專利名稱：前列地爾凍干乳劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種前列地爾凍干乳劑及其制備方法。
背景技術：
前列地爾有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、動脈粥樣脂質斑塊形成及免疫復合物的作用，并能擴張外周和冠脈血管。本品是外源性前列地爾E1(PGE1)，是一種血管擴張劑及抑制血小板聚集劑。PGE1通過激活細胞內腺苷酸環化酶，使血小板和血管平滑肌內的環磷酸腺苷(cAMP)水平成倍的增加，致使產生惰性血小板及血管擴張。患者注射本品后的血小板體外實驗對一般誘聚劑的反映均低下。該藥為白色針狀結晶，在乙醇中易溶，在水中微溶，在PH7.4-8.0的磷酸鹽緩沖液中溶解。本品的水溶液很不穩定。
以前列地爾為主要有效成分的注射液“注射用前列地爾(曾用名注射用前列腺素E1)”、“前列地爾注射液”已經由衛生行政部門批準生產。用于心肌梗死，血栓性脈管炎、閉塞性動脈硬化等癥。亦可用于治療慢性動脈閉塞癥如血栓閉塞性脈管炎、慢性動脈粥樣硬化癥所致的肢體慢性潰瘍，微血管循環障礙所致的四肢靜息性疼痛；并可作為血管移植術后的抗栓治療，用以抑制移植血管內的血栓形成(本品能用于小兒先天性動脈導管未閉癥的手術前治療，用以緩解低氧血癥保持導管血流以等候時機手術治療)。
已有的前列地爾注射液存在一定的缺點前列地爾在水中很不穩定，在注射液中會發生降解，有效期短。注射劑的制備過程要求無菌操作，對工藝以及設備要求較高，乳滴易于聚集。
發明內容
本發明的目的是提供一種前列地爾凍干乳劑及其制備方法，其制備工序簡單，使藥物含量更加可控，提高了藥物及附加劑(輔料)的穩定性。為廣大患者提供更安全，穩定，有效的凍干乳劑。其主要技術方案是該凍干乳劑的成分為藥物、注射用油、穩定劑、乳化劑、PH調節劑、凍干保護劑，其余為注射用水。
每1000-5000ml藥液中含有前列地爾5-400mg注射用油1-50ml乳化劑 適量穩定劑 適量甘油適量PH調節劑適量防腐劑 適量凍干保護劑 適量注射用油的最佳應用劑量為5-30ml；可以是任何種類的植物油，如豆油、茶油、橄欖油、紅花油等中的一種或幾種混合物。粒度為50nm-1000nm。
乳化劑磷脂、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、polyethyleneglycol 660 hydroxystearate as a nonionic solubilizer for injectionsolutions)、吐溫類等中的一種或幾種混合物，用量為1-20g。
穩定劑無水亞硫酸鈉、Vc、氮氣、二丁基羥基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氫醌等中的一種或幾種混合物，用量為0.1-10g。
PH調節劑氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸鹽、鹽酸、檸檬酸等中的一種或幾種混合物，調節PH為4-9。
防腐劑尼泊金酯類，用量為0-1g。
凍干保護劑糖類物質，如葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種，凍干保護劑的含量為4％-40％(W/V)。
其制備方法如下1)在配制設備中，將前列地爾溶解于注射用油中；2)將乳化劑加入適量注射用水中，并加入穩定劑；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中(或1)在攪拌的條件下加入2)中)，在20℃-60℃時攪拌、通過勻質儀，將溶液反復勻化，得到均勻的溶液；4)加入適量凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑；5)將制得的凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑，注射給藥凍干保護劑如甘露醇、海藻糖等隨乳劑的凍結和結晶的生長，逐漸濃縮，并分布在乳滴周圍，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生長，從而減少冰晶對乳滴的損傷；可以提高乳劑的玻璃化轉變溫度，并在一定的降溫速率下，使乳劑實現部分玻璃化，避免了晶態固化，減少了在通常的平衡凍結方法中由于冰晶生長而引起的各種損傷；在乳劑凍結過程中，保護劑使溶液的粘性增加，從而弱化了水的結晶過程，達到了保護的目的。
本發明的優點是前列地爾的注射用凍干乳劑具有制作工藝簡便、穩定性好等優點。通過加入凍干保護劑后冷凍干燥，制成凍干乳劑，臨用前按需要量加注射用水，經水合，振蕩即能回復成前列地爾乳劑。實驗結果顯示，本發明顯著提高了前列地爾的穩定性，并簡化了制備工序，使藥物含量更加可控，為廣大患者提供了更安全、穩定、有效的制劑。
前列地爾的含量測定用HPLC分析[1]前列地爾制成凍干乳劑后，藥物濃度增加，干擾因素減少，使含量測定變得更加簡便、準確。
HPLC的色譜條件為色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠ODS C18流動相0.02mol/L磷酸二氫鉀(PH4.9)∶乙腈＝3∶2檢測波長 214nm粒度測定儀本實驗中應用PSS.NICOMPTM380作為測定粒徑的儀器。
具體實施例方式實施例1
1)在配制設備中，將前列地爾5mg溶解于1ml注射用大豆油中；2)將0.2g的注射用大豆卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入0.1g無水亞硫酸鈉；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在20℃時攪拌后通過勻質儀，將溶液反復勻化，得到均勻的溶液。制得1000ml的藥液；4)加入4％的甘露醇作為凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑；5)將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑。
實施例21)在配制設備中，將前列地爾20mg溶解于10ml注射用茶油中；2)將5g的注射用蛋黃卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入0.1g尼泊金乙酯；3)將1)在攪拌的條件下加入2)中，在40℃時攪拌后通過勻質儀，將溶液反復勻化，得到均勻的溶液。制得2000ml的藥液；4)加入5％的葡萄糖和2％的甘露醇作為凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑；5)將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑。
實施例31)在配制設備中，將前列地爾400mg溶解于50ml注射用橄欖油中；2)將10g的泊洛沙姆與適量的注射用水混合均勻，并加入1g尼泊金乙酯；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在60℃時攪拌后通過勻質儀，將溶液反復勻化，得到均勻的溶液。制得5000ml的藥液；4)加入40％的蔗糖作為凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑；5)將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑。
實施例41)在配制設備中，將前列地爾30mg溶解于5ml注射用大豆油中；2)將5g的吐溫-80與適量的注射用水混合均勻，并加入0.1g尼泊金乙酯和0.1g尼泊金丙酯；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在40℃時攪拌后通過勻質儀，將溶液反復勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共2000ml；4)加入8％的海藻糖作為凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑；5)將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后，復原成乳劑；實施例51)在配制設備中；將前列地爾80mg溶解于10ml注射用大豆油中；2)將10g的HS15與適量的注射用水混合均勻；3)將1)在攪拌的條件下加入2)中，在40℃時攪拌后通過勻質儀，將溶液反復勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；
4)加入5％的甘露醇和5％的葡萄糖作為凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，充氮氣，得干燥的前列地爾凍干乳劑；5)將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑。
實施例61)在配制設備中，將前列地爾100mg溶解于10ml注射用紅花油中；2)將10g的卵磷脂與適量的注射用水混合均勻，并加入適量Vc；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在40℃時攪拌后通過勻質儀，將溶液反復勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加入8％的山梨醇作為凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑；5)將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑。
實施例71)在配制設備中，將前列地爾50mg溶解于2ml注射用大豆油中；2)將0.2g注射用大豆卵磷脂和0.2g HS15與適量的注射用水混合均勻；3)將2)在攪拌的條件下加入1)中，在40℃時攪拌后通過勻質儀，將溶液反復勻化，得到均勻的溶液。制得藥液共1000ml；4)加入5％的甘露醇作為凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，充氮氣，得干燥的前列地爾凍干乳劑；5)將制得凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑。
參考文獻1、國家食品藥品監督管理局 國家藥品標準 國家藥典委員會 2003第29冊138-141。
實驗結果表1凍干前后粒度變化粒/徑 實施例實施例實施例實施例實施例實施例實施例nm一二三四五六七凍干前188 236 811 261 86268 166水化后202 308 962 288 92386 182表2兩種劑型理化性質比較(實施例七)前列地爾含量 乳劑粒度nm 菌檢自制自制 凍干乳劑 自制注射液 注射液 注射液凍干乳劑(水化 凍干乳劑后)
0月 100 100311 182 合格 合格1月 99.6 100.6 326 178 合格 合格2月 98.2 100.2 345 189 合格 合格3月 96.8 99.8 356 192 合格 合格由此可知，乳劑凍干前后的粒度沒有顯著的變化，長期儲存有較好的穩定性。藥物含量、粒度、菌檢均無明顯變化。而注射液的含量下降，粒度變大。
權利要求
1.前列地爾凍干乳劑，其特征在于其凍干品中含有前列地爾作為有效成分，并含有藥用輔料。
2.根據權利要求1所述的前列地爾凍干乳劑，其特征在于藥用輔料包括油相、乳化劑、穩定劑、PH調節劑、凍干保護劑。
3.根據權利要求1所述的前列地爾凍干乳劑，其特征在于、藥用輔料中還可以有防腐劑。
4.根據權利要求1所述的前列地爾凍干乳劑，其特征在于每1000-5000ml藥液中含有前列地爾5-400mg注射用油1-50ml乳化劑 適量穩定劑 適量甘油適量PH調節劑適量防腐劑 適量凍干保護劑 適量
5.根據權利要求4所述的前列地爾凍干乳劑，其特征在于注射用油的應用劑量可以為5-30ml。
6.根據權利要求4所述的前列地爾凍干乳劑，其特征在于注射用油可以是任何種類的植物油中的一種或幾種混合物，乳化劑可以是磷脂、泊洛沙姆、HS15吐溫類等中的一種或幾種混合物，用量為0.2-20g；穩定劑可以是無水亞硫酸鈉、Vc、氮氣、二丁基羥基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氫醌等中的一種或幾種混合物，用量為0.1-10g；PH調節劑可以是氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸、磷酸鹽、鹽酸、檸檬酸等中的一種或幾種混合物，調節PH為4-9；防腐劑可以是尼泊金酯類，用量為0-1g。凍干保護劑可以是葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一種或幾種混合物，凍干保護劑的含量為4％-40％(W/V)；
7.根據權利要求6所述的前列地爾凍干乳劑，其特征在于注射用油為豆油、茶油、橄欖油、紅花油等，粒度為50nm-1000nm。
8.一種如權利要求1所述的前列地爾凍干乳劑的制備方法，其特征在于將藥液通過加入保護劑凍干成固體，使用前，根據需要加注射用水，經水合振蕩，復原成乳劑，其制備步驟如下1、在配制設備中，將前列地爾溶解于注射用油中；2、將乳化劑加入適量注射用水中，并加入穩定劑；3、將2在攪拌的條件下加入1中，或1在攪拌的條件下加入2中，在20℃-60℃時攪拌、通過勻質儀，將溶液反復勻化，得到均勻的溶液；4、適量凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑；5、將制得的凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑，注射給藥。
全文摘要
本發明公開了一種前列地爾凍干乳劑及其制備方法，它具工藝簡便、穩定性好的特點。其主要技術方案是該凍干乳劑的成分為藥物、注射用油、穩定劑、乳化劑、pH調節劑、凍干保護劑，其余為注射用水。注射用油可以是任何種類的植物油中的一種或幾種混合物。其制備工藝如下1.在配制設備中，將前列地爾溶解于注射用油中；2.將乳化劑加入適量注射用水中，并加入穩定劑；將2在攪拌的條件下加入1中或1在攪拌的條件下加入2中，在20℃－60℃時攪拌、通過勻質儀，將溶液反復勻化，得到均勻的溶液；加入適量凍干保護劑，經冷凍干燥去除水分，得干燥的前列地爾凍干乳劑；將制得的凍干乳劑按需要量加水，水合振蕩后復原成乳劑，注射給藥。
文檔編號A61P7/00GK1562041SQ20041002125
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月9日 優先權日2004年4月9日
發明者鄧意輝, 雷杰杰, 鄭少輝, 趙妍, 吳瓊, 王紹寧 申請人:沈陽藥科大學