專利名稱：治療皮膚疾病的中藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及來源于植物材料的醫用配制品，具體是一種治療皮膚疾病的中藥及其制備方法。
背景技術：
黃褐斑、痤瘡和酒渣鼻是常見的皮膚科疾病，常誘于內分泌失調，酒渣鼻與螨蟲感染有關，痤瘡好發于青春期。臨床上多以控制感染，保養皮膚為主。中醫認為，這類疾病屬肺經風熱證，其治療宜采用疏風清熱，活血化瘀的藥物。
中華人民共和國部標WS3-B-3556-98公開了一種“化瘀祛斑膠囊”，處方為柴胡、薄荷、黃芩、當歸、紅花、赤芍。其制法薄荷、柴胡、當歸粉碎成細粉，其余紅花等三種藥物加水煎煮三次，第一次3小時，第二次2小時，第三次3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成膏，將濃縮膏遇上述細粉混合，制成顆粒，烘干、粉碎裝膠囊，即得。
《中醫研究》1995，8(3)公開了“化瘀祛斑湯配合中藥面膜治療女性面部黃褐斑”的報道。內服中藥當歸、赤芍、白芍、川芎、香附各12克，柴胡、枳殼、紅花各10克，益母草、白茯苓各30克，丹參、白僵蠶各20克。隨證加減。自制中藥祛斑面膜配方為白蘞30克、白芨、白芷、白附子各6克、白僵蠶10克，密佗僧5克，研粉后用蛋清調和敷面。
發明內容
本發明是為了解決常見的皮膚疾病如痤瘡、酒渣鼻、黃褐斑等治療問題，而提供一種治療皮膚疾病的中藥。
一種治療皮膚疾病的中藥，該中藥是按以下重量份配比的原料制成的，柴胡5-18份、赤芍5-15份、黃芩5-15份、紅花5-20份、薄荷5-20份、當歸5-20分。
所述的中藥，該中藥是按以下重量份配比的原料制成的，柴胡10份、赤芍10份、黃芩10份、紅花10份、薄荷10份、當歸10分。
所述的中藥，按上述組份與配比稱取的原料，采用公知工藝可制成硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、滴丸劑、丸劑、顆粒劑、散劑、煎膏劑、流浸膏劑或浸膏劑。
這樣制備的本發明經天津中醫學院第一附屬醫院臨床應用獲得滿意的療效，痤瘡治療總有效率達94.1％，黃褐斑達90.6％，酒渣鼻92.8％，合計92.5％。受到各地患者的普遍認可。
具體實施例方式
實施例1.
一種治療皮膚疾病的中藥的制備方法，將薄荷、柴胡、當歸各100g粉碎成細粉，過80目篩，備用；另稱取赤芍、黃芩、紅花各100g用水提取三次，第一次加7倍量水，提取3小時；第二次加4倍量水，提取2小時；第三次加4倍量水，提取1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.12-1.14(65-70℃熱測)的清膏，將上述細粉加入清膏混勻，干燥粉碎成細粉，過24目篩，裝入硬膠囊，每粒膠囊含藥量0.54-1.00g即可，口服一日2次，一次5粒。
實施例2.
一種治療皮膚疾病的中藥的制備方法，將薄荷、柴胡、當歸各50g粉碎成細粉，過80目篩，備用；將紅花50g、黃芩50g、赤芍50g用水提取三次，第一次加7倍量水，提取3小時；第二次加4倍量水，提取2小時；第三次加4倍量水，提取1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.12-1.14(65-70℃熱測)的清膏；將上述細粉加入清膏混勻，再加入適量淀粉，混合粉碎成細粉，過100目篩，壓制成每片為1.00-1.25g的基片，采用聚乙烯醇包薄膜衣，即得。口服，一日2次，一次5片。
實施例3.
一種治療皮膚疾病的中藥的制備方法，將薄荷150g、柴胡150g、當歸150g、紅花150g、黃芩150g、赤芍150g用水提取三次，第一次加7倍量的水，提取3小時；第二次加4倍量的水，提取2小時；第三次加4倍量的水，提取1小時，合并提取液，濾過，濾液濃縮成相對密度1.12-1.14(65-70℃熱測)的清膏；將上述清膏加入乙醇使含醇量達70％，攪勻、靜置過夜，取上清液，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.35-1.38的清膏；取清膏加等量蔗糖、糊精及乙醇適量，制成顆粒，干燥；或取清膏加糊精、矯味劑適量，混勻，噴霧干燥，制成無糖顆粒，即得。口服，一次1袋，每袋裝10g，一日2次。
本發明藥物即指本公司提供的化瘀祛斑膠囊，下同。
本發明經國家藥品監督管理局天津藥物研究所的藥效學試驗試驗材料本發明藥物化瘀祛斑膠囊，由天津宏仁堂藥業有限公司提供，用0.5％CMC配成合適濃度的混懸液備用。
阿司匹林白色結晶，含量99.5％，實驗前用1％CMC配成合適濃度的混懸液供灌胃給藥用。
動物大鼠Wistar種，雄性，體重隨試驗要求而定。小鼠；昆明種，雌雄兼用，體重12-16g。家兔大耳白種，雌雄兼用，體重2-2.5kg。
結果1.化瘀祛斑膠囊對大鼠血小板聚集的影響表1.化瘀祛斑膠囊對大鼠血小板聚集功能的影響(X±SD)組別劑量動物數 最大聚集率 最大抑制率(g/kg) (只) (％) (％)對照組1049.51±8.57化瘀祛斑膠囊 4 1028.89±14.52**41.65化瘀祛斑膠囊 2 1038.69±11.14*21.85化瘀祛斑膠囊 1 1045.58±11.60 7.9阿司匹林 0.151011.58±4.71***76.6*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001(與對照組比較)表1結果表明，化瘀祛斑膠囊4、2g/kg劑量組多次灌胃給藥，明顯抑制由ADP誘導的大鼠血小板聚集，其抑制率分別為41.65％和21.85％，陽性藥阿司匹林亦有明顯的抑制作用。
2.化瘀祛斑膠囊對高分子右旋糖酐所致高粘滯血癥大鼠全血粘度、血漿比粘度的影響戊巴比妥鈉(40mg/kg)腹腔麻醉。
表2.化瘀祛斑膠囊對大鼠全血粘度、血漿比粘度地影響(X±SD)組別 劑量動物數血漿 全血粘度(mpa.s)(g/kg)(只) 比粘度 7.5s-118.8s-137.5s-175s-1正常 8 1.62 5.03 3.60 3.30 3.11對照組 ±0.25 ±1.15±0.51 ±0.42 ±0.33模型 8 3.08##14.58##8.18##6.63##5.90##對照組 ±0.25 ±2.87±1.65 ±1.46 ±1.54化瘀祛斑4 9 2.41** 8.20**± 5.04**± 4.76**±4.23**±膠囊 ±0.38 1.04 0.78 0.70 0.67化瘀祛斑2 8 2.65* 9.60**± 5.88**± 4.97**±4.37*膠囊 ±0.35 1.43 1.00 0.52 ±0.46化瘀祛斑1 8 2.99 10.88*± 6.99 5.78 5.17膠囊 ±0.12 1.59 ±0.98 ±0.69 ±0.56##P0.001(與正常對照組比較)*P＜0.05、**P＜0.01(與模型對照組比較)表2結果表明，與正常對照組比較，模型對照組明顯升高各切速下地全血粘度，表明造型成功。化瘀祛斑膠囊連續灌胃給藥二周，與模型對照組比較，4、2、1g/kg劑量組明顯降低高粘滯血癥大鼠地全血粘度及血漿比粘度，并隨劑量增加，作用增強。
3.化瘀祛斑膠囊對離體兔耳灌流量地影響。
表3.化瘀祛斑膠囊對離體兔耳灌流量的影響(X±SD)組別 劑量試驗 血管灌流量(滴/分)(g/kg) 次數給藥前給藥后 差值化瘀祛斑 0.2 6 34.8±5.4145.2±5.910.74.9**化瘀祛斑 0.1 6 33.5±4.6 39.5+5.7 3.3±6.1化瘀祛斑 0.05 6 35.1±6.3 36.0±6.20.6±1.1**P＜0.01(給藥前后比較)表3結果可見，加入0.5ml(0.2g/ml)的化瘀祛斑浸出液，與給藥前比較，明顯增加離體兔耳灌流量。
4.化瘀祛斑膠囊對大鼠雄激素樣影響表4.化瘀祛斑膠囊對去勢大鼠前列腺重量的影響(X±SD)組別 劑量動物數 前列腺濕重(mg)/100g體重(g/kg) (只)對照組 10 44.9±9.2化瘀祛斑膠囊 4 10 34.1±7.0*化瘀祛斑膠囊 2 10 39.7±9.3化瘀祛斑膠囊 1 10 43.4±11.3丙酸睪丸酮 0.025 10 92.9±13.6****p＜0.05、***p＜0.001(與對照組比較)表4結果表明，4g/kg的化瘀祛斑膠囊多次灌胃給藥，對去勢大鼠前列腺的重量右明顯的抑制作用。
5.化瘀祛斑膠囊對小鼠雌激素樣作用表5.化瘀祛斑膠囊對小鼠子宮重量的影響(X±SD)組別劑量 動物數 子宮重量(mg)/100g體重(g/kg) (只)對照組 10 115.0±53.9化瘀祛斑膠囊 6 10 219.9±80.8*化瘀祛斑膠囊 3 10 164.8±80.2化瘀祛斑膠囊 1.510 155.4±87.3已烯雌酚 0.06 10 350.3±95.5****p＜0.05、***p＜0.001(與對照組比較)表5結果可見，6g/kg的化瘀祛斑膠囊給摘除卵巢的小鼠多次灌胃給藥，與對照組比較，使小鼠子宮重量明顯增加，陽性藥己烯雌酚亦右相似作用。
試驗結論1.化瘀祛斑膠囊按4、2g/kg多次灌胃給藥，明顯抑制由ADP誘導的大鼠血小板聚集，其抑制率分別胃41.65％和21.85％。
2.化瘀祛斑膠囊按4、2、1g/kg多次灌胃給藥，明顯抑制由高分子右旋糖酐所致高粘滯血癥大鼠的全血粘度和血漿比粘度的升高。
1. 0.2g/ml的化瘀祛斑浸出物，明顯增加離體兔耳灌流量。
3.4g/kg化瘀祛斑膠囊多次灌胃給藥，明顯抑制丙酸睪丸酮所致去勢大鼠前列腺的增重，表明對雄激素有抑制作用。
4.6g/kg化瘀祛斑膠囊多次灌胃給藥，明顯增加摘除卵巢小鼠子宮重量，表明有雌激素樣作用。
天津中醫學院應用本發明“化瘀祛斑膠囊”治療黃褐斑、痤瘡及酒渣鼻的臨床研究。
西醫診斷標準(1)黃褐斑面部有黃褐色、暗褐色或深咖啡色斑片，斑片形狀不一，或圓形，或條形，或呈蝴蝶形，邊緣清楚，表面平滑，無鱗屑。
(2)痤瘡面部、胸背部等皮脂腺豐富的部位發生散在性丘疹、膿皰、粉刺、結節或囊腫。
(3)酒渣鼻顏面部主要是鼻尖、鼻翼兩側發生潮紅、紫紅，如酒渣，并伴發丘疹、膿皰及毛細血管擴張。
中醫診斷標準中醫辨證屬肺經風熱證丘疹色紅，或伴有顏面潮紅熱，或有膿瘡，癢痛，鼻息氣熱，舌質紅，苔薄白或黃，脈細數或弦細數。
治療組化瘀祛斑膠囊(天津宏仁堂藥業有限公司生產)對照組當歸苦參丸用法治療組口服，一次5粒，一日2次。
對照組口服，一次1丸，一日2次。
療程一個月。
療效判定標準臨床痊愈皮損全部消退，僅留有色素沉著及疤痕者。
顯效皮損消退70％以上，嚴重程度減低。
有效皮損消退30％以上，嚴重程度減低，仍有新皮損出現者。
無效皮損消退在30％以下，或加重者。
臨床一般資料選擇我院專科門診患者320例，其中治療組160例，對照組160例。所有病例均符合病例選擇標準；本組病例男性124例，女性196例。
表6.兩組患者臨床癥狀療效比較皮膚損傷油脂分泌月經不調脅滿痊愈10 3 1 0治 顯效70 31 75 54療 有效66 40 68 40組 無效14 10 16 6總有效率(％)91.25 88.190 94痊愈5 1 1 0對 顯效55 21 81 26照 有效62 46 38 44組 無效38 28 40 30總有效率(％)76.25 70.875 70兩組患者臨床癥狀療效，經X2檢驗P＜0.01，差異有顯著性。
表7.兩組患者臨床類型總療效比較黃褐斑痤瘡酒渣鼻合計％痊愈212 014 8.75治顯效18 36 16 70 43.75療有效38 16 10 64 40組無效64212 7.5總有效率(％)90.6 94.1 92.8 92.5 -痊愈2507 4.375對顯效18 35 659 36.875照有效28 22 10 60 37.5組無效810 16 34 21.25總有效率(％)85.7 86.1 50.0 78.75 -兩組患者臨床類型總療效顯示治療組總有效率為92.5％，對照組總有效率為78.75％，經X2檢驗P＜0.05，差異有非常顯著性。
試驗中未發現有明顯不良反應。
“化瘀祛斑膠囊”與“當歸苦參丸”治療面部皮膚病的320例觀察，“化瘀祛斑膠囊”總有效率為92.5％，“當歸苦參丸”總有效率為78.75％，前者療效明顯優于后者，經統計學處理P＜0.05，差異有顯著性。
從病種分析，化瘀祛斑膠囊對黃褐斑、痤瘡、酒渣鼻均有較好的療效，是治療面部皮膚病的良好藥品。
療期經臨床驗證，“化瘀祛斑膠囊”療效較好，用藥兩至四周即可顯示明顯效果，明顯優于“當歸苦參丸”。
天津市中醫醫院應用本發明(化瘀祛斑膠囊)治療痤瘡(粉刺)的臨床報告治療組化瘀祛斑膠囊(天津宏仁堂藥業有限公司生產)；對照組當歸苦參丸用法治療組口服，一次5粒，一日2次。對照組口服，一次1丸，一日2次。
療程I度、II度者以2-4周為1個療程；III度、IV度者以6-8周為1個療程。
病例來源選擇我院專科門診患者320例，其中治療組160例，男72例，女88例；對照組160例，男68例，女92例。兩組患者性別、年齡比較，經X2檢驗P＞0.05，差異無顯著性，具有可比性。
表8. 兩組患者臨床類型總療效比較I度 II度III度IV度合計％臨床痊愈28 7 10 36 22.5治顯效27 11 51 44 27.5療有效10 25 19 13 67 41.875組無效2 2 36 13 8.125總有效率(％)97.095.589.3 70.091.875 -痊愈25 4 10 30 18.75對顯效26 11 60 43 26.875照有效8 24 18 14 64 40.0組無效6 5 48 23 14.375總有效率(％)90.77 88.686.2 63.685.625 -兩組患者臨床類型總療效顯示治療組總有效率為91.875％，對照組總有效率為85.625％，經X2檢驗P＜0.01，差異有非常顯著性。
該制劑安全可靠，未發現有其它不良反應。
天津市長征醫院應用本發明(化瘀祛斑膠囊)治療面部皮膚病的臨床觀察報告經選擇160例頭面部皮膚病患者，按隨機分組原則，將患者分為治療組80例，對照組80例。選擇我院專科門診患者160例，其中治療組80例，男32例，女48例；對照組80例男0例，女50例。所有病例均符合病例選擇標準。
治療組黃褐斑病人口服“化瘀祛斑膠囊”，不用外用藥；痤瘡、酒渣鼻病人配以氯柳酊外用。用量每次4粒，每日2次。
對照組口服“舒肝丸”，每次1丸，每日2次。與治療組同樣使用外用藥。
表9.兩組患者臨床癥狀療效比較組別 皮膚損害油脂分泌月經不調脅滿治 顯效40 17 3827療 有效33 20 3420組 無效7 58 3總有效率(％)91.25 88.109094對 顯效30 11 4113照 有效31 23 1922組 無效19 14 2015總有效率(％)76.25 70.807570兩組患者臨床癥狀療效比較，經X2檢驗P＜0.01，差異有顯著性。
表10.兩組患者臨床類型總療效比較組別黃褐斑痤瘡酒渣鼻 ％治顯效12 23 651.25療有效22 8240組無效4218.75總有效率(％)89.5 93.9 88.9 -對顯效10 20 138.75照有效16 12 237.5組無效68523.75總有效率(％)81.2580 37.5 -兩組患者臨床類型總療效比較，經X2檢驗，P＜0.05，差異有顯著性。
“化瘀祛斑膠囊”與“舒肝丸”治療面部皮膚病的160例觀察，“化瘀祛斑膠囊”總有效率為91.25％，“舒肝丸”總有效率為76.25％，前者療效明顯優于后者，經統計學處理P＜0.05，差異有顯著性。
天津市現代醫藥開發研究所對化瘀祛斑膠囊長期毒性試驗總結報告本實驗觀察化瘀祛斑膠囊大鼠經口灌胃給藥12周的毒性情況。實驗分設對照組、化瘀祛斑膠囊1.35g生藥/kg、2.7g生藥/kg、5.4g生藥/kg組。采用Wistar大鼠(二級動物)，每組20只，雌雄各半，每天定時灌胃給藥一次，每周連續給藥6天，共12周，給藥期結束后，部分動物繼續做停藥4周的恢復期觀察。觀察4周。研究結果表明，給予上述劑量的藥物后，化瘀祛斑膠囊1.35g生藥/kg、2.7g生藥/kg、5.4g生藥/kg組大鼠一般體征、體重增長、血液學指標、血液生化指標均在正常范圍內，與對照組相比無顯著差異，臟器和組織學檢查未發現與藥物有關的毒性反應。故在本實驗條件下，化瘀祛斑膠囊對Wistar大鼠灌胃途徑給藥12周的無毒性反應劑量為5.4g生藥/kg(約為臨床擬用量的50倍)。
各給藥組動物的體重、尿液、血液學、血液生化學、臟器系數等實驗數據分別與對照組進行比較，用StatLight統計計算軟件進行t-test測驗處理。
表11.檢測指標及時間觀察指標 檢測內容檢測時間1.一般觀察指標 行為活動每天(5項) 外觀體征每天糞便性狀每天攝食情況每周體重變化每周2.血液學指標 紅細胞計數(RBC) 第12周、第16周(6項) 血紅蛋白(Hb)第12周、第16周血小板計數(PLT) 第12周、第16周白細胞計數(WBC) 第12周、第16周淋巴細胞比率(W-SCR) 第12周、第16周嗜中性粒細胞比率(W-LCR) 第12周、第16周凝血時間第12周、第16周3.尿檢查指標 隱血(BLOOD) 第12周、第16周(8項) 亞硝酸鹽(NITRITE) 第12周、第16周pH值第12周、第16周尿膽元(UROBILINOGEN)第12周、第16周膽紅素(BILIRUBIN) 第12周、第16周蛋白質(PROTEIN) 第12周、第16周葡萄糖(GLUCOSE) 第12周、第16周酮體(KETONE)第12周、第16周4.血液生化指標 堿性磷酸酶(ALP) 第12周、第16周(9項) 谷丙轉氨酶(ALT) 第12周、第16周谷草轉氨酶(AST) 第12周、第16周總蛋白(T-PRO) 第12周、第16周白蛋白(ALB) 第12周、第16周尿素氮(BUN) 第12周、第16周肌酐(CREAT) 第12周、第16周血糖(GLU) 第12周、第16周總膽固醇(CHOL) 第12周、第16周5.病理學檢查心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、 第12周、第16周(1)肉眼觀察 腎上腺、胸腺、前列腺、睪丸、(2)臟器系數 子宮卵巢、腦、甲狀腺、胃、十(3)組織學檢查 二指腸、胰腺、附睪、膀胱、實驗結果1.一般情況觀察在12周給藥期間，化瘀祛斑膠囊各劑量組的動物均未出現死亡，動物的一般狀況良好，行為活動正常，未發現與給藥有關的異常外觀體征，排尿、排便、飲水、攝食及一般體征與對照組比較無明顯差異。
停止給藥后的4周期間，各組動物的一般狀況觀察無異常所見。
2.對體重的影響化瘀祛斑膠囊低、中、高劑量組大鼠從給藥第1周至12周的體重變化與對照組相比無顯著差異(P＞0.05)。
停止給藥后的4周間，各組動物的體重變化與對照組相比無顯著差異。
3.對攝食量的影響在給藥及停藥觀察期間，各給藥組大鼠的攝食量變化與對照組相比無明顯差異。
4.對尿常規的影響在給藥12周后及停止給藥后4周時，對各組大鼠進行尿常規檢查。結果在給藥12周后及停藥4周后，低、中、高三個劑量組動物的尿常規檢查8項指標與對照組相比無顯著差異，未見與給藥有關的異常變化。
5.對血液學的影響在給藥12周后及停止給藥后4周時，分別對各組大鼠進行血液學檢查。結果在給藥12周后及停藥4周后，化瘀祛斑膠囊各劑量組的各項血液學檢查指標，未見異常改變，與對照組比較無顯著差異。此外，在給藥12周后及停止給藥后4周時的凝血時間測定中，化瘀祛斑膠囊各劑量組與對照組比較無顯著差異。
6.對血液生化學的影響在給藥12周后及停止給藥后4周時的檢查中，化瘀祛斑膠囊各劑量組與對照組比較，各項生化學指標均無顯著差異。
7.對各臟器系數的影響給藥后12周，化瘀祛斑膠囊各劑量組臟器系數與對照組比較，各臟器系數均無明顯差異。
停止給藥4周的檢查中，化瘀祛斑膠囊各劑量組各臟器系數與對照組比較無明顯差異。結果見表9、10。
結論大鼠經口灌胃給藥12周的長期毒性試驗結果表明，化瘀祛斑膠囊1.35g生藥/kg、2.7g生藥/kg和5.4g生藥/kg劑量連續灌胃給藥12周，對大鼠排尿、排便飲水、攝料、一般體征及體重均無明顯影響，血液學、血液生化學、尿液、臟器重量亦未見異常改變。停藥4周的恢復期觀察中，也未見各項檢查有異常改變。故在本實驗條件下，化瘀祛斑膠囊Wistar大鼠灌胃途徑給藥12周的無毒性反應劑量為5.4g生藥/kg。
化瘀祛斑膠囊長期毒性試驗(3個月)病理組織學檢查報告1.肉眼觀察各組動物外觀、體表、被毛、皮膚均未見異常，無被落、皮膚破損等，肛周無分泌物，胸腹腔漿膜光滑，未見出血點及積氣積主要臟器位置正常，肉眼觀察未見明顯病變，開顱后腦膜及腦無異常發與對照組比較無明顯差別。
2.鏡下觀察(1).心臟心臟內外膜完整，未見明顯纖維組織增生，心肌纖維粉染，橫紋清晰，細胞核未見異常，間質未見炎細胞浸潤，各組之間無明顯差別。
(2).肝臟各組動物肝包膜完整，無明顯纖維組織增生，肝細胞索放射狀排列，胞核、核膜、核仁清晰，中央靜脈及匯管區未見異常。各組均有1-2例動物肝臟匯管區輕度炎細胞浸潤。
(3).肺臟各組動物肺泡充氣良好，肺泡壁未見明顯增厚，少數動物局部可見輕度間質性肺炎，發生例數對照組4/10，低劑量組4/10，中劑量組3/10，高劑量組4/10。
(4).脾臟各組動物脾臟包膜完整，脾小梁清晰，紅髓脾竇紅細胞充盈，白髓生發中心增生活躍。
(5).腎臟、膀胱各組動物腎臟包膜完整，未見明顯纖維組織增生，皮質腎小球毛細血管網未見異常，各組動物腎盂部及膀胱移行上皮結構完整。少數動物腎臟局部可見間質性腎炎，對照組2/10，低劑量組1/10，中劑量組1/10，高劑量組2/10。發生例數及病變程度各組之間無明顯差別。
(6).腎上腺包膜完整，皮、髓質分界明顯，皮質球、束、網狀帶細胞比例正常，髓質可見較大嗜鉻細胞，各組之間未見明顯差別。
(7).胃前胃角化良好，腺胃黏膜完整，未見出血、糜爛、潰瘍、脫落，各型腺細胞結構、比例基本正常，黏膜下固有層、肌層未見異常，前后胃交界處無明顯異常，各組之間未見明顯差別。
(8).十二指腸黏膜完整，未見出血、糜爛、潰瘍、脫落，固有膜腸腺豐富，分泌旺盛，各組之間未見明顯差別。
(9).空、回腸黏膜完整，未見出血、糜爛、潰瘍、脫落，各組之間未見明顯差別。
(10).子宮、卵巢呈分泌期-靜止期宮內膜，黏膜下腺體豐富，多量嗜酸性細胞浸潤，各肌層未見異常。卵巢可見不同生長發育階段卵泡細胞及黃體、白體，各組之間未見明顯差別。
(11).睪丸、附睪各組動物睪丸包膜完整，曲精細管各級生精細胞發育良好，管腔大量生長活躍的精子，間質細胞未見異常。
(12).前列腺各組動物前列腺上皮單層立方，腔內大量粉染漿液，間質細胞未見異常。
(13).腦大腦、小腦組織結構均未見異常，各給藥組與對照組比較無明顯差別。
(14).胸腺包膜完整，淋巴細胞密集，可見胸腺小體。各組之間未見明顯差別。
(15).胰腺各組動物胰腺結構未見異常。
化瘀祛斑膠囊長期毒性試驗恢復期(1個月)病理組織學檢查報告1.肉眼觀察各組動物外觀、體表、被毛、皮膚均未見異常，無被毛脫落、皮膚破損等，肛周無分泌物，胸腹腔漿膜光滑，未見出血點及積氣積液，主要臟器位置正常，肉眼觀察未見明顯病變，開顱后腦膜及腦無異常發現。與對照組比較無明顯差別。
2.鏡下觀察(1).心臟心臟內外膜完整，未見明顯纖維組織增生，心肌纖維粉橫紋清晰，細胞核未見異常，間質未見炎細胞浸潤，各組之間無明顯差
(2).肝臟各組動物肝包膜完整，無明顯纖維組織增生，肝細胞索放射狀排列，胞核、核膜、核仁清晰，中央靜脈及匯管區未見異常。少量動物肝臟匯管區輕度炎細胞浸潤，各組之間無明顯差別。
(3).肺臟各組動物肺泡充氣良好，肺泡壁未見明顯增厚，少數動物局部可見輕度間質性肺炎，發生例數對照組2/6，低劑量組1/6，中劑量組1/6，高劑量組2/6。
(4).脾臟各組動物脾臟包膜完整，脾小梁清晰，紅髓脾竇紅細胞充盈，白髓生發中心增生活躍。
(5).腎臟、膀胱各組動物腎臟包膜完整，未見明顯纖維組織增生，皮質腎小球毛細血管網未見異常，各組動物腎盂部及膀胱移行上皮結構完整。少數動物腎臟局部可見輕度間質性腎炎，對照組1/6，低劑量組1/6，中劑量組1/6，高劑量組2/6。發生例數及病變程度各組之間無明顯差別。
(6).腎上腺包膜完整，皮、髓質分界明顯，皮質球、束、網狀帶細胞比例正常，髓質可見較大嗜鉻細胞，各組之間未見明顯差別。
(7).胃前胃角化良好，腺胃黏膜完整，未見出血、糜爛、潰瘍、脫落，各型腺細胞結構、比例基本正常，黏膜下固有層、肌層未見異常，前后胃交界處無明顯異常，各組之間未見明顯差別。
(8).十二指腸黏膜完整，未見出血、糜爛、潰瘍、脫落，固有膜腸腺豐富，分泌旺盛，各組之間未見明顯差別。
(9).空、回腸黏膜完整，未見出血、糜爛、潰瘍、脫落，各組之間未見明顯差別。
(10).子宮、卵巢呈分泌期-靜止期宮內膜，黏膜下腺體豐富，多量嗜酸性細胞浸潤，各肌層未見異常。卵巢可見不同生長發育階段卵泡細胞及黃體、白體，各組之間未見明顯差別。
(11).睪丸、附睪各組動物睪丸包膜完整，曲精細管各級生精細胞發育良好，管腔大量生長活躍的精子，間質細胞未見異常。
(12).前列腺各組動物前列腺上皮單層立方，腔內大量粉染漿液，間質細胞未見異常。
(13).腦大腦、小腦組織結構均未見異常，各給藥組與對照組比較無明顯差別。
(14).胸腺包膜完整，淋巴細胞密集，可見胸腺小體。各組之間未見明顯差別。
(15).胰腺各組動物胰腺結構未見異常。
結論化瘀祛斑膠囊大鼠灌胃3個月長期毒性試驗及恢復期試驗，高劑量為5.4g生藥/kg，中劑量為2.7g生藥/kg，低劑量為1.35g生藥/kg，對照組灌胃以等量蒸餾水，給藥后3個月剖檢2/3動物，停藥4周后剖檢剩余動物，肉眼觀察各組動物主要臟器未見明顯病變。10％福爾馬林固定，石蠟包埋，常規制片，HE染色，光鏡下進行病理組織學檢查，對照組及各給藥組動物主要臟器未見與給藥有關的病理改變。
表12.本發明給藥12周對大鼠臟器重量的影響(X±SD，n＝14)化瘀祛斑膠囊項目 對照組1.35g生藥/kg2.7g生藥/kg 5.4g生藥/kg濕重(g)心0.784±0.156 0.814±0.1460.747±0.17850.744±0.123肝7.485±1.866 7.278±1.7377.341±2.386 6.691±1.57脾0.486±0.118 0.512±0.09 0.511±0.07440.498±0104肺1.059±0.212 1.082±0.1661.036±0.34591.711±2.147腎1.675±0.396 1.729±0.3771.682±0.45781.619±0.356腎上腺0.062±0.011 0.06±0.01 0.058±0.00650.056±0.007胸腺 0.265±0.08 0.285±0.0720.217±0.06690.231±0.048前列腺0.293±0.05 0.299±0.0730.333±0.03790.295±0.091睪丸 3.22±0.221 3.095±0.25 2.905±0.77483.046±0.925子宮 0.368±0.052 0.458±0.0660.41 2±0.1002 0.437±0.095腦1.739±0.135 1.74±0.105 1.729±0.10971.739±0.096臟器系數(g/100gB.W)心0.262±0.03 0.268±0.0250.287±0.14090.266±0.024肝2.461±0.148 2.369±0.1812.866±1.61312.355±0.138脾0.16±0.014 0.172±0.0340.178±0.03230.177±0.0171*肺0.354±0.043 0.361±0.0570.346±0.07450.649±0.931腎0.554±0.051 0.565±0.0390.568±0.04920.572±0.032腎上腺0.023±0.009 0.021±0.0080.021±0.00710.021±0.007胸腺 0.089±0.025 0.094±0.02 0.076±0.02470.085±0.024前列腺0.076±0.012 0.079±0.02 0.088±0.01310.085±0.022
睪丸0.-837±0.070.813±0.067 0.76±0.1885 0.879±0.268子宮0.162±0.0280.195±0.033 0.19±0.0479 0.196±0.041腦 0.602±0.1410.593±0.130.618±0.1572 0.638±0.127與對照組比較*P＜0.05表13.化瘀祛斑膠囊停藥4周后對大鼠臟器重量的影響(X±SD，n＝6)化瘀祛斑膠囊項目對照組 CMC18mg/kg 36mg/kg 72mg/kg濕重(g)心 0.842±0.1230.784±0.1280.846±0.1550.797±0.1880.818±0.153肝 7.538±2.2117.118±1.3248.655±1.7687.656±1.6687.814±2.235脾 0.564±0.0990.595±0.0240.610±0.0970.536±0.1200.520±0.087肺 1.049±0.1431.086±0.1511.145±0.1591.094±0.1681.134±0.132腎 1.885±0.3941.826±0.3442.015±0.3351.901±0.4261.968±0.477腎上腺 0.062±0.0040.066±0.0140.070±0.0090.063±0.0100.067±0.011胸腺0.193±0.0580.191±0.0360.196±0.0380.194±0.0230.181±0.037前列腺 0.402±0.0640.392±0.1270.429±0.1350.415±0.0680.335±0.108睪丸3.169±0.2433.193±0.1873.225±0.4283.190±0.1542.958±0.213子宮0.520±0.1560.509±0.1370.507±0.1540.558±0.1130.593±0.158腦 1.788±0.0731.749±0.0701.801±0.1021.765±0.1121.823±0.081臟器系數(g/100gB.W)心 0.283±0.0350.283±0.0230.276±0.0280.274±0.0140.304±0.040肝 2.458±0.2802.531±0.1142.742±0.2132.646±0.2442.836±0.167*△△脾 0.188±0.0240.215±0.0530.205±0.0570.185±0.0130.196±0.044肺 0.353±0.0520.382±0.0470.381±0.0770.384±0.0540.437±0.122腎 0.627±0.0760.651±0.0700.660±0.0820.658±0.0680.721±0.057腎上腺 0.022±0.0060.025±0.0100.024±0.0080.023±0.0090.026±0.009胸腺0.070±0.0350.075±0.0230.067±0.0220.070±0.0190.069±0.021前列腺 0.109±0.0110.105±0.0380.112±0.0240.116±0.0220.103±0.045睪丸0.863±0.0310.861±0.0710.851±0.0290.892±0.0810.884±0.121子宮0.213±0.1700.219±0.0540.205±0.0510.247±0.0500.278±0.066腦 0.621±0.1340.618±0.1310.603±0.1250.631±0.1330.697±0.156與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，與CMC組比較△P＜0.05，△△P＜0.01
化瘀祛斑膠囊藥理、急毒試驗報告一、對ADP誘發血小板聚集的影響結果表明，祛斑藥組能顯著降低ADP誘發的血小板聚集率，其抑制率為39.0％，阿司匹林陽性對照組的抑制率為53.4％，詳見表14。
表14.化瘀祛斑膠囊對ADP誘發血小板聚集的影響
二、對離體兔耳灌流量的影響結果各次均見流量增加，與加藥前比較有顯著性差異，表15。
表15.化瘀祛斑膠囊對離體兔耳灌流量(滴數/分)的影響
三、對去甲腎上腺素(NA)升壓作用的影響結果祛斑藥對NA的升壓作用有抑制作用，如表16。
表16.祛斑藥抗NA結果
四、抗炎試驗結果小鼠每天灌服6.4g/kg(臨床日劑量的100倍)連續2-3天，未能抑制巴豆油或二甲苯所致的耳殼腫脹，對小鼠腹腔注射醋酸所致的炎癥也未有抑制作用。
五、抗組織胺試驗結果本藥浸出液與等組一起給藥，可降低組胺的作用，差異顯著(P＜0.01＝，如表17表17.化瘀祛斑膠囊對組胺回腸收縮的影響
六、對雄性激素作用的影響結果1組與3組無顯著差異。4組比2組顯著減輕，表明祛斑藥對丙酸睪丸素所致的前列腺增重有顯著抑制作用，如表18。
表18.祛斑藥對丙酸睪丸素所致前列腺增重的影響
七、對雌性激素作用的影響結果本發明祛斑藥能增強HCG對子宮的增重作用，提高27.8％，如表19。
表19.化瘀祛斑膠囊對絨膜促性素(HCG)所致子宮增重的影響
八、對正常大鼠性腺、腎上腺與胸腺的影響(一)結果給藥組對前列腺和腎上腺未見有明顯影響。
表20.化瘀祛斑膠囊對幼年雄性大鼠前列腺、腎上腺、胸腺的影響
*P＜0.01(二)結果兩組間無顯著差異(P＞0.05)，如表21。
表21.化瘀祛斑膠囊對雌性大鼠子宮、腎上腺的影響
毒性試驗(一)急性毒性試驗小白鼠體重18-20g，一次灌服12.8g/kg(為臨床一次劑量的400倍)，三天內未有死亡，因已用至最大量，無法測出HD50。
(二)亞急性毒性試驗1.小白鼠亞急性毒性試驗結果兩組未見有顯著差異，如表22。
表22.小鼠亞急性毒性檢查結果
2.大白鼠亞急性毒性試驗兩組各項指標未見顯著性差異，病理檢查結果未見明顯病變。
表23.大白鼠亞急性毒性檢查結果
續上表
3.豬亞急性毒性試驗給藥前后作血象、肝、腎功能檢查，停藥后處死作病理檢查。體重變化與肝腎功能檢查結果如表24，變化如表24基本相似，檢查也未見明顯并病變。
表24.豬亞急性毒性試驗、體重與肝功能檢查結果
表25.豬亞急性毒性試驗血象檢查結果(括號內為給藥前)
小結1.中成藥化瘀祛斑膠囊給大鼠灌服6g/kg連續3天，可顯著抑制ADP誘發的血小板聚集，其抑制率為3930％；對離體兔耳灌流能顯著地增加灌流量；對去甲腎上腺素所致的升壓作用有抑制作用；對組胺所致的回腸收縮有對抗作用；對巴豆油、二甲苯與醋酸所致的炎癥未見有抑制作用；對丙酸睪丸素所致的大鼠前列腺增重有對抗作用；對正常大鼠大劑量(臨床50倍，連續14天)，可使前列腺受到抑制；對絨膜促性腺素所致子宮增重有增強作用；本品毒性小，小鼠一次灌服12.8g/kg(為臨床一次劑量的400倍)，未有死亡，小白鼠、大白鼠、豬每天分別服用臨床日劑量的100、25、6.5倍，連續28-45天，未見毒性癥狀出現，各項常規與病理學檢查基本正常。
2.本品能抑制血小板聚集，擴張血管，前者是活血化瘀藥的重要藥理指標，后者是許多活血化瘀藥的共性，由此可初步認為本品具有活血化瘀的藥理作用。
在正常人體，不論男性或女性都存在雄性激素，當內分泌失調，雄性激素增多時，可導致出現粉刺，禿發與女子多毛等癥狀，普通粉刺可用雌性激素治療，而化瘀祛斑膠囊則具有對抗雄性激素與增強雌性激素的作用，者可能就是本藥臨床治療的藥理基礎。本藥的對抗去甲腎上腺素升壓作用，緩解外周血管痙攣，是與其擴張血管作用相關的。本藥抗組胺作用初步試驗出現陽性，這對消除痤瘡可能是有好處的。
3.鑒于化瘀祛斑膠囊在大劑量(每天用臨床劑量的50倍連續14天)，對正常幼年大鼠的前列腺與腎上腺有抑制作用，因此臨床使用似應注意劑量不宜過大，用藥時間不宜過長。
權利要求
1.一種治療皮膚疾病的中藥，其特征在于該中藥是按以下重量份配比的原料制成的，柴胡5-18份、赤芍5-15份、黃芩5-15份、紅花5-20份、薄荷5-20份、當歸5-20分。
2.根據權利要求1所述的中藥，其特征在于該中藥是按以下重量份配比的原料制成的，柴胡10份、赤芍10份、黃芩10份、紅花10份、薄荷10份、當歸10分。
3.根據權利要求1或2所述的中藥，其特征在于按上述組份與配比稱取的原料，采用公知工藝可制成硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、滴丸劑、丸劑、顆粒劑、散劑、煎膏劑、流浸膏劑或浸膏劑。
全文摘要
本發明公開了一種治療皮膚疾病的中藥，屬于來源于植物材料的醫用配制品。本發明主要由柴胡、赤芍、黃芩、紅花、薄荷、當歸按一定配比制成，本發明可制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等各種劑型。具有疏風清熱、活血化淤的功效。臨床用于治療黃褐斑、酒渣、粉刺等。由上述組份制備的本發明經臨床應用獲得滿意的療效，痤瘡治療總有效率達94.1％，黃褐斑達9 0.6％，酒渣鼻92.8％，合計92.5％。
文檔編號A61P17/00GK1593501SQ200410019879
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月5日 優先權日2004年7月5日
發明者邊天羽, 徐寶山, 江家強 申請人:天津宏仁堂藥業有限公司