專利名稱：恩曲他濱適合工業化的制備方法
技術領域：
本發明屬于恩曲他濱的制備方法。
恩曲他濱(Emtricitabine)是一個脫氧核糖氟胞嘧啶核苷類似物，其化學名稱為2R-羥甲基-5S-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜茂烷，具有良好的抗HIV及乙肝病毒作用。
背景技術：
中國專利CN92101981.5公開了題為“2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜茂烷的制備方法”介紹了恩曲他濱的作法，在與氟胞嘧啶縮合時用了較貴的有機氟硅烷化試劑，成本較高，最后使用手性HPLC拆分，不適合工業化大生產。
宮平等在《中國藥物化學雜志》2002NO.134-36中使用了一鍋合成的方法，合成反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(收率為40％)，此工藝生成的中間體5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸極易溶于水，該文卻用水洗滌此中間體來除去對甲苯磺酸，導致該中間體完全流失，無法和2，5-二羥基-1，4-二硫噻烷反應，無法再現。另外，在引入氟胞嘧啶時該文使用了三氟甲基磺酸三甲基磺酸，是一個極其昂貴的硅烷化試劑。
發明內容本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種原料低廉、總收率高、易于大規模生產的恩曲他濱工業化的制備方法。
本發明是通過如下技術方案實現的一種恩曲他濱適合工業化的制備方法，包括如下步驟(合成路線圖1)(1) 以水合乙醛酸、薄荷醇在溶劑和催化劑存在下生成穩定的中間體乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(V)；此中間體和2，5-二羥基-1，4-二硫噻烷合成5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，結晶得到反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)；(2) 反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)經羥基的酰化反應得到5R-乙酸氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)；(3) 5R-乙酸氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)進而在硅烷化試劑保護下與5-氟胞嘧啶縮合，精制得到純的5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)；(4) (4)5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)；經還原劑還原得到恩曲他濱(I)。
本發明的一種實現方式為在所述步驟(1)中，水合乙醛酸、薄荷醇在溶劑和催化劑存在下生成穩定的中間體乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(V)。
本發明的另一種實現方式為在所述步驟(1)中，以水合乙醛酸、薄荷醇、2，5-二羥基-1，4-二硫噻烷，在催化劑催化下一鍋合成5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，結晶得到反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)。
本發明在所述步驟(3)中，5R乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)，與5-氟胞嘧啶縮合所用的硅烷化試劑優選六甲基氮硅烷，以及三甲基碘硅烷作為路易斯酸催化劑，本發明所用硅烷化試劑大大降低成本。
本發明在所述步驟(4)中，所用還原劑優選紅鋁，分子式為NaAlH2(O-CH2 CH2-O-CH3)2，具有高還原力，其優點在于其非引火性，易于處置，在長久貯存中以及對直至170℃溫度保持穩定。生產安全。
本發明的另一種實現方式為一種制備5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)的方法。(合成路線圖2)反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)經氯化亞砜氯化，和已經硅烷化的5-氟胞嘧啶縮合，精制得到純的5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)；因此，本發明所需原料易得，收率高，具有成本低、安全性高、易于大規模生產的優點。
下面結合附圖對本發明作進一步的說明。
圖1為本發明的一種合成路線圖。
圖2為本發明的另一種合成路線圖。
(五)具體實施實施例1(1)乙醛酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(V)的制備 在配有分水器的三口圓底燒瓶中，室溫投入0.11mol的固體乙醛酸，加入甲醚120ml，薄荷醇0.1mol，對甲苯磺酸1.5g，加熱攪拌固體完全溶解，加熱回流7-8小時，將反應液冷至室溫，過濾，用水50ml*3洗滌，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，低壓除去溶劑，用少量石油醚溶解所剩固體，冷凍，得到白色固體22.4g，熔程77-82℃收率90％。
(2)反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)的制備
在備有分水器的三口圓底燒瓶中投入0.1mol乙醛酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，甲醚120ml，2，5-二羥基-1，4-二硫噻烷0.05mol，加熱攪拌至40℃，直至白色固體完全溶解，加熱回流5-6小時，將反應液冷卻至室溫，過濾，低壓除去溶劑，用少量石油醚溶解所剩白色固體，冷凍，得到有臭味的白色固體收率45％，熔程110-112℃。
(3)5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)的制備 在三口圓底燒瓶中投入反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯20.0g，二氯甲烷150ml，吡啶17ml，DMAP1.0g攪拌攪拌條件下，冰水浴冷卻到10℃以下，滴加醋酐10ml，滴加完畢，反應液繼續在20℃條件下反應4小時，反應物用8％-12％的鹽酸50ml*3洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥過夜，低壓除去溶劑，用最少量的無水乙醚溶解白色剩余物，加入5-8倍的石油醚，冷凍5-8小時，得到白色針狀晶體9.3g，收率大于40％，熔程104-105℃，[α]20＝-60.4°(c0.51，CHCl3)
(4)5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)的制備 室溫氮氣保護下，向反應瓶中加入六甲基氮硅烷25.5g，5-氟胞嘧啶2.1g，硫酸銨0.6g，加熱攪拌，直至回流，保持回流2.5小時，冷卻至室溫，有固體析出，低壓除去多余的六甲基氮硅烷，氮氣保護下，加入40ml二氯甲烷，得到無色溶液，冰水浴條件下，攪拌降溫5℃以下，滴加入5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯4.0g的10ml二氯甲烷溶液，滴加完畢，用4ml二氯甲烷洗滌，滴加入反應瓶，隨后滴加如三甲基碘硅烷4.4g的5ml二氯甲烷溶液，滴加完畢，攪拌30min后，室溫避光攪拌12小時，反應液為金黃色，加入250ml二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液100ml*5洗滌，有機相為無色，飽和食鹽水150ml*3洗滌，水150ml*3洗滌，收集有機相，低壓除去溶劑，將100ml乙醚加入剩余的白色固體中，攪拌10min后，加入飽和碳酸氫鈉溶液50ml劇烈攪拌30min，得到白色固體，用正己烷40ml稀釋洗滌，過濾得到白色固體。熔程218-220℃，[α]25＝-19.1°°(c0.068CDCl3)(5)2R-羥甲基-5S-(5`-氟胞嘧啶-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷(I)
反應瓶中投入干燥的四氫呋喃150ml，RED-Al溶液0.06mol(按RED-Al計算)，室溫，氮氣保護下攪拌30min，緩慢滴加5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯0.01mol的58ml四氫呋喃溶液，滴加完畢后，室溫攪拌30min，攪拌條件下小心滴加入150ml無水甲醇，滴加完畢后加入硅膠50g攪拌30min，硅藻土過濾。低壓除去溶劑，殘余物過硅膠柱分離，收集前組分，低壓除去溶劑后，醇、乙酸乙酯重結晶得到白色固體。收率75％，[α]20＝-119.0°(c1.03甲醇)實施例2反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S.5`R)-薄荷酯(IV)的制備 在配有分水器的三口圓底燒瓶中，室溫投入0.11mol的固體乙醛酸，加入甲醚120ml，薄荷醇0.1mol，對甲苯磺酸1.5g，加熱攪拌固體完全溶解，加熱回流7-8小時，將反應液冷至室溫，過濾，用水50ml*3洗滌，收集有機相，移入三口圓底燒瓶中，加入5-二羥基-1，4-二硫噻烷0.05mol，加熱攪拌至40℃，直至白色固體完全溶解，加熱回流5-6小時，將反應液冷卻至室溫，過濾，低壓除去溶劑，用少量石油醚溶解所剩白色固體，冷凍，得到有臭味的白色固體收率45％，熔程110-112℃。
實施例35S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)的制備 (1)在圓底燒瓶中加入3.0g反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，溶于30ml二氯甲烷中，滴入溶有兩滴甲磺酸的N，N-二甲基甲酰胺1ml溶液，冷卻至8℃左右，緩慢滴入二氯亞砜0.8ml，混合液在10-15℃條件下，攪拌1.5小時，常壓蒸除約20ml溶劑，冷卻至室溫，待用。
(2)圓底燒瓶中加入5-氟胞嘧啶1.34克，六甲基氮硅烷3ml，甲苯3ml，甲磺酸兩滴，加熱至回流，回流1.5小時，成無色溶液，保持微回流的情況下，滴加入三乙胺1.5ml，然后緩慢滴入(1)所得到的溶液，用3ml二氯甲烷洗滌加入，混合液回流4小時，冷卻至30℃左右，緩慢滴加入0.7命令三乙胺合12ml的水溶液，混合液攪拌50分鐘，然后加入12ml的正己烷，室溫攪拌過夜，過濾，濾餅用水6ml×3洗滌，40℃低壓干燥。熔程218-220℃，[α]25＝-19.1°。
權利要求
1.一種恩曲他濱適合工業化的制備方法，包括如下步驟(合成路線圖1)(1)以水合乙醛酸、薄荷醇在溶劑和催化劑存在下生成穩定的中間體乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(V)；此中間體和2，5-二羥基-1，4-二硫噻烷合成5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，結晶得到反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)；(2)反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)經羥基的酰化反應得到5R-乙酸氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)；(3)5R-乙酸氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)進而在硅烷化試劑保護下與5-氟胞嘧啶縮合，精制得到純的5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)；(4)5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)經還原劑還原得到恩曲他濱(I)。
2.根據權利要求1所述的恩曲他濱適合工業化的制備方法在所述步驟(1)中，水合乙醛酸、薄荷醇在溶劑和催化劑存在下生成穩定的中間體乙醛酸(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(V)。
3.根據權利要求1所述的恩曲他濱適合工業化的制備方法在所述步驟(1)中，以水合乙醛酸、薄荷醇、2，5-二羥基-1，4-二硫噻烷，在催化劑催化下一鍋合成5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯，結晶得到反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)。
4.根據權利要求1、2或3所述的恩曲他濱適合工業化的制備方法在所述步驟(3)中，5R乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(III)，與5-氟胞嘧啶縮合所用的硅烷化試劑優選六甲基氮硅烷，以及三甲基碘硅烷作為路易斯酸催化劑。
5.根據權利要求1、2或3所述的恩曲他濱適合工業化的制備方法在所述步驟(4)中，所用還原劑優選紅鋁，分子式為NaAlH2(O-CH2CH2-O-CH3)2。
6.一種制備5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)的方法。(合成路線圖2)反-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)-薄荷酯(IV)經氯化亞砜氯化，和已經硅烷化的5-氟胞嘧啶縮合，精制得到純的5S-(5`-氟胞嘧啶基-1`)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(1`R，2`S，5`R)薄荷酯(II)。
全文摘要
本發明屬于恩曲他濱的制備方法。該恩曲他濱適合工業化的制備方法，包括如下步驟(合成路線圖1)(1)以水合乙醛酸、薄荷醇在溶劑和催化劑存在下生成穩定的中間體乙醛酸(1′R，2′S，5′R)薄荷酯(V)；此中間體和2，5－二羥基－1，4－二硫噻烷合成5－羥基－1，3－氧硫雜環戊烷－2－羧酸(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯，結晶得到反－5－羥基－1，3－氧硫雜環戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(IV)；(2)反－5－羥基－1，3－氧硫雜環戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(IV)經羥基的酰化反應得到5R－乙酸氧基－1，3－氧硫雜環戊烷－2－羧酸(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(III)；(3)5R－乙酸氧基－1，3－氧硫雜環戊烷－2－羧酸(1′R，2′S，5′R)－薄荷酯(III)進而在硅烷化試劑保護下與5－氟胞嘧啶縮合，精制得到純的5S－(5′－氟胞嘧啶基－1′)－1，3－氧硫雜環戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)薄荷酯(II)；(4)5S－(5′－氟胞嘧啶基－1′)－1，3－氧硫雜環戊烷－2－羧酸－(1′R，2′S，5′R)薄荷酯(II)經還原劑還原得到恩曲他濱(I)。因此，本發明所需原料易得，收率高，具有成本低、安全性高、易于大規模生產的優點。
文檔編號A61P31/00GK1563002SQ20041002374
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月17日 優先權日2004年3月17日
發明者冉東升 申請人:濟南久創化學有限責任公司