葫蘆素液體型組方及其制劑的制作方法

專利名稱：葫蘆素液體型組方及其制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種葫蘆素液體型組方及其制劑。
背景技術：
葫蘆素，又名葫蘆素BE，為中藥甜瓜蒂(別名苦丁香)提取物，主要含葫蘆素B、E等成分，葫蘆素B為治療肝炎及肝癌的有效成分。現有的提取物中葫蘆素B含量為60％以上，純化后葫蘆素B含量可達90％以上。葫蘆素片用于治療慢性肝炎(葫蘆素片《藥學通報》1986，21(6)357)，經上海、北京、重慶等地十三家醫院臨床，其有效率為75.2％，顯效率為44.6％。臨床上觀察到葫蘆素片能較全面地改善慢性肝炎常見癥狀和主要體征，并有明顯的降酶(S-GPT)、降濁(TTT、ZnTT)和降膽紅質作用，停藥后不引起S-GPT反跳，對蛋白倒置和高球蛋白血癥也有明顯的糾正作用，還能提高慢性肝炎患者的非特異性細胞免疫能力，無明顯毒副作用。除此而外，葫蘆素片還能用于治療原發性肝癌，經上海、北京、廣西等地六家醫院臨床觀察，統計169例，有效率69％，顯效率39％。臨床觀察表明，該藥與5-氟脲嘧啶比較，其改善癥狀、消除肝痛、縮小瘤體、延長生存期、恢復體力等，均優于對照組，且無一般化療藥物的毒副作用(治療肝炎、肝癌新藥葫蘆素片《中草藥》1987，18(10)21，葫蘆素治療原發性肝癌50例臨床觀察《新藥與臨床》1984，3(2)21-22，葫蘆素的藥理與臨床應用《中草藥》1992，23(11)605～608)。最近有作者將葫蘆素片與化療藥聯合，治療中晚期肝癌，中位生存期由單一化療藥的6.1±7.12月，提高到12.5±7.54月(葫蘆素片加化療藥治療中晚期原發性肝癌的臨床療效觀察癌癥1989，8(6)434～436)；另有文發現葫蘆素B，E(II)20μg/ml對癌細胞的殺傷率為82.6％，濃度提高至80μg/ml時，其殺傷率達94.1％，而對正常人淋巴細胞轉化率的影響則分別為90.6％及89.5％，表明(II)對鼻咽癌細胞具有較強的殺傷作用，它同時能促進正常淋巴細胞的轉化功能；在進行葫蘆素片與現有藥物-滅澳靈治療慢性乙肝療效比較時發現，治療組服用葫蘆素片，飯后口服，1日3次，每次2片，以3～6個月為一療程。對照組服用滅澳靈片。結果治療組總有效率為67.4％，而對照組總有效率為35.9％，P＜0.01(葫蘆素片治療慢性乙型肝炎89例療效觀察浙江中醫學院學報1994，18(4)18～19)；有文獻指出，長療程用藥(6周)能明顯抑制肝纖維組織增生，防止肝脂肪變性以及肝硬變的形成和發展。現有劑型為片劑等，對于口服固體制劑而言，由于葫蘆素的水溶性差，片劑的體外溶出波動較大，且溶出慢，如此不利于臨床治療。
在現有的文獻中，未見采用聚乙二醇類溶劑溶解或采用油性溶劑分散葫蘆素，制備液體型的中間體，再制成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑及滴劑等制劑。我們經過大量的試驗發現，聚乙二醇類溶劑及其組合溶劑可以溶解葫蘆素制成溶液，由于在溶液中，藥物是以分子態方式存在，藥物的溶出、分散、吸收更快，療效個體差異更小。

發明內容
本發明的目的是提供葫蘆素液體型組方及其制劑，通過將葫蘆素制成液體型的中間體，再采用軟膠囊的工藝，制成口服固體制劑，解決普通片劑、硬膠囊劑存在的問題。由于藥物是以分子態方式或高度分散態方式存在，藥物的溶出、分散、吸收更快，療效個體差異更小，利于臨床治療。
本發明的目的是通過如下方案實現的，其特征在于1、水溶性溶劑聚乙二醇200～600、丙二醇、甘油、乙醇、吐溫類、水中的一種或幾種混合物，可以選擇抗氧劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C中的一種或幾種混合物；pH調節劑包括鹽酸、氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸鹽、檸檬酸等中的一種或幾種混合物，調節pH為3-9。2、油溶性稀釋劑中、長鏈甘油三酯，如豆油、茶油、橄欖油、紅花油、C8～C10的甘油三酯、C8～C18的脂肪酸、油酸乙酯等中的一種或幾種混合物。還可以選擇抗氧劑丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種混合物。助懸劑聚乙二醇800-6000、司盤類(司盤20、40、60、65、80)、吐溫類(吐溫20、40、60、65、80)、蜂蠟等中的一種或幾種混合物。用上述的物料制備葫蘆素溶液(或混懸液)，藥液含量的比例為1、水溶性基質中，葫蘆素∶稀釋劑(重量比)＝0.01∶100～10∶100，最佳比例為，葫蘆素∶稀釋劑(重量比)＝0.05∶100～2∶100；2、油溶性基質中，葫蘆素∶稀釋劑(重量比)＝0.01∶100～10∶100，最佳比例為，葫蘆素∶稀釋劑(重量比)＝0.05∶100～2∶100。所得的液體可用壓制成軟膠囊劑。(所得的液體可制成液體型硬膠囊劑及滴劑。)制備工藝包括以下步驟明膠在攪拌狀態下加入適量水，待明膠完全溶解后，加入甘油、適量防腐劑，攪拌均勻、抽真空脫氣后保溫靜置待用；制備葫蘆素溶液(或混懸液)。將配好的藥液倒入藥液漏斗中，用模具壓軟膠囊。
本發明產品按上述方法制備，其詳細組分由下列實施例給出，但本發明的保護范圍，不僅局限于此。
粒度測定儀本實驗中應用PSS.NICOMPTM380作為測定粒徑的儀器。
具體實施例方式實施例1 葫蘆素(葫蘆素B含量大于60％)組分 重量(毫克)葫蘆素 0.01豆油 100制備工藝按處方配比，稱取所需量的葫蘆素(粉碎過300目篩)與豆油，置于配料罐中，攪拌混勻并過膠體磨打循環5次后，即得葫蘆素液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑。
實施例2 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于60％)組分 重量(毫克)葫蘆素BE 0.1豆油 100司盤80 10
α-生育酚 1按處方配比，稱取所需量的司盤80、α-生育酚與豆油，置于配料罐中，充分混勻溶解后加入葫蘆素BE(粉碎過200目篩)，攪拌混勻并過膠體磨打循環5次后，即得葫蘆素BE液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑。
實施例3 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于70％)組分 重量(毫克)葫蘆素 10花生油 200蜂蠟 5二丁基羥基甲苯 1制備工藝按處方配比，稱取所需量的蜂蠟、二丁基羥基甲苯與花生油，置于配料罐中，充分混勻加熱溶解后加入葫蘆素(粉碎過200目篩)，攪拌混勻并過膠體磨打循環3次即得葫蘆素液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑和滴劑。
實施例4 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于80％)組分 重量(毫克)葫蘆素 1橄欖油 400α-醋酸生育酚5制備工藝按處方配比，稱取所需量的α-醋酸生育酚與橄欖油，置于配料罐中，充分混勻溶解后加入葫蘆素(粉碎過300目篩)，攪拌混勻并過膠體磨打循環4次即得葫蘆素液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑，加入適量的甜味劑、香精等成分可以制備成滴劑。
實施例5 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于90％)組分重量(毫克)葫蘆素 2豆油500丁基羥基茴香醚 2制備工藝按處方配比，稱取所需量的丁基羥基茴香醚與豆油，置于配料罐中，充分混勻加熱溶解后加入葫蘆素(粉碎過200目篩)，攪拌混勻即得葫蘆素液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑，加入適量的甜味劑、香精等成分可以制備成滴劑。
實施例6 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于60％)組分 重量(毫克/粒)葫蘆素 2茶油 300維生素C棕櫚酸酯5
制備工藝按處方配比，稱取所需量的維生素C棕櫚酸酯與茶油，置于配料罐中，充分混勻加熱溶解后加入葫蘆素(粉碎過200目篩)，攪拌混勻并過膠體磨打循環4次即得葫蘆素液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑，加入適量的甜味劑、香精等成分可以制備成滴劑。
實施例7 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于60％)組分 重量(毫克)葫蘆素0.01PEG 400 100丙二醇10水1制備工藝按處方配比，稱取所需量的PEG 400與丙二醇，置于配料罐中，充分混勻溶解后加入葫蘆素(粉碎過200目篩)，加熱溶解后加入水攪拌混勻即得葫蘆素液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑，加入適量的甜味劑、香精等成分可以制備成滴劑。
實施例8 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于70％)組分 重量(毫克)葫蘆素1PEG 400 100丙三醇10PEG4000 5吐溫8010維生素C 1制備工藝按處方配比，稱取所需量的PEG 400、丙三醇、PEG4000、吐溫80，置于配料罐中，充分混勻加熱溶解后加入葫蘆素(粉碎過200目篩)，加熱溶解后加入水、維生素C攪拌混勻即得葫蘆素液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑，加入適量的甜味劑、香精等成分可以制備成滴劑。
實施例9 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于80％)組分 重量(毫克)葫蘆素Q 10PEG 200 100甘油 10PEG6000 4水 10亞硫酸鈉 10制備工藝按處方配比，稱取所需量的PEG 200、甘油、PEG6000，置于配料罐中，充分混勻加熱溶解后加入葫蘆素(粉碎過200目篩)，加熱溶解后加入水、亞硫酸鈉攪拌混勻即得葫蘆素液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑，加入適量的甜味劑、香精等成分可以制備成滴劑。
實施例10 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于90％)組分 重量(毫克)葫蘆素 2PEG 600100丙二醇 10水 5TPGS 10亞硫酸氫鈉 5制備工藝按處方配比，稱取所需量的PEG 600、丙二醇、TPGS，置于配料罐中，充分混勻加熱溶解后加入葫蘆素(粉碎過200目篩)，加熱溶解后加入水、亞硫酸氫鈉攪拌混勻即得葫蘆素液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑，加入適量的甜味劑、香精等成分可以制備成滴劑。
實施例10 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于90％)實施例11 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于60％)組分 重量(毫克)葫蘆素 150PEG 200500甘油 40PEG800 20α-生育酚 1制備工藝按處方配比，稱取所需量的PEG 200、甘油、PEG800、α-生育酚，置于配料罐中，充分混勻加熱溶解后加入葫蘆素(粉碎過200目篩)，加熱溶解后加入水攪拌混勻即得葫蘆素液體。所得液體可制備成軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑，加入適量的甜味劑、香精等成分可以制備成滴劑。
實施例12 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于60％)組分 重量(毫克)葫蘆素0.1丙二醇100C8～C10的甘油三酯 100HS15 50水中自乳化形成的乳滴平均粒度為316nm。
制備工藝按處方配比，稱取所需量的丙二醇、C8～C10的甘油三酯、HS15，置于配料罐中，充分混勻加熱溶解后加入葫蘆素(粉碎過200目篩)，攪拌混勻即得葫蘆素液體。所得液體可制備成自乳化軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑。
實施例13 葫蘆素BE(葫蘆素B含量大于60％)
組分 重量(毫克)葫蘆素0.1丙二醇20油酸乙酯 100HS15 50TPGS 50水中自乳化形成的乳滴平均粒度為286nm。
制備工藝按處方配比，稱取所需量的丙二醇、油酸乙酯、HS15、TPGS，置于配料罐中，充分混勻加熱溶解后加入葫蘆素(粉碎過200目篩)，攪拌混勻即得葫蘆素液體。所得液體可制備成自乳化軟膠囊劑、液體型硬膠囊劑以上實施例葫蘆素軟膠囊的制備工藝為稱取明膠加入100L不銹鋼溶膠反應罐中，在攪拌狀態下再加入適量水密閉，待明膠完全溶解后加入甘油、適量防腐劑(必要時加入遮光劑、著色劑)，攪拌均勻，抽真空脫氣2小時，放入明膠保溫桶中70℃保溫靜置過夜，待用。
于室溫下將助懸劑加入稀釋劑中，稱取葫蘆素與稀釋劑混合，待完全混勻后加入抗氧劑，攪拌均勻，室溫靜置。
將明膠保溫桶懸掛一定高度，配好的藥液倒入藥液斗中，換上模具開始壓軟膠囊，調節軟膠囊裝置至設計范圍，室溫干燥兩天，剔除外觀質差的膠丸，將膠丸洗滌(去除壓丸過程中的潤滑油)，再于20～34℃、相對濕度20％～50％干燥兩天，得葫蘆素軟膠囊半成品，質量檢測合格后分裝、貼標簽、包裝，即得葫蘆素軟膠囊成品。(也可直接將葫蘆素液體裝于硬膠囊殼中，制備液體型硬膠囊劑)實施例14葫蘆素滴劑的制備處方葫蘆素(葫蘆素B含量大于60％) 0.1g聚乙二醇400(PEG400) 100g丙三醇 50g蛋白糖 適量香精適量防腐劑 適量pH調節劑適量維生素C 0.1g水 50g制備工藝按處方配比，稱取所需量的葫蘆素，用聚乙二醇400溶解，加入丙三醇、水混勻，加入防腐劑、pH調節劑(pH5～6)、維生素C、蛋白糖、香精，混均勻，得溶液。所得溶液可制備成滴劑。
實施例15按中國藥典2000年二部附錄附錄X A崩解時限檢查法進行崩解時限檢查，不同制劑的崩解試驗結果見表1。
表1藥物崩解試驗結果實施例 實施例實施例1實施例3 實施例59 12崩解時限8 1012 9 10(分)實施例15體外溶出試驗。
溶出介質100ml水，藍法，100rpm，按中國藥典2000年二部附錄附錄X C進行，結果見表2。
表2、溶出度試驗結果時間(分)0 10 15 20 25 30葫蘆素原料(溶出％) 0 8.6 18.726.335.841.2市售片(溶出％) 0 31.655.669.277.816.3實施例7(溶出％) 0 41.688.399.199.3-實施例9(溶出％) 0 43.883.798.298.6-由此可知，軟膠囊組的溶出度在15分鐘時已經達到80％以上，而葫蘆素組僅溶出約30％，有顯著差異。
實施例16凍融試驗。
將實施例7、9所制液體置于-33□冰箱中冷凍12小時，取出后于室溫解凍，如此反復重復5次，結果表明，將實施例7、9所制液體于室溫解凍后，仍澄明，所制軟膠囊、液體型硬膠囊不會受地域的影響。
實施例17對急性肝損傷的保護作用SD大鼠，均為雄性，體重160-230g，按800mg/kg體重腹腔注射D-氨基半乳糖，注藥后24h即可產生典型肝損傷動物模型。將上述動物隨機分為2組，即對照組與治療組。對照組于注射D-氨基半乳糖后24，48，72，96h分批處死動物，測定肝組織及血清MDA水平；治療組則于注射D-氨基半乳糖前1d開始灌胃給藥，1mg/kg體重，1次/12h，共2次，處死動物方法與對照組相同。結果見表3。
表3、肝組織中MDA(nmol/g肝)變化時間 對照組 片劑組 實施例10 實施例14(h)
24989.6±102.3803.5±112.6716.2±88.6762.3±100.148889.3±111.5810.2±89.3 628.6±89.2618.5±93.272796.6±100.1688.3±88.6 581.6±78.1603.8±71.696589.2±99.3 503.2±66.3 516.3±66.1493.8±63.8由此可知，本發明制劑的肝保護作用明顯強于現有市售片劑組。
權利要求
1.一種葫蘆素液體型組方及其制劑，由藥液和囊殼兩大部分組成，其特征在于藥液含有效劑量的葫蘆素作為有效成分，并含有稀釋劑或溶劑、抗氧劑、助懸劑、PH調解劑等藥用輔料，制備成軟膠囊、自乳化軟膠囊、硬膠囊和滴劑。
2.根據權利要求1中所述的一種葫蘆素軟膠囊，其特征是藥液含量的比例為，水溶性基制中，葫蘆素∶稀釋劑(重量比)＝0.01∶100～10∶100；油溶性基質中，葫蘆素∶稀釋劑(重量比)＝0.01∶100～10∶100。
3.根據權利要求1中所述的一種葫蘆素軟膠囊，其特征在于水溶性溶劑為聚乙二醇200～6000、丙二醇、甘油、乙醇、吐溫類、水中的一種或幾種混合物；抗氧劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C中的一種或幾種混合物；pH調節劑為鹽酸、氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸鹽、檸檬酸等中的一種或幾種混合物，調節pH為3～9。油溶性稀釋劑為豆油、茶油、橄欖油、紅花油、C8～C10的甘油三酯、C8～C18的脂肪酸、油酸乙酯等中、長鏈甘油三酯中的一種或幾種混合物；抗氧劑為丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、維生素C棕櫚酸酯中的一種或幾種混合物；助懸劑為聚乙二醇800-6000、司盤類、吐溫類、蜂蠟等中的一種或幾種混合物。
4.根據權利要求1所述的一種葫蘆素液體型制劑，其特征在于也可制成自乳化軟膠囊，該自乳化軟膠囊的組方的比例為葫蘆素∶丙二醇∶C8～C10的甘油三酯∶油酸乙酯∶吐溫80∶HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、polyethyleneglycol 660 hydroxystearate)∶維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)為0.1∶1～50∶1～100∶1～50∶1～30∶0～30∶0～30。
5.根據權利要求1所述的一種葫蘆素液體型制劑，其特征在于所制備的油性或聚乙二醇類水性液體可進一步制成液體型硬膠囊劑。
6.根據權利要求1所述的一種葫蘆素液體型制劑，其特征在于所制備的聚乙二醇類水性液體中可以加入適量的甜味劑、香精等成分可以制備成滴劑。
全文摘要
本發明公開了一種葫蘆素液體型組方及其制劑，它解決常規口服片劑存在的溶出慢、療效個體差異大的問題。它的藥液中含有效劑量的葫蘆素作為有效成分，并含有稀釋、劑抗氧劑、助懸劑、pH調解劑等藥用輔料。用油溶性和水溶性兩類基質溶解或分散制成液體，利用此液體可制成軟膠囊、液體型硬膠囊劑、滴劑等制劑，采用本發明溶液所制備的葫蘆素制劑具有起效快，療效高的特點。
文檔編號A61K9/48GK1644202SQ20041002153
公開日2005年7月27日 申請日期2004年7月22日 優先權日2004年7月22日
發明者鄧意輝, 吳瓊 申請人:沈陽藥科大學