專利名稱：芐達賴氨酸在制備預防和治療糖尿病腎病藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及芐達賴氨酸的新用途，尤其是涉及芐達賴氨酸在制備防治糖尿病腎病的藥物中的應用。
背景技術：
糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是指糖尿病特發性全身微血管病變的腎臟表現，是糖尿病最常見的并發癥，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。流行病學調查發現我國糖尿病的標化患病率為3.2％，也就是說目前我國有5000萬人以上正面臨著糖尿病的威肋，在我國93％的糖尿病患者是2型糖尿病，其中40％將發展為DN。可以預見，隨著我國人民生活水平的迅速提高和人均壽命的延長，21世紀我國糖尿病的患病率將不斷上升，由DN發展而來的終末期腎功能衰竭的發生比例也將顯著提高。因此，DN正在成為本世紀全世界醫藥界的重要研究課題之一。
芐達賴氨酸(bendazac lysine，BDL)首先由Anglini制藥集團開發，作為治療白內障藥物于1983年在意大利上市，有0.5g的片劑和0.5％的滴眼液兩種。該藥已在意大利、阿根廷、西班牙、葡萄牙、菲律賓取得生產許可證，在希臘、巴西和韓國登記注冊，在加拿大、瑞士、美國、德國已進行第三期臨床研究，日本正在進行第二期臨床研究。奧地利、比利時、哥倫比亞、墨西哥、秘魯、土耳其、英國、委內瑞拉己在進行臨床前研究。1989年，國內原南京藥物研究所在江蘇省科委立題進行應用基礎研究，打通了合成路線，得到了純品，進行了初步的藥效學研究，1990年開始與浙江平湖制藥廠合作，按二類新藥要求，進行開發性研究，改進了合成工藝，提高了得率。
BDL對多種類型的早期老年性白內障，糖性白內障有預防和延緩白內障的進展的作用.口服BDL 500mg每日三次治療12至24個月，顯示口服BDL有很好的耐受性，經常報道的不良反應是關于胃腸道的。局部使用BDL已在幾個發炎的動物模型中顯示了抗炎作用，BDL可有效的用于臨床治療各種皮癥，包括嬰兒的臀部紅斑，濕疹等；此外并有降血脂作用(Drug.1990，39(4)576-96)。至今未見到芐達賴氨酸能治療糖尿病腎病的有關報導。
發明內容
1.發明目的本發明的目的在于提供芐達賴氨酸的新用途，即在制藥中的新應用。
實際上，本發明涉及芐達賴氨酸作為制備預防和治療糖尿病腎病的藥物中的應用。
2.技術方案近年來發現糖尿病腎病的發病機制與多元醇通路的異常有關。多元醇通路由醛糖還原酶(aldose reductase，AR)和山梨醇脫氫酶(sorbitol dehydrogenase，SDH)共同構成，與DN的病理進程有著極其密切的關系。正常生理條件下，多元醇通路的代謝極低，糖尿病時非胰島素依賴性組織(如晶體、神經、腎臟、視網膜等)的葡萄糖攝取大大增加糖尿病狀態下繼發性的細胞內高糖激活AR，葡萄糖通過多元醇代謝通路大量轉化為極性很強的山梨醇，在細胞內大量蓄積，造成高滲狀態，破壞了細胞結構。因此，作為AR抑制劑的BDL可能對DN具有一定的預防或治療作用。我們研究發現BDL能顯著降低早期DN大鼠的血糖和尿白蛋白，提示BDL可能具有防治糖尿病腎病的作用。為進一步驗證AR抑制劑BDL對DN的療效，并探索其防治早期DN的機制，我們在鏈脲菌素誘導的早期糖尿病腎病大鼠上觀察了BDL對血糖和腎臟功能、抗氧化作用、細胞外基質、TGF-β1以及腎臟組織形態學的影響。通過上述芐達賴氨酸(BDL)的各種藥理試驗及其結果，來說明其在制藥領域中的新用途，從而進一步理解本發明的實質。
BDL對DN大鼠血糖和糖化血紅蛋白的影響的研究。實驗證明BDL在高劑量(400mg/kg)下對DN大鼠具有非常顯著的降低血糖和糖化血紅蛋白的作用，低中高劑量(分別為100、200、400mg/kg)的BDL可以非常顯著地降低尿蛋白，而且這種降低尿蛋白的作用呈明顯的劑量相關性。
BDL對DN大鼠的抗氧化作用的研究。實驗結果表明低中高劑量組的BDL均可顯著降低腎皮質非酶糖化蛋白(AGEs)和血清中AGEs的含量，而且這種降低作用呈劑量依賴性關系，BDL可顯著升高血清中總抗氧化能力(T-AOC)和谷胱苷肽(GSH)的含量，由此可見，BDL不僅具有短期的抗氧化作用，而且具有顯著的長期抗氧化作用。
BDL對DN大鼠的細胞外基質的作用研究。實驗結果高劑量的BDL對層粘蛋白(LN)具有一定的降低作用，而層粘蛋白屬于結構性蛋白，存在與基底膜的透明層中，與糖尿病腎纖維化有密切關系。
BDL對DN大鼠腎皮質中轉移生長因子TGF-β1含量的影響。實驗證明BDL在低劑量即可非常顯著地降低TGF-β1的相對含量，而且隨著其劑量的加大，BDL降低TGF-β1的作用也越來越強，說明BDL對TGF-β1的這種抑制作用對DN頗具重要意義。
BDL對DN大鼠的腎臟組織形態學的影響。實驗結果表明低中高BDL劑量組對基底膜厚度有一定幅度的降低，而隨著劑量的加大降幅也越大。
BDL對DN大鼠醛糖還原酶的抑制作用。實驗結果表明低中高劑量的BDL均具非常顯著性的降低醛糖還原酶(AR)的活性，而DN的發病機制與多元醇通路的異常有關，而多元醇通路由醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶共同構成，BDL作為AR的抑制劑對DN有較好的治療效果。
在芐達賴氨酸中加入適當的輔料，用常規的制備方法，可制成片劑、顆粒劑，膠囊劑、口服液等口服制劑。所述的輔料是常用的助劑，如淀粉、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇等。
3.有益效果以上藥理試驗結果表明本發明具有以下優點(1)本發明對已知芐達賴氨酸發現了新的醫療用途，開拓了一個新的應用領域，(2)本發明的芐達賴氨酸的藥理效果好，作用強，預示著有良好的藥用前景，(3)本發明的芐達賴氨酸具有非常顯著的降低血糖和糖化血紅蛋白以及尿蛋白的作用，且成明顯的劑量相關性。
(4)芐達賴氨酸具有顯著降低腎皮質AGEs和血清中AGEs的含量，顯著升高血清中總抗氧化能力和谷胱苷肽的含量，由此可見它具有顯著的抗氧化作用。
(5)芐達賴氨酸具有一定的降低層粘蛋白的作用，對腎皮質中TGF-β1有非常顯著的抑制作用，而且隨著BDL劑量的加大，其抑制作用越強，這對DN頗具重要意義。
(6)芐達賴氨酸具有非常顯著的降低AR的活性，而DN的發病機制與AR有關、因此BDL作為AR的抑制劑對DN有很好的治療效果。
具體實施例方式
實施例1BDL對糖尿病腎病大鼠血糖和腎臟功能的影響1材料和方法1.1實驗動物 SD品系大鼠8周齡，雄性，體重160～180g，由南京醫科大學實驗動物中心提供。
1.2藥品與試劑 芐達賴氨酸由浙江平湖莎普愛思制藥有限公司提供，鏈脲霉素(STZ)購自Calbiochem公司，血糖檢測藥盒購自浙江東甌生物工程有限公司，尿白蛋白放免檢測藥盒購自北京中國原子能科學研究院，1.3方法1.3.1造模與實驗治療85只大鼠隨機分為正常對照組、DN模型組、BDL高劑量治療組、BDL中劑量治療組、BDL低劑量治療組、epalrestat(EPS)陽性藥治療組，共6組，除正常對照組10只以外，其余各組15只。各組禁食12h后，腹腔一次性注射STZ 60mg·kg-1(臨用前溶于0.1mol·L-1檸檬酸鈉緩沖液，pH4.4)，正常對照組僅給等量的該緩沖液。72h后尾靜脈取血，測定血糖≥13.88mmol·L-1者為造模成功。DN成模當日作為實驗第1天，低中高BDL治療組的劑量分別為100mg·kg-1、200mg·kg-1、400mg·kg-1，均配成混懸液，灌胃給藥。實驗中觀察各組大鼠的體重、進食水量、尿量、毛發等，每周測體重1次。于第8周末處死大鼠，收集尿液，腹主動脈收集血液標本測定除血糖外各項血指標，取出腎臟稱重，切片。
1.3.2指標測定空腹血糖測定采用葡萄糖氧化酶法；尿白蛋白采用放免法測定由南京醫科大學同位素室測定；HbAlC由南京建成生物工程研究所用親和層析法測定；BUN和肌酐由南京建成生物工程研究所分別用化學比色法測定；腎臟濕重用電子天平稱量。
1.4統計學處理 所有測定結果用x±s表示，采用組間t檢驗進行統計學分析。
2結果2.1 BDL對DN大鼠生化指標的改善作用DN模型組大鼠的血糖、HbAlC、尿白蛋白、腎重/體重與正常對照組相比明顯升高，且皆有非常顯著性差異(P＜0.01)，表明造模成功。BDL低劑量治療組的以上指標與DN模型組相比基本相近；而中高劑量治療組的血糖和尿白蛋白、高劑量治療組的HbAlC較DN模型組有較大幅度的降低，在兩組之間有非常顯著性差異(P＜0.01)。EPS組的HbAlC和尿白蛋白較DN模型組有明顯的降低，兩組之間有非常顯著性差異(P＜0.01)(見表1)。
表1 BDL對大鼠糖尿病腎病的改善作用(x±s)組別 n 血糖 HbAlC 尿白蛋白 腎重/體重BUN(mmol·L-1) (％) (μg·mol-1·Cr-1) (×1000) (mmol·L-1)NS 10 5.35±1.20 12.31±1.83 3.39±1.93 6.61±0.52 7.73±0.96DN 10 18.26±6.98##21.20±3.41##29.07±9.98##11.54±3.85##11.16±0.56##BDLL10 16.26±5.50 19.90±4.09 9.22±3.30**9.12±1.44 11.28±1.40BDLM11 13.77±3.23**17.26±6.13 6.56±2.95**10.46±2.8210.29±1.48BDLH10 10.28±3.82**13.74±4.84**4.22±2.34**10.68±1.9410.07±1.64EPS 10 17.10±5.62 13.14±3.08**6.19±2.40**9.72±4.37 10.78±1.81與正常對照組相比，##P＜0.01；與DN模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01實施例2 BDL對糖尿病腎病大鼠的抗氧化作用1材料和方法實驗動物、藥品與試劑同實施例1，將采集的皮質樣本和血清樣本分別測定皮質AGEs和血清AGEs，以及血清中T-AOC、CAT活力、GSH含量。
1.2統計學處理(同實施例1)2結果2.1 BDL對DN大鼠皮質AGEs和血清AGEs的影響DN模型組大鼠的腎皮質中的AGEs相對含量(AUF/mg皮質)和血清中的AGEs相對含量(AUF/mg蛋白)與正常對照組相比明顯升高，在兩組之間皆有非常顯著性差異(P＜0.01)；BDL低劑量治療組的腎皮質AGEs和血清AGEs即有明顯下降，分別有顯著性和非常顯著性差異，中劑量和高劑量組的腎皮質AGEs和血清AGEs進一步下降，與DN模型組相比皆有非常顯著性差異(P＜0.01)。而且BDL對腎皮質和血清中AGEs的降低作用皆呈劑量依賴性關系；EPS治療組大鼠的皮質AGEs和血清AGEs也都有顯著性或非常顯著性降低(見表2)。
表2 BDL對DN大鼠皮質AGEs和血清AGEs的影響組別 樣本數皮質AGEs(AUF/mg皮質)血清AGEs(AUF/mg蛋白)NS 10 0.54±0.184.70±0.94DN 10 2.30±0.71##17.25±2.50##BDLL10 1.74±0.31*11.05±0.98**BDLM10 1.45±0.44**7.85±2.65**BDLH10 0.95±0.23**5.03±1.35**EPS 10 1.60±0.36*8.46±2.07**與正常對照組相比，##P＜0.01；與DN模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.012.2 BDL對DN大鼠血清中T-AOC、CAT活力、GSH含量的影響DN模型組大鼠的血清中總抗氧化能力T-AOC(U/ml)、過氧化物酶CAT活力(U/ml)和谷胱苷肽含量GSH(mg/L)與正常對照組相比明顯降低，在兩組之間皆有非常顯著性差異(P＜0.01)。BDL低中高劑量治療組的T-AOC與DN模型組相比有非常顯著性升高(P＜0.01)，且此升高作用有劑量依賴性，EPS治療組對T-AOC也有升高作用，與DN模型組相比有非常顯著性差異(P＜0.01)。BDL低中高劑量治療組及EPS治療組的CAT活力與DN模型組相比略有升高，但無統計學意義(P＞0.05)。BDL低中高劑量組的GSH含量與DN模型組相比皆有較大幅度的升高，具有非常顯著性差異(P＜0.01)，但該升高作用的劑量依賴性卻不明顯，EPS治療組的GSH含量與DN模型組基本相同(見表3)。
表3 BDL對DN大鼠血清中T-AOC、CAT活力、GSH含量的影響組別 樣本數T-AOC(U/ml) CAT活力(U/ml) GSH(mg/L)NS 10 15.70±1.04 5.37±1.13 258.3±17.6DN 10 6.94±1.81##3.74±0.91##165.4±7.9##BDLL10 10.36±0.93**4.39±0.79 195.7±10.1**BDLM10 11.21±1.27**4.39±0.85 202.7±8.9**BDLH10 12.46±1.23**4.00±0.53 190.5±6.6**EPS 10 9.00±0.70**4.33±0.40 165.2±9.0與正常對照組相比，##P＜0.01；與DN模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01實施例3 BDL對糖尿病腎病大鼠的細胞外基質的作用1材料和方法實驗動物、藥品與試劑同實施例1，將采集的皮質樣本和血清樣本分別測定層粘蛋白。
1.1層粘蛋白的提取與測定將低溫保存的腎皮質標本吸干水分后制備均漿(勻漿液為0.15mol/L NaCl，0.05mol/L Tris-HCl，pH7.4)，加提取液1mL(提取液為HAc 0.5mol/L，胃蛋白酶1g/L)，4℃抽提18h，取上清液測定層粘蛋白含量。
1.2統計學處理(同實施例1)2結果DN模型組大鼠腎組織中層粘蛋白(μg/g)含量與正常對照組相比明顯升高，在兩組之間皆有非常顯著性差異(P＜0.01)。BDL低中劑量治療組的層粘蛋白含量與DN模型組相比僅有微弱降低，無統計學差異(P＞0.05)；高劑量治療組及EPS治療組的層粘蛋白含量與DN模型組相比有明顯下降，分別有非常顯著性和顯著性差異(P＜0.01，P＜0.05)(見表4)。
表4 BDL對DN大鼠層粘蛋白的影響組別 n層粘蛋白(μg/g)NS 101.00±0.69DN 102.87±1.83##BDLL102.20±1.44BDLM102.04±1.20BDLH100.93±0.45**EPS 101.28±0.97*與正常對照組相比，##P＜0.01；與DN模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01
實施例4 BDL對糖尿病腎病大鼠腎皮質中TGF-β1含量的影響1材料和方法實驗動物、藥品與試劑同實施例1，將采集的皮質樣本測定腎皮質中TGF-β1的相對含量。
1.1腎皮質TGFβ1的PCR測定以酸性異硫氰酸胍-苯酚-氯仿一步法用Trizol試劑提取大鼠腎組織總RNA。以Oligo(dT)15為引物，在逆轉錄酶(MMLV)催化下合成第一鏈cDNA。具體反應體系為總RNAlμg與Oligo(dT)150.5μL，65℃10min，然后加入MgCl2(25mmol/L)4μL，10×RTBuffer 2μL，MMLV 0.8μL，DEPC處理水4.7μL，42℃水浴1h，沸水浴5min，-20℃保存。以適量cDNA為模板在TaqDNA聚合酶催化下進行PCR擴增。所用引物均由GENETOOL軟件設計，上海生工生物公司合成。TGFβ1上游引物為5’-CCCGCATCCCAGGACCTCTCT-3’，下游引物為5’-CGGGGGACTGGCGAGCCTTAG-3’，擴增長度519bp。β-actin上游引物為5’-GCTGCGTGTGG CCCCTGAG-3’，下游引物為5’-ACGCAGGATGGCATGAGGGA-3’，擴增長度252bp。取2μL逆轉錄產物為模板，在25μL體系中先將模板于94℃預變性5min，進入循環，94℃1min，54℃5min，72℃1min，30個循環后72℃7min。將TGFβ1的PCR產物在1.5％瓊脂糖凝膠中進行電泳(80V，60min)分離，EB染色后置于凝膠圖象分析系統進行吸光度掃描，以管家基因β-actin作為內參照校正，用TGFβ1的吸光度與β-actin吸光度的比值表示目的基因TGFβ1的相對表達含量。
1.2統計學處理(同實施例1)2結果DN模型組大鼠腎皮質中TGFβ1的相對含量與正常對照組相比明顯升高，在兩組之間皆有非常顯著性差異(P＜0.01)。BDL低劑量治療組的TGFβ1含量與DN模型組相比有顯著性降低(P＜0.05)，中劑量和高劑量治療組與DN模型組相比有非常顯著性降低(P＜0.01)，而且此降低作用隨著劑量的增大而依次增大，有劑量依賴性傾向，EPS治療組的TGFβ1含量也有非常顯著性降低(P＜0.01)(見表5)。
表5 BDL對DN大鼠腎皮質中TGF-β1相對含量的影響組別nTGF-β1含量(TGFβ1/β-actin)NS 100.55±0.09DN 101.21±0.25##BDLL100.90±0.07*BDLM100.80±0.18**BDLH100.68±0.10**EPS 100.82±0.19**與正常對照組相比，##P＜0.01；與DN模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01
實施例5 BDL對糖尿病腎病大鼠的腎臟組織形態學的影響1材料和方法實驗動物、藥品與試劑同實施例1。
1.1形態學光鏡觀察將腎組織塊脫水、石蠟包埋、切片(3μm)，蘇木精-伊紅(HE)和PAS雙重染色，觀察光鏡下腎臟形態學改變。將腎小球系膜增生分成0～III級，分別記為0、2、4、6分。0級正常腎小球；I級系膜增生寬度小于毛細血管直徑，呈節段性分布；II級系膜增生寬度大于毛細血管直徑，呈彌漫性分布；III級系膜增生寬度呈團塊狀聚集，彌漫指狀分布，擠壓血管腔。每例隨機取1個腎小球按上述標準記分取均數。
1.2形態學電鏡觀察從每組大鼠中隨機抽取3例標本進行電鏡觀察。取腎皮質常規固定、脫水、包埋(Epon 812)，RKB-V型切片機切片，HE染色，光鏡腎小球定位后超薄切片，醋酸鈾染色30min，枸櫞酸鉛染色5min，JEM-1200EX ELECTRON MICROSCOPE透射電鏡(日本電子，JEOL)觀察腎小球系膜區基質和基底膜，并照相，每例標本5張照片。將照片掃描轉換為JPG文件，然后以LEICA QWIN STANDARD V2.6(Leica MicrosystemsLtd)圖象分析系統測量計算基底膜厚度。每張照片上隨機測量7處基底膜的厚度，并計算其平均值。
1.3統計學處理(同實施例1)2結果2.1 BDL對DN大鼠腎組織光鏡形態的影響光鏡顯示，與正常大鼠相比，DN模型組大鼠腎組織形態表現出一定程度的異常，如腎小球肥大、系膜細胞增生等。與DN模型大鼠相比，BDL高劑量組的系膜細胞增生減輕，并有顯著性差異(P＜0.05)，其他方面的組織形態學也有一定的改善；而低劑量組則基本上沒有變化。
在光鏡下觀察DN模型組大鼠的腎小球系膜增生和中性白細胞兩個指標與正常對照組相比明顯增大，有非常顯著性差異(P＜0.01)。BDL低劑量治療組的腎小球系膜增生和中性白細胞與DN模型組大鼠相比無顯著性差異(P＞0.05)；而中高劑量治療組則較DN模型組則有顯著性差異降低(P＜0.05)(見表6)。3個劑量組的腎小球系膜增生和中性白細胞下降幅度與其給藥劑量呈一定的劑量依賴性。
表6 BDL對DN大鼠腎組織光鏡下腎小球系膜增生和中性白細胞的影響組別n腎小球系膜增生 中性白細胞NS 100.6±1.00.3±0.7DN 104.4±1.8##3.4±1.3##BDLL103.2±1.03.4±0.8BDLM102.8±1.3*2.3±1.1BDLH101.4±1.0**1.6±1.3EPS 103.6±0.82.4±0.8與正常對照組相比，##P＜0.01；與DN模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.012.2 BDL對DN大鼠腎組織電鏡形態的影響DN模型組大鼠的基底膜厚度與正常對照組相比明顯增大，有非常顯著性差異(P＜0.01)。BDL低劑量治療組的基底膜厚度即有一定幅度的降低，且有顯著性差異(P＜0.05)；而中高劑量治療組則較DN模型組有進一步的降低皆有非常顯著性差異(P＜0.01)(見表7)。3個劑量組基底膜厚度的下降幅度與其給藥劑量呈劑量依賴性。
表7 BDL對DN大鼠腎組織電鏡基底膜厚度的影響組別n基底膜厚度(nm)NS 10141.6±9.7DN 10219.4±8.5##BDLL 10191.6±2.4BDLM 10160.5±10.2BDLH 10145.7±10.0*EPS10160.2±15.9與正常對照組相比，##P＜0.01；與DN模型組相比，*P＜0.05，**P＜0.01實施例6 BDL在DN大鼠上對醛糖還原酶的抑制作用1材料和方法實驗動物、藥品與試劑、造模與實驗治療皆同實施例1。
1.1 BDL在糖尿病腎病整體大鼠上對醛糖還原酶的抑制作用造模與實驗治療與實施例1相同外，于第8周末處死大鼠，腹主動脈收集全血標本1.0mL于冰水浴中預冷的肝素抗凝管，3000rpm離心10min，分離紅細胞層，以5mL冷等滲生理鹽水分別沖洗3次后，加入1.5倍體積的水制成溶血液，4℃10000rpm離心30min，取上清液測定紅細胞醛糖還原酶活性。
反應溫度為25℃，酶促反應體系體積為1.0ml，其組成為67mmol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.47)、400mmol/L硫酸鋰、0.10mmol/L NADPH、大鼠血清、10mmol/L DL-甘油醛，以磷酸鹽緩沖液補足體積。其中DL-甘油醛最后加入并開始記時，反應30min后加入11.8mol/L NaOH終止反應，在島津RF-5000型熒光分光光度計(SHIMADZUspectrofluorophoto meter RF-5000)上記錄其熒光強度的變化，激發波長為360nm，檢測波長為450nm。規定37℃下反應體系吸光度每分鐘下降0.001為一個酶活力單位U。以不含底物的樣品為空白對照，扣除空白對照體系中NADPH自然氧化所造成的吸光度變化。例如比色杯中每分鐘吸光度下降0.050，即具有50個酶活力單位U。
2結果2.1 BDL在DN整體大鼠上對醛糖還原酶的抑制作用DN模型組大鼠血清中醛糖還原酶的活性是正常對照組的3倍，在兩組之間皆有非常顯著性差異(P＜0.01)。BDL低中高劑量治療組的醛糖還原酶活性與DN模型組相比皆有非常顯著性降低(P＜0.01)，且此降低作用有劑量依賴性，EPS治療組對醛糖還原酶的降低作用較強，與DN模型組相比有非常顯著性差異(P＜0.01)(見表8)。
表8 BDL在DN整體大鼠上對醛糖還原酶的抑制作用組別樣本數AR活性(U)NS 108.91±7.02DN 1027.29±13.35##BDLL1018.38±7.89**BDLM1016.92±8.07**BDLH109.29±6.70**EPS 1011.07±4.91**與正常對照組相比，##P＜0.01；與DN模型組相比**P＜0.01實施例7 芐達賴氨酸制劑的實施例1.芐達賴氨酸口服膠囊1.1口服膠囊的原料配比芐達賴氨酸 200g淀粉32g硬脂酸鎂3.5g50％乙醇適量制成1000粒
1.2制粒灌裝取200g通過80目篩的芐達賴氨酸(BDL)粉與32g淀粉混勻，加入適量的50％乙醇作濕潤劑，攪拌成適度之軟材，過18目篩，制成松緊適度的顆粒，60～70℃干燥，干粒經16目篩整，加入3.5g硬脂酸鎂混勻后，制成1000粒，測定含量，按顆粒含量計算灌裝。
2.芐達賴氨酸片劑2.1片劑的原料配比芐達賴氨酸200g淀粉 32g硬脂酸鎂 3.5g95％乙醇 適量制成 1000片2.2制粒壓片取200g通過80目篩的芐達賴氨酸(BDL)粉與32g淀粉混勻，加入適量的95％的乙醇作濕潤劑，攪拌成適度之軟材，過18目篩，制成松緊適度的顆粒，50～60℃干燥，干粒稱重后加入3-5g硬脂酸鎂，經18目篩整粒混勻后，測定含量與水分，供壓片用。壓片按顆粒含量計算片重，用Φ10mm淺凹沖壓片，檢查合格后分裝。
權利要求
1.芐達賴氨酸在制備預防和治療糖尿病腎病的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的芐達賴氨酸，其特征是在芐達賴氨酸中加入適當的輔料，用常規的制備方法，可以制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液等口服制劑。
全文摘要
本發明涉及芐達賴氨酸在制藥領域中的新用途。芐達賴氨酸具有顯著降低血糖和糖化血紅蛋白以及尿蛋白的作用，能降低腎皮質中轉移生長因子TGF－β1的含量，能降低腎皮質非酶糖化蛋白(AGE
文檔編號A61K9/00GK1568976SQ20041001475
公開日2005年1月26日 申請日期2004年4月27日 優先權日2004年4月27日
發明者任寶華, 印曉星, 張銀娣, 沈建平, 吳建偉 申請人:南京醫科大學, 浙江平湖莎普愛思制藥有限公司