專利名稱：西洛他唑在制備治療心動過緩藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及西洛他唑在制藥中的新用途，尤其涉及西洛他唑在制備治療心動過緩藥物中的應用。
背景技術：
西洛他唑為一小分子量化合物，日本大冢制藥有限公司年將其開發為治療慢性動脈閉塞癥的新藥，于1988在日本上市，1999年5月獲美國FDA批準用于治療穩定性間歇性跛行。本品在我國已有進口，商品名為“培達”，注冊證號為X20000342，適用于改善由于慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀。
西洛他唑片作為治療慢性動脈閉塞癥的藥物的主要特征如下藥品名稱通用名西洛他唑片英文名Cilostazol Tablets漢語拼音Xiluotazuo Pian本品主要成分及其化學名稱為西洛他唑，6-[4-(1-環己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氫-2-2(1H)-喹啉酮其結構式為 分子式C20H27N5O2分子量369.4藥理毒理(一).藥理
1.抗血小板作用 體外對于小白鼠、大白鼠、兔、犬、及人的血小板可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等導致的血小板聚集，對人體血小板可抑制由ADP、腎上腺素導致的血小板一次聚集，還有解離由誘導因子導致的血小板聚集塊的作用；體外用犬進行口服給藥試驗，可抑制由ADP、膠原導致的血小板聚集，慢性動脈閉塞癥患者口服后，可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等導致的血小板聚集，人體給藥后迅速產生血小板聚集抑制作用，連續服用也可維持效果而不會減弱，停用即可使被抑制的血小板聚集能隨血藥濃度的衰減恢復到給藥前值，未發現有反跳現象。
2.抗血栓作用 可抑制因從靜脈向小白鼠體內注入ADP，膠原而誘發的血小板聚集；可抑制因向犬的股動脈注入月桂酸鈉，而誘發的血栓后肢循環不全的進展；可抑制將犬的股動脈置換為人工血管，而誘發的局部血栓栓塞癥狀。
3.血管擴張作用 可遲緩由KCl、前列腺素F2α導致的犬的離體股動脈收縮；可增大麻醉犬的股動脈血流量；對慢性動脈閉塞患者通過體積描記法可以觀察到足關節部、腓腸部組織血流量有所增加；進一步通過熱像法可以觀察到四肢皮膚溫度有所上升，皮膚血流量有所增加。
4.作用機理 能抑制家兔血小板中5-羥色胺的釋放，但不影響血小板對5-羥色胺、腺苷的攝取；另外，對血小板的花生四烯酸代謝沒有影響，而通過血栓素A2TXA2抑制血小板聚集；通過抑制血小板及血管平滑肌的環腺苷酸磷酸二酯酶活性，從而發揮抗血小板作用及血管擴張作用。
(二)、毒性1. 急性毒性 小鼠、大鼠口服本品的LD50值均大于5000mg/kg，犬口服LD50值大于2000mg/kg。
2.亞急性、慢性毒性 亞急性毒性試驗(口服13周)的最大安全劑量，大白鼠、犬為30mg/kg/day；慢性毒性試驗(口服52周)的最大安全劑量，大白鼠為6mg/kg/day，犬為12mg/kg/day；猴口服西洛他唑1800mg/kg/day，共13周沒有出現心血管損傷。此劑量的AUC低于人MRHD時AUC，此劑量給予狗則出現心血管損傷。
3.致癌、致突變及生殖毒性大鼠和小鼠在飲食中分別給予西洛他唑500mg/kg/day和1000mg/kg/day，共104周，沒有發現致癌性。其最大劑量時AUC少于人MRHD時的AUC。本品的細菌基因突變試驗、細菌DNA修復、哺乳動物細胞基因突變和小鼠體骨髓染色體突變試驗均為陰性。但是體外中國倉鼠卵巢細胞染色體突變率顯著增加。
4.抗原性 未見抗原性。
(三)、一般藥理 除有弛緩血管平滑肌作用、心率增快作用、心肌收縮力增強作用等循環系統作用外，幾乎未見其他作用。
適應癥改善由于慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀。。
用法用量通常，成人每次口服西洛他唑片100mg，每日兩次。另外，可根據年齡、癥狀適當增減。
禁忌癥西洛他唑及其其的代謝產物為磷酸二酯酶III抑制劑。西洛他唑及其代謝產物的藥理作用，與安慰劑相比，可以降低III-IV度充血性心力衰竭患者的存活率。西洛他唑禁用于伴有任何程度充血性心力衰竭的患者。
禁用于對其中西洛他唑任一成份高度敏感者。
發明內容
本發明的目的在于提供西洛他唑的新用途，即在制藥中的新應用。
實際上，本發明提供了西洛他唑在制備治療心動過緩藥物中的應用。
心動過緩的治療現狀心動過緩為臨床常見疾病，包括竇性心動過緩、竇性停搏、竇房阻滯、病態竇房結綜合征、房室傳導阻滯、室內傳導阻滯等。臨床常用的治療手段包括病因治療、藥物治療和安裝人工起搏器等，病因治療往往因為因為病因不明或病因難以消除而療效不明顯；藥物治療常選用β受體興奮劑、M受體阻斷劑和非特異性興奮傳導促進劑，但對多數患者療效欠滿意；重癥病人目前首選安裝心臟起博器，安裝心臟起搏器常因價格昂貴，需經常更換及較多的副作用而受到限制。
西洛他唑具有劑量依賴性提高病人心率的作用，人服用西洛他唑，出現劑量相關性心率增加，患者服用西洛他唑每天兩次，每次50mg，心率增加5.1次；每次100mg，每天兩次，心率增加7.4次。
為了更好地理解本發明的實質，下面將用西洛他唑的藥理試驗及結果來說明其在制藥領域中的新用途。
(一)西洛他唑對異搏定誘導的心動過緩模型的防治作用試驗。
1、材料
1.1藥物及試劑 西洛他唑片，50mg/片，中國大冢制藥有限公司生產，批號3J91P，使用時用0.5％CMC-Na制成混懸液；異搏定(鹽酸鹽酸維拉帕米注射液)，5mg/支，批號030501，上海禾豐制藥有限公司生產。
1.2儀器 心電圖機，EKG6511型，上海光電醫用電子儀器有限公司生產。
1.3動物 Spague-Dawlay(SD)大鼠，♀♂各半，體重180±20g，河南醫科大學動物實驗中心提供。
2.方法SD大鼠30只，♀♂各半，隨機分為3組，每組10只，依次為正常組(陰性對照)，西洛他唑組(20mg/kg)及模型組。灌胃給藥，每天一次，連續3天，正常組和模型組給予相應體積的CMC-Na。末次給藥后0.5h采用10％水合氯醛麻醉，西洛他唑組和模型組按5μg/ml尾靜脈注射異搏定，正常組給予等體積生理鹽水，10min后測量大鼠的心電圖，計算心率，結果分析采用t檢驗。
3.結果西洛他唑對異搏定誘導的心動過緩模型的防治作用(x±s，n＝10)
注與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，°°P＜0.014.結論西洛他唑組(20mg/kg)對異搏定誘導的心動過緩模型的具有防治作用。
(二)西洛他唑對心得安誘導的心動過緩模型的治療作用試驗1.材料1.1藥物及試劑 西洛他唑片，50mg/片，中國大冢制藥有限公司生產，批號3J91P，使用時用0.5％CMC-Na制成混懸液；心得安片(鹽酸普萘洛爾)，10mg/片，批號030301，上海辛帕斯制藥有限公司生產，使用時用0.5％CMC-Na制成混懸液；硫酸阿托品注射液，0.5mg/支，批號3A06002，上海禾豐制藥有限公司生產。
1.2儀器 心電圖機，EKG6511型，上海光電醫用電子儀器有限公司生產。
1.3動物 Spague-Dawlay(SD)大鼠，♀♂各半，體重180±20g，河南醫科大學動物實驗中心提供。
2.方法
SD大鼠40只，♀♂各半，隨機分為4組，每組10只，依次為正常組(陰性對照)，西洛他唑組(20mg/kg)，阿托品組(陽性對照)及模型組。西洛他唑組，阿托品組及模型組每天上午灌胃給予心得安7.5mg/kg一次，連續7天，正常組給予相應體積的CMC-Na。于第五天開始下午西洛他唑組灌胃給予西洛他唑20mg/kg，阿托品組尾靜脈給予阿托品0.2mg/kg，其他兩組下午不給藥，末次給藥后0.5h采用10％水合氯醛麻醉，10min后測量大鼠的心電圖，計算心率，結果分析采用t檢驗。
3.結果西洛他唑對心得安誘導的心動過緩模型的治療作用(x±s，n＝10)
注與正常組比較，**P＜0.01；與模型組比較，°＜0.05，°°P＜0.014.結論西洛他唑組(20mg/kg)對心得安誘導的心動過緩模型具有治療作用。
從以上結果，可以得出本發明的有益效果在于A、本發明對西洛他唑發掘了新的醫療用途，開拓了一個新應用領域。
B、本發明的西洛他唑具有藥理作用明確，治療作用明顯，毒副反應小，適合患者長期用藥，部分病人可避免安裝心臟起搏器，預示著很好的藥用前景。
C、本發明的西洛他唑為臨床已長期使用的藥品，來源豐富、價廉、制備工藝成熟，可制成各種口服劑型，使用方便。
D、本發明的西洛他唑具有顯著的治療心動過緩的作用，長期服藥無危害。
具體實施例方式西洛他唑推薦臨床劑量100-400mg/日，口服，分二次服用。
權利要求
1.西洛他唑在制備治療心動過緩藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及西洛他唑的新用途，即在制備治療心動過緩藥物中的應用。本發明對西洛他唑發掘了新的醫療用途，開拓了一個新應用領域。西洛他唑治療心動過緩的藥物具有藥理作用明確，治療作用明顯，毒副反應小，適合患者長期用藥，預示著很好的藥用前景；其原料來源豐富、價廉、制備工藝成熟，質量標準可控，可制成各種口服劑型，使用方便。
文檔編號A61K31/4709GK1692911SQ200410014729
公開日2005年11月9日 申請日期2004年4月20日 優先權日2004年4月20日
發明者高署 申請人:高署