專利名稱：含有環(huán)糊精和苯丙醇物質(zhì)的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，確切的說，它是一種含有環(huán)糊精和苯丙醇物質(zhì)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
苯丙醇，又名利膽醇，收載于中國藥典2000年版，為我國的基本用藥，其膠丸劑屬于OTC品種。
苯丙醇于1927年由瓦勃(Warrb)和Cortese首先合成，在德國首次上市。我國1977年開始生產(chǎn)。本品為油狀液體，味辛甜，極易溶于甲醇，乙醇和氯仿，微溶于水。本品口服后主要分布在腸、肝、膽囊、腎等器官，在肝臟代謝，以代謝物的形式和部分原形藥物從膽汁和尿液中排泄。本品為膽汁分泌促進劑。服藥后10分鐘膽汁開始分泌，1-2小時達高峰，3-5小時后作用消失，膽汁分泌平均增加2倍?？蓽p輕腹脹，腹痛，惡心，厭油等癥狀，增加食欲，促進消化。能舒張奧狄斯(Oddis)括約肌，有排結(jié)石作用，但不能溶石。能加速膽固醇轉(zhuǎn)變成膽酸的過程，降低膽固醇。臨床用于膽囊炎，膽道感染，膽石癥，膽道手術(shù)后綜合征及慢性肝炎的輔助治療。用于膽石癥患者可使疼痛減輕或消失，黃疸減退。(注意事項偶有胃部不適，引起惡心，嘔吐，腹瀉等不良反應(yīng)，但停藥或減量后即消失?？诜┝恳淮?.1-0.2克，一日3次?，F(xiàn)有為膠丸劑)。
由于苯丙醇為油狀液體，微溶于水，其膠丸劑型的療效個體差異大，且難以制備成片劑等劑型。環(huán)糊精為環(huán)狀低聚糖化合物，能將一些物質(zhì)包合入環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，形成“分子膠囊”，實現(xiàn)液體藥物固體化的目的，利于制劑生產(chǎn)過程中的稱量和處理，并可以提高藥物的溶解度和療效。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是將苯丙醇制成β-環(huán)糊精或羥基-丙基-β-環(huán)糊精包合物，使其成為含有環(huán)糊精和苯丙醇物質(zhì)的藥物組合物。其特征在于苯丙醇與β-環(huán)糊精或羥基-丙基-β-環(huán)糊精的重量比例為1∶5～1∶20和1∶10～1∶50。可制成的劑型包括普通片劑、分散片劑、硬膠囊劑、口服液等。為了說明本技術(shù)的優(yōu)勢，我們進行了如下的試驗。
一、苯丙醇不同劑型在在鼠體內(nèi)的利膽實驗結(jié)果動物Wister大鼠，雄性。
器材大鼠固定板、膽汁引流管、粗剪刀、手術(shù)剪、平鑷、眼科鑷、眼科剪、止血鉗、注射器。
試藥苯丙醇膠丸內(nèi)容物(A)；苯丙醇包和物(B，本院藥劑教研室自制)。藥物配制苯丙醇以豆油配制，苯丙醇包和物以水混懸。
給藥容量0.5ml/100g方法雄性大鼠18只，稱重后隨機分為3組，實驗前禁食不禁水12小時。實驗時每組以戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉后，仰位固定于固定板上，沿腹正中線切開約2cm，打開腹腔，找到胃幽門部，翻轉(zhuǎn)十二指腸，在十二指腸降部系膜中找到白色有韌性的膽管，在其下穿兩根絲線，結(jié)扎乳頭部，向肝臟方向作V型切口，插入塑料管，即可見有淡黃綠色膽汁流出，結(jié)扎固定塑料管，用試管收集膽汁。手術(shù)后待穩(wěn)定30分鐘后，先收集30分鐘膽汁，然后各組大鼠分別按50mg/kg的劑量由十二指腸給予A、B，陰性對照組注入等容量生理鹽水。
給藥后每隔30分鐘收集膽汁一次，共3次，記錄膽汁流量，以給藥前后膽汁變化百分率為統(tǒng)計指標。
結(jié)果結(jié)果見表1，苯丙醇組、包和物組分加于給藥后30、60、90分鐘，均可顯著增加大鼠膽汁流量(P＜0.05)，包和物組在30、60分鐘時的膽汁流量極顯著大于生理鹽水組(P＜0.01)，其中包和物組30分鐘時流量變化率與苯丙醇組比較有顯著性差異(P＜0.05)。
表1苯丙醇、包和物對大鼠膽汁分泌的影響(x±s，n＝6)
*P＜0.05，**P＜0.01苯丙醇及其包和物與生理鹽水組比較；^P＜0.05包和物組與苯丙醇組比較。(參考文獻1.陳奇.中藥藥理研究方法學(xué).北京人民衛(wèi)生出版社，1993；2.李儀奎，王欽茂(主編).中藥藥理實驗方法學(xué).上海上?？萍汲霭嫔?，1991)由以上數(shù)據(jù)可知，將苯丙醇制成包合物后，不公具有“起效快”、“療效高”特點，而且“個體差異小”，得疾病的治療。
二、藥物的小腸吸收試驗按一般的小腸吸收試驗進行取體重200~220g的♂Waster大鼠，試驗前禁食12小時，腹腔注射戊巴比妥鈉(40mg/kg)，麻醉后固定，沿腹中線打開腹腔，采用直徑適當?shù)牟ＡЧ芪改c道插管，將玻璃管與裝置中蠕動泵膠管連接，組成循環(huán)回路，開動蠕動泵，進行試驗，測定腸腔中藥物含量，結(jié)果見表2。
表2、小腸吸收試驗吸收試驗結(jié)果
由此可知，將苯丙醇及其包合物后，吸收更快、更徹底。
三、體外釋放試驗。溶出介質(zhì)、方法以水為溶劑，體積采用900ml。方法為轉(zhuǎn)藍法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，于不同時間取樣進行含量測定，計算溶出度，結(jié)果見表3。
表3、溶出度試驗結(jié)果
由此可知，包合物組的溶出度在10分鐘時已經(jīng)達到90％，接近于完全溶出。
本發(fā)明的優(yōu)點是有利于制劑生產(chǎn)過程中的稱量和處理，并可以提高藥物的溶解度和療效。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例來說明本發(fā)明，但不局限于實施例。
實施例1、普通片劑的制備稱取苯丙醇1克，用適量的乙醇溶解，與20克β-環(huán)糊精混合，加入可壓性淀粉和HPMC溶液制軟材，并制顆粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。體外溶出試驗表明10分鐘時，藥物溶出88.6％。
實施例2、包衣片劑的制備稱取苯丙醇1克，用適量的乙醇溶解，與5克β-環(huán)糊精混合，加入乳糖和淀粉漿制軟材，并制顆粒，加入滑石粉，混勻，壓片。采用復(fù)合RT包衣劑，GS-H型(選用白色)按片重增量2.5-3.5％計算，以1000g素片為例稱取包衣粉約30g加入400ml乙醇中，攪拌分散均勻，再緩緩加入水135ml，再用70％乙醇(適量)稀釋至志需稠度(約600-800ml)，即可。包衣設(shè)備糖衣鍋(或高效包衣鍋)。工藝參數(shù)控制(糖衣鍋)包衣鍋轉(zhuǎn)數(shù)40-50轉(zhuǎn)/分，鍋駝機溫(風(fēng)溫)40-50℃。噴槍壓力1.5-2.5kg/平方厘米。速度90-120分鐘包完。體外溶出試驗表明，10分鐘時，藥物溶出83.1％。
實施例3、苯丙醇β-環(huán)糊精包合物的制備稱取苯丙醇1克，用適量的乙醇溶解；另稱取10克β-環(huán)糊精，加水制成飽和溶液。攪拌下，將苯丙醇乙醇溶液加入β-環(huán)糊精飽和溶液中，高速攪拌30分鐘，靜置，過濾，用30％乙醇洗三遍，收集固體物，干燥，即得白色包合物。
實施例4、苯丙醇β-環(huán)糊精包合物的制備稱取苯丙醇10克，用適量的乙醇溶解；另稱取110克β-環(huán)糊精，加水制成糊狀。攪拌下，將苯丙醇乙醇溶液加入β-環(huán)糊精糊狀中，于膠體磨中循環(huán)研磨20分鐘，靜置，過濾，用30％乙醇洗三遍，收集固體物，干燥，即得白色包合物。
實施例5、包合物的硬膠囊劑制備稱取苯丙醇β-環(huán)糊精包合物10克與微晶纖維素10克，將兩者混合，同時加入1％的滑石粉，混勻，裝膠囊，即得。體外溶出試驗表明，10分鐘時，藥物溶出91.2％。
實施例6、分散片劑的制備稱取苯丙醇β-環(huán)糊精包合物10克、乳糖5克、微晶纖維5克、羧甲基淀粉鈉1克，混勻，加入5％HPMC溶液制軟材，并制顆粒，加入滑石粉，混勻，壓片，即得。所得片符合藥典對分散片的規(guī)定。體外溶出試驗表明，10分鐘時，藥物溶出90.8％。
實施例7、口服液的制備稱取苯丙醇1克與50克羥丙基-β-環(huán)糊精，于100ml蒸餾水中攪拌溶解后，加入適量的香精和阿斯巴甜(蛋白糖)即得。
實施例8、顆粒劑的制備稱取苯丙醇1克與10克羥丙基-β-環(huán)糊精，于50ml蒸餾水中攪拌溶解后，加入適量的蔗糖、香精和阿斯巴甜(蛋白糖)，噴霧干燥即得。
權(quán)利要求
1.含有環(huán)糊精和苯丙醇物質(zhì)的藥物組合物，其特征在于藥物組合物或制劑中含有環(huán)糊精和苯丙醇物質(zhì)及低級醇類物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有環(huán)糊精和苯丙醇物質(zhì)的藥物組合物，其特征在于藥物中苯丙醇物質(zhì)環(huán)糊精的重量比為1∶8-1∶15和1∶15-1∶25。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有環(huán)糊精和苯丙醇物的藥物組合物，其特征在于所述的環(huán)糊精為β-環(huán)糊精或羥基-丙基-β環(huán)糊精及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有環(huán)糊精和苯丙醇物的藥物組合物，其特征在于所述的低級醇類物質(zhì)為甲醇、乙醇、異丙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有環(huán)糊精和苯丙醇物的藥物組合物，其特征在于所述的制劑為片劑、硬膠囊劑顆粒劑和口服液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有環(huán)糊精和苯丙醇物的藥物組合物，其特征在于所述的片劑包括普通片劑、分散片劑、包衣片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有環(huán)糊精和苯丙醇物質(zhì)的藥物組合物，它有利于制劑生產(chǎn)過程中的稱量和處理，并可以提高藥物的溶解度和療效。所述藥物組合物或制劑中含有環(huán)糊精和苯丙醇物質(zhì)及低級醇類物質(zhì)。藥物中苯丙醇物質(zhì)∶環(huán)糊精的重量比為1∶8－1∶15和1∶15－1∶25。環(huán)糊精為β一環(huán)糊精或羥基一丙基一β環(huán)糊精及其混合物。低級醇類物質(zhì)為甲醇、乙醇、異丙醇。制劑為片劑、硬膠囊劑顆粒劑和口服液。片劑包括普通片劑、分散片劑、包衣片劑。
文檔編號A61K47/40GK1561974SQ200410021219
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月5日
發(fā)明者鄧意輝 申請人:沈陽藥科大學(xué)