水平。
結果證明對8位患者每隔24小時給予4mg/kg劑量的潛霉素或對9位患者每隔24小時給予6mg/kg劑量的潛霉素在大部分患者中不會導致血清CPK水平的增加超過正常范圍(20-198U/L)。參見表5。此外，甚至在極少數經歷一定程度的CPK水平升高超過正常范圍的患者中，并不認為這種升高與潛霉素的治療有關。沒有一位患者經歷任何肌肉疼痛或無力且所有患者均能夠完成潛霉素的治療過程。類似地，對3位人體患者開始每隔12小時給予6mg/kg劑量的潛霉素、隨后每隔12小時給予3mg/kg劑量的潛霉素的治療過程不會導致CPK水平的增加超過正常范圍。
表5

1正常CPK范圍20-192；可檢測水平18。
2CPK＞ULN(192U/L)且具有疼痛/無力的附帶臨床癥候或CPK＞ULN(192U/L)而不具有疼痛/無力的附帶臨床癥候且沒有CPK水平升高的潛在原因。
*在首次劑量后CPK開始升高；回復至基線水平，同時持續進行潛霉素治療。患者還接受類固醇治療。
**在第13次劑量后出現的數值且通過持續治療而回復至基線水平。
實施例5在各種劑量間隔對人體受治療者給予不同劑量水平的潛霉素。將潛霉素靜脈給予診斷為因耐受萬古霉素的革蘭氏陽性菌菌株導致的感染或目前的療法難以治療或禁用目前的療法的成年受治療者。將受治療者治療7-14天的期限。治療過程延長至28-56天。在每隔24小時一次、48小時一次、72小時一次、96小時一次或每周一次的劑量間隔給予不同劑量的潛霉素。也可以使用介于這些劑量間隔之間或低于這些劑量間隔的其它劑量間隔。可以使用的劑量水平包括7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22或25mg/kg。也可以使用低于這些劑量水平、介于這些劑量水平之間或高于這些劑量水平的其它劑量水平。通過下列標準中的一種或多種來確定治療功效允許通過微生物測定在本研究中分離的革蘭氏陽性菌的血濃度的根除和減少；消除微生物或改善細菌感染的以天數計的時間；在允許情況下報導的臨床癥候和癥狀的消除或改善程度和在最后的抗生素劑量后3-4周時的存活率。當滿足上述標準中的一種或多種時，劑量水平和間隔是有效的。在首次抗生素治療前和治療前7天的隔天和此后的每天測定血清CPK水平。當劑量水平和間隔不會導致血清CPK水平明顯升高至超過正常水平時或當治療不會導致骨骼肌疼痛或無力時，這種劑量水平和間隔是令人滿意的。
實施例6除對患者給予奎奴普丁/達福普汀來替代潛霉素且劑量水平范圍為7.5-30mg/kg q24h外，基本上如上所述進行實施例5中所述的步驟。可以使用的劑量水平包括7.5、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30mg/kg。也可以使用低于這些劑量水平、介于這些劑量水平之間或高于這些劑量水平的其它劑量水平。
將引入本說明書中的全部公開文獻和專利申請引入本文作為參考，如同將每一篇公開文獻和專利申請特別和分別引入本文作為參考一樣。盡管通過解釋和用于清楚理解目的的實施例具體地描述了上述發明，但是根據本發明的教導可以對其進行改變和修改而不會脫離所附權利要求的實質和范圍，這對本領域技術人員來說是顯而易見的。
權利要求
1.潛霉素在制備用于治療有此需要的患者細菌感染而不產生骨骼肌毒性的藥劑中的用途，其中用于所述治療的劑量是3-75mg/kg的潛霉素，其中重復給予所述的劑量，其中所述的劑量間隔是每隔24小時一次至每周一次。
2.根據權利要求1所述的用途，其中所述的劑量是3-12mg/kg。
3.根據權利要求2所述的用途，其中所述的劑量是4mg/kg。
4.根據權利要求2所述的用途，其中所述的劑量是6mg/kg。
5.根據權利要求2所述的用途，其中所述的劑量是8mg/kg。
6.根據權利要求1所述的用途，其中所述的劑量是10-25mg/kg。
7.根據權利要求1所述的用途，其中所述的劑量是25-75mg/kg。
8.根據權利要求1所述的用途，其中所述的劑量間隔是每隔24小時一次至每48小時一次。
9.根據權利要求8所述的用途，其中所述的劑量間隔是每隔24小時一次。
10.根據權利要求8所述的用途，其中所述的劑量間隔是每隔48小時一次。
11.根據權利要求1所述的用途，其中所述的劑量間隔是每隔48小時一次至每96小時一次。
12.根據權利要求11所述的用途，其中所述的劑量間隔是每隔72小時一次。
13.根據權利要求11所述的用途，其中所述的劑量間隔是每隔96小時一次。
14.根據權利要求8所述的用途，其中所述的劑量是3-12mg/kg。
15.根據權利要求14所述的用途，其中所述的劑量是4mg/kg。
16.根據權利要求14所述的用途，其中所述的劑量是6mg/kg。
17.根據權利要求14所述的用途，其中所述的劑量是8mg/kg。
18.根據權利要求8所述的用途，其中所述的劑量是10-25mg/kg。
19.根據權利要求8所述的用途，其中所述的劑量是25-75mg/kg。
20.根據權利要求9所述的用途，其中所述的劑量是4mg/kg。
21.根據權利要求9所述的用途，其中所述的劑量是6mg/kg。
22.根據權利要求9所述的用途，其中所述的劑量是8mg/kg。
23.根據權利要求10所述的用途，其中所述的劑量是4mg/kg。
24.根據權利要求10所述的用途，其中所述的劑量是6mg/kg。
25.根據權利要求10所述的用途，其中所述的劑量是8mg/kg。
26.根據權利要求11所述的用途，其中所述的劑量是3-12mg/kg。
27.根據權利要求26所述的用途，其中所述的劑量是4mg/kg。
28.根據權利要求26所述的用途，其中所述的劑量是6mg/kg。
29.根據權利要求26所述的用途，其中所述的劑量是8mg/kg。
30.根據權利要求11所述的用途，其中所述的劑量是10-25mg/kg。
31.根據權利要求11所述的用途，其中所述的劑量是25-75mg/kg。
32.根據權利要求8所述的用途，其中將潛霉素給藥3天至6個月。
33.根據權利要求8所述的用途，其中將潛霉素給藥7至28天。
34.根據權利要求8所述的用途，其中將潛霉素給藥7至14天。
35.根據權利要求9所述的用途，其中將潛霉素給藥3天至6個月。
36.根據權利要求9所述的用途，其中將潛霉素給藥7至28天。
37.根據權利要求9所述的用途，其中將潛霉素給藥7至14天。
38.根據權利要求10所述的用途，其中將潛霉素給藥3天至6個月。
39.根據權利要求10所述的用途，其中將潛霉素給藥7至28天。
40.根據權利要求10所述的用途，其中將潛霉素給藥7至14天。
41.根據權利要求11所述的用途，其中將潛霉素給藥3天至6個月。
42.根據權利要求11所述的用途，其中將潛霉素給藥7至28天。
43.根據權利要求11所述的用途，其中將潛霉素給藥7至14天。
44.根據權利要求1-43任一項所述的用途，其中所述的劑量是口服、皮下或靜脈內劑量。
全文摘要
本發明提供了用于給予治療有效量的潛霉素而同時將對骨骼肌的毒性降低到最低限度的方法。該方法提供了以24小時或24小時以上的給藥間隔給予潛霉素的方法。這種較長的給藥間隔將對骨骼肌的毒性降低到最低限度并產生較高的潛霉素峰值濃度，而這種濃度涉及到潛霉素的功效。本發明還提供了通過以不產生肌肉毒性的劑量間隔給予治療有效量的除潛霉素以外的脂肽抗生素而同時將對骨骼肌的毒性降低到最低限度的方法。本發明還提供了通過以不產生肌肉毒性的劑量間隔給予治療有效量的奎奴普丁/達福普汀而同時將對骨骼肌的毒性降低到最低限度的方法。
文檔編號A61P31/04GK1530136SQ200410031708
公開日2004年9月22日 申請日期1999年9月24日 優先權日1998年9月25日
發明者F·B·小奧萊森, F·P·塔利, F B 小奧萊森, 塔利 申請人:卡比斯特制藥公司