專利名稱：一種治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬藥物技術領域，涉及一種治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片劑，具體涉及主要成分為燈盞花素的口腔泡騰片劑及其制備方法。
背景技術：
燈盞花素是由菊科短葶乙蓬植物[Erigron breviscapus(Vaniot)Hand Mazz]燈盞花中提取的總黃酮類物質，具有活血化瘀，擴張冠脈血管、腦血管作用，能改善心、腦缺血產生的癥狀，常用于心血管病如冠心病、心絞痛，腦血栓、腦梗塞所至的癱瘓等的治療藥。目前常用于臨床的普通燈盞花素片，雖療效較確切，但存在溶出速度慢，溶出量少，吞服不方便等缺陷。常用的以燈盞花素組方的制劑，還有緩釋片、分散片、滴丸、膠囊等口服制劑，但尚沒有口腔內泡騰型的制劑。
由于制備技術等原因，大多數口服制劑服用后存在溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。據有關滴丸的文獻介紹，該制劑雖然也有生物利用度高的優點，但其溶散時限仍然為＜30min。另外，其它的口服制劑在服用時需要大量的水送下，使得許多老年人、嬰幼兒或者吞咽困難、取水不便的患者難以服用。
據報道，美國FDA已審批了兩個西藥泡騰型口崩片佐米曲普坦(Zomig-ZMT，Astra-Zeneca)和米那普林(Romeron Soltab，Organon)。口腔泡騰片屬于“口崩片”的范圍，其特點是不需要用水吞服，在口腔內直接泡騰，對口腔粘膜無刺激性，口感好，還可以在口腔內溶出部分藥物，產生一定的吸收，并在消化道內轉運過程中，溶解了的藥物與消化道粘膜直接接觸也能產生吸收，使藥物吸收更完全，可以提高藥物的生物利用度。口腔泡騰片的崩解一般在30秒以內，最多不超過1分鐘。而滴丸劑中國藥典規定的溶散時限為30分鐘內，普通片劑中國藥典規定崩解時限為5分鐘左右全部溶散。
燈盞花素為黃酮苷類結構，為一難溶性藥物，經對市售片劑釋放度測定，結果在1.5小時內其溶出量80％，而45分鐘溶出為70％左右，因此燈盞花素片不僅有一個崩解問題，更有溶出的過程，而且由于燈盞花素不溶于酸性的胃液，口服其片劑后，即使在胃中迅速泡騰，在胃液中很少釋放出燈盞花素，故其固體制劑存在吸收速度和生物利用度的問題。丁江生等進行了燈盞花素大鼠小腸吸收特性的研究，結果證明燈盞花素在大鼠小腸主要以被動擴散方式吸收，提高藥物溶解度采用促吸收方法提高通透性，將能有效地促進燈盞花素的吸收，達到提高生物利用度的目的；實驗還證明燈盞花素在整個腸段均有吸收(中國藥科大學學報；2003，34(1)65～69)。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片藥物制劑，具體涉及一種含燈盞花素的口腔泡騰片及其制備方法。本發明口腔泡騰片劑可補充現有的以燈盞花素為主要治療藥物組方的制劑之不足，為冠心病、心絞痛、腦血栓、腦梗塞所至的癱瘓等癥的患者提供一種吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應，且不必飲水、于口腔內即迅速泡騰或溶解，服用方便的燈盞花素口腔泡騰片劑。
本發明提供的口腔泡騰片，以燈盞花素(亦稱燈盞花乙素，市購)為主要成分，配以稀釋劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑等輔料，經常規的片劑制備工藝制備而成。
本發明所述稀釋劑包括預交化淀粉、交聯PVP、甘露醇和乳糖，所述崩解劑包括預交化淀粉、HPMC和L-HPC，所述粘合劑包括淀粉等多糖類和HPMC、L-HPC等纖維素類，泡騰劑包括碳酸氫鈉與酒石酸、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸氫鈉與富馬酸、碳酸氫鈉與維生素C，矯味劑包括AK糖、阿司巴甜和甜蜜素，潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉和十二烷基硫酸鈉，助流劑為微粉硅膠。
本發明燈盞花素口腔泡騰片各組分含量(每片)為，燈盞花素 20～40mg，稀釋劑20～100mg，崩解劑2～40mg，泡騰劑5～50mg，矯味劑3～20mg，
潤滑劑 2～10mg mg，助流劑 5～10mg，黏合劑 0～30mg。
其中，黏合劑可視具體情況選擇使用，稀釋劑可選用預交化淀粉、交聯PVP、甘露醇、乳糖等單糖、雙糖、多糖等任何一種或兩種以上的混合物，泡騰劑可選用預交化淀粉、合成纖維素等任何一種或兩種以上的混合物，泡騰劑可選用碳酸氫鈉與酒石酸或枸櫞酸或富馬酸或維生素C的混合物，矯味劑可選用AK糖、阿司巴甜、甜蜜素等任何一種或兩種以上的混合物，潤滑劑可選用硬脂酸鎂、滑石粉任何一種或兩種以上的混合物，所述助流劑為微粉硅膠，粘合劑為淀粉等多糖類和HPMC等纖維素類物質。
本發明燈盞花素口腔泡騰片可通過下述粉末直接壓片法或濕法制粒壓片法制備，1、粉末直接壓片法①按組份劑量，正確稱取各原、輔料；②將燈盞花素及各稀釋劑、泡騰劑分別烘干后磨粉，過篩備用；③將泡騰劑分別于45℃以下烘干，磨粉后過篩備用；④燈盞花素與除潤滑劑、助流劑以外的各輔料以等量遞加法混合均勻；⑤加入潤滑劑和助流劑，混合均勻，所得粉末直接壓片。
2、濕法制粒壓片法①按照處方要求的組份劑量，正確稱取各原、輔料；②將燈盞花素及各稀釋劑、泡騰劑分別烘干后磨粉，過篩備用；③將泡騰劑分別于45℃以下烘干，磨粉后過篩備用；④燈盞花素與除泡騰劑外的其它各輔料以等量遞加法混合均勻；⑤將以上混合物料平均分成兩份，分別與碳酸氫鈉和酸混合均勻后，用65～75％的酒精制粒，在40～55℃的條件下烘干，整粒，加入潤滑劑后壓片即得。
本發明口腔泡騰片，放入口中不僅很快泡騰崩解，由于組方中含有碳酸氫鈉，使燈盞花素片周圍的唾液成微堿性，燈盞花素隨著片劑的泡騰崩解，部分就溶于唾液中，藥物分子一方面向口腔粘膜擴散，產生部分吸收，另一方面未吸收的藥物分子隨著唾液的吞咽一起進入胃腸液中，可直接從溶液中向消化道粘膜擴散產生吸收，故吸收快而完全、生物利用度高，可進一步提高臨床療效。
經處方篩選，影響因素考察和40℃RH75％及室溫(25℃±2℃)6個月的穩定性考察，本發明口腔泡騰片性質穩定。
本發明所述的燈盞花素口腔泡騰片，具有吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應以及服用方便等優良的特點，臨床用于中風后遺癥、冠心病、心絞痛等癥，患者主要是老年人，尤以中風后遺癥患者，行動不便，吞咽困難，因此，本發明口腔泡騰片，不需吞服，放在口腔內有唾液即可泡騰，服用方便，治療效果明顯。
具體實施例方式
以下以具體的實施例對本發明所述及的燈盞花素口腔泡騰片技術方案作進一步說明。
實施例1組分原料——燈盞花素20g；稀釋劑——甘露醇100g，交聯聚乙烯吡咯烷酮20g、乳糖100g；崩解劑——部分預膠化淀粉(善達)8.5g；泡騰劑——碳酸氫鈉20g，酒石酸16g；助流劑——微粉硅膠10g；矯味劑——檸檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；潤滑劑——硬脂酸鎂4g。
采用粉末直接壓片法制備，第一步 按上述組份劑量，正確稱取各原、輔料，合計重量305g；第二步 將燈盞花素研磨，過100目篩；甘露醇、部分預膠化淀粉(善達)、乳糖分別于45℃烘干，磨粉過100目篩備用；第三步 將碳酸氫鈉、酒石酸分別于45℃下烘干，磨粉，過100目篩備用；第四步 燈盞花素與部分預膠化淀粉、碳酸氫鈉、酒石酸、交聯聚乙烯吡咯烷酮、檸檬香精、阿斯巴甜等輔料以等量遞加法混合均勻；
第五步 加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，采用THP花籃式壓片機和直徑8mm沖模直接壓片。共制成1000片，每片重305mg，含燈盞花素20mg。
實施例2組分原料——燈盞花素20g；稀釋劑——甘露醇100g，交聯聚乙烯吡咯烷酮20g，乳糖100g；泡騰劑——部分預膠化淀粉(善達)8.5g；泡騰劑——碳酸氫鈉20g，枸櫞酸16g；助流劑——微粉硅膠10g；矯味劑——檸檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；潤滑劑——硬脂酸鎂4g。
采用粉末直接壓片法制備，第一步 按照處方要求的組份劑量，正確稱取各原、輔料，合計重量305g；第二步 將燈盞花素研磨，過100目篩；甘露醇、部分預膠化淀粉(善達)、乳糖分別于45℃烘干，磨粉過100目篩備用；第三步 將碳酸氫鈉、枸櫞酸分別于45℃下烘干，磨粉，過100目篩備用；第四步 燈盞花素與乳糖、部分預膠化淀粉、碳酸氫鈉、枸櫞酸、交聯聚乙烯吡咯烷酮、檸檬香精、阿斯巴甜等輔料以等量遞加法混合均勻；第五步 加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，采用THP花籃式壓片機和直徑8mm沖模直接壓片。共制成1000片，每片重305mg，含燈盞花素20mg。
實施例3組分原料——燈盞花素20g；稀釋劑——甘露醇100g，交聯聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖100g；崩解劑——部分預膠化淀粉(善達)8.5g；泡騰劑——碳酸氫鈉20g，富馬酸16g；助流劑——微粉硅膠10g；矯味劑——檸檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；
潤滑劑——硬脂酸鎂4g。
采用粉末直接壓片法制備，第一步 按照處方要求的組份劑量，正確稱取各原、輔料，合計重量305g；第二步 將燈盞花素研磨，過100目篩；甘露醇、部分預膠化淀粉(善達)、乳糖分別于45℃烘干，磨粉過100目篩備用；第三步 將碳酸氫鈉、富馬酸分別于45℃下烘干，磨粉，過100目篩備用；第四步 燈盞花素與乳糖、部分預膠化淀粉、碳酸氫鈉、富馬酸、交聯聚乙烯吡咯烷酮、檸檬香精、阿斯巴甜等輔料以等量遞加法混合均勻；第五步 加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，采用THP花籃式壓片機和直徑8mm沖模直接壓片。共制成1000片，每片重305mg，含燈盞花素20mg。
實施例4組分原料——燈盞花素20g；稀釋劑——甘露醇100g，交聯聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖100g；崩解劑——部分預膠化淀粉(善達)8.5g；泡騰劑——碳酸氫鈉20g，維生素C16g；助流劑——微粉硅膠10g；矯味劑——檸檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；潤滑劑——硬脂酸鎂4g。
采用粉末直接壓片法制備。
第一步 按照處方要求的組份劑量，正確稱取各原、輔料，合計重量305g；第二步 將燈盞花素研磨，過100目篩；甘露醇、部分預膠化淀粉(善達)、乳糖分別于45℃烘干，磨粉過100目篩備用；第三步 將碳酸氫鈉、維生素C分別于45℃下烘干，磨粉，過100目篩備用；第四步 燈盞花素與乳糖、部分預膠化淀粉、乳糖、碳酸氫鈉、維生素C、交聯聚乙烯吡咯烷酮、檸檬香精、阿斯巴甜等輔料以等量遞加法混合均勻；第五步 加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，采用THP花籃式壓片機和直徑8mm沖模直接壓片。共制成1000片，每片重305mg，含燈盞花素20mg。
實施例5組分原料——燈盞花素20g；稀釋劑——甘露醇100g，交聯聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖100g；崩解劑——部分預膠化淀粉(善達)8.5g；泡騰劑——碳酸氫鈉20g，枸櫞酸16g；助流劑——微粉硅膠10g；矯味劑——檸檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；潤滑劑——硬脂酸鎂4g。
采用濕法制粒壓片法制備，第一步 按照處方要求的組份劑量，正確稱取各原、輔料，合計重量305g；第二步 將燈盞花素研磨，過100目篩；甘露醇、部分預膠化淀粉(善達)、乳糖分別于45℃烘干，磨粉過100目篩備用；第三步 燈盞花素與部分預膠化淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、檸檬香精、阿斯巴甜、微粉硅膠、硬脂酸鎂等輔料以等量遞加法混合均勻，過100目篩，均勻分成兩份備用；第四步 碳酸氫鈉與枸櫞酸分別于45℃烘干，磨粉，過100目篩，分別與上述兩份粉末中的一份混合使均勻；第五步 將以上兩份混合物料分別用65～75％的乙醇制粒，40℃以下烘干，整粒，采用THP花籃式壓片機和直徑8mm沖模壓片，共制成1000片，每片重305mg，含燈盞花素20mg，。
實施例6組分原料——燈盞花素20g；稀釋劑——甘露醇100g，交聯聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖60g；崩解劑——部分預膠化淀粉(善達)8.5g；泡騰劑——碳酸氫鈉20g，富馬酸16g；助流劑——微粉硅膠10g；矯味劑——檸檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；
潤滑劑——硬脂酸鎂4g。
采用濕法制粒壓片法制備，第一步 按照處方要求的組份劑量，正確稱取各原、輔料，合計重量255g；第二步 將燈盞花素研磨，過100目篩；甘露醇、部分預膠化淀粉(善達)、乳糖分別于45℃烘干，磨粉過100目篩備用；第三步 燈盞花素與部分預膠化淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、檸檬香精、阿斯巴甜、微粉硅膠、硬脂酸鎂等輔料以等量遞加法混合均勻，過100目篩，均勻分成兩份備用；第四步 碳酸氫鈉與富馬酸分別于45℃烘干，磨粉，過100目篩，分別與上述兩份粉末中的一份混合使均勻；第五步 將以上兩份混合物料分別用65～75％的乙醇制粒，40℃以下烘干，整粒，采用THP花籃式壓片機和直徑8mm沖模壓片，共制成1000片，每片重255mg，含燈盞花素20mg。
實施例7組分原料——燈盞花素20g；稀釋劑——甘露醇100g，交聯聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖60g；崩解劑——部分預膠化淀粉(善達)8.5g；泡騰劑——碳酸氫鈉20g，酒石酸16g；助流劑——微粉硅膠10g；矯味劑——檸檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；潤滑劑——硬脂酸鎂4g。
采用濕法制粒壓片法制備，第一步 按照處方要求的組份劑量，正確稱取各原、輔料，合計重量255g；第二步 將燈盞花素研磨，過100目篩；甘露醇、部分預膠化淀粉(善達)、乳糖分別于45℃烘干，磨粉過100目篩備用；第三步 燈盞花素與部分預膠化淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、檸檬香精、阿斯巴甜、微粉硅膠、硬脂酸鎂等輔料以等量遞加法混合均勻，過100目篩，均勻分成兩份備用；
第四步 碳酸氫鈉與酒石酸分別于45℃烘干，磨粉，過100目篩，分別與上述兩份粉末中的一份混合使均勻；第五步 將以上兩份混合物料分別用65～75％的乙醇制粒，40℃以下烘干，整粒，采用THP花籃式壓片機和直徑8mm沖模壓片，共制成1000片，每片重255mg，含燈盞花素20mg。
實施例8組分原料——燈盞花素20g；稀釋劑——甘露醇100g，交聯聚乙烯吡咯烷酮10g，乳糖50g；崩解劑——部分預膠化淀粉(善達)8.5g；泡騰劑——碳酸氫鈉20g，維生素C16g；助流劑——微粉硅膠10g；矯味劑——檸檬香精5g；阿斯巴甜1.5g；潤滑劑——硬脂酸鎂4g。
采用濕法制粒壓片法制備，第一步 按照處方要求的組份劑量，正確稱取各原、輔料，合計重量255g；第二步 將燈盞花素研磨，過100目篩；甘露醇、部分預膠化淀粉(善達)、乳糖分別于45℃烘干，磨粉過100目篩備用；第三步 燈盞花素與部分預膠化淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、檸檬香精、阿斯巴甜、微粉硅膠、硬脂酸鎂等輔料以等量遞加法混合均勻，過100目篩，均勻分成兩份備用；第四步 碳酸氫鈉與維生素C分別于45℃烘干，磨粉，過100目篩，分別與上述兩份粉末中的一份混合使均勻；第五步 將以上兩份混合物料分別用65～75％的乙醇制粒，40℃以下烘干，整粒，采用THP花籃式壓片機和直徑8mm沖模壓片，共制成1000片，每片重255mg，含燈盞花素20mg。
權利要求
1.一種治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片劑，其特征在于以燈盞花素為主要原料藥，加入輔料稀釋劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑和潤滑劑，每片各原、輔料含量為原料——燈盞花素20～40mg，稀釋劑——20～100mg，崩解劑——2～40mg，泡騰劑——5～50mg，矯味劑——3～20mg，潤滑劑——2～10mg mg，助流劑——5～10mg。
2.按權利要求1所述的治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片劑，其特征在于所述稀釋劑是預交化淀粉、交聯PVP、甘露醇、乳糖等單糖、雙糖、多糖和其中任一種或兩種以上的混合物。
3.按權利要求1所述的治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片劑，其特征在于所述崩解劑是預交化淀粉、合成纖維素和其中任一種或兩種以上的混合物。
4.按權利要求1所述的治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片劑，其特征在于所述泡騰劑是碳酸氫鈉與酒石酸或枸櫞酸或富馬酸或維生素C的混合物。
5.按權利要求1所述的治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片劑，其特征在于所述矯味劑是AK糖、阿司巴甜、甜蜜素和其中任一種或兩種以上的混合物。
6.按權利要求1所述的治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片劑，其特征在于所述潤滑劑是硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和其中任一種或兩種以上的混合物。
7.按權利要求1所述的治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片劑，其特征在于所述助流劑是微粉硅膠。
8.按權利要求1所述的治療心、腦血管疾病的口腔泡騰片劑，其特征在于，還可加入黏合劑，所述黏合劑包括多糖類物質如淀粉和纖維素類物質如HPMC。
9.權利要求1所述的口腔泡騰片劑的制備方法，其特征在于采用粉末直接壓片法，通過下述步驟進行，第一步 按處方量，正確稱取各原、輔料；第二步 將燈盞花素及各稀釋劑、泡騰劑分別烘干后磨粉，過篩備用；第三步 將泡騰劑分別于45℃以下烘干，磨粉后過篩備用；第四步 燈盞花素與除潤滑劑、助流劑以外的各輔料以等量遞加法混合均勻；第五步 加入潤滑劑和助流劑，混合均勻，所得粉末直接壓片。
10.權利要求1所述的口腔泡騰片劑的制備方法，其特征在于采濕法制粒壓片法，通過下述步驟進行，第一步 按處方劑量，正確稱取各原、輔料；第二步 將燈盞花素及各稀釋劑、泡騰劑分別烘干后磨粉，過篩備用；第三步 將泡騰劑分別于45℃以下烘干，磨粉后過篩備用；第四步 燈盞花素與除泡騰劑外的其它各輔料以等量遞加法混合均勻；第五步 將以上混合物料平均分成兩份，分別與碳酸氫鈉和酸混合均勻后，用65～75％的酒精制粒，在40～55℃的條件下烘干，整粒后壓片即得。
全文摘要
本發明公開了一種具有活血化瘀，擴張冠脈血管、腦血管，改善心、腦缺血癥狀的藥物，尤其是治療冠心病、心絞痛、腦血栓、腦梗塞等疾病的口腔泡騰片。本發明以燈盞花素為原料，加入輔料稀釋劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑等，通過粉末直接壓片法或濕法制粒壓片法制備。具有吸收快、生物利用度高，腸道殘留少，副作用低，避免肝臟首過效應等優點，臨床用于中風后遺癥、冠心病、心絞痛等癥，尤適宜小兒和中風后行動不便，吞咽困難老年患者，本發明口腔泡騰片，不需吞服，放在口腔內有唾液即可泡騰，服用方便，治療效果明顯。
文檔編號A61K9/46GK1559423SQ200410016510
公開日2005年1月5日 申請日期2004年2月24日 優先權日2004年2月24日
發明者蔣雪濤, 康永貞, 徐喆 申請人:上海天晟醫藥化工研究所