專利名稱：一種治療和預防脂肪肝的中藥及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬中藥制藥領域，特別是涉及一種治療和預防脂肪肝的中藥，本發明還涉及該藥物的制備工藝。
背景技術：
脂肪肝是我國常見病、多發病，據流行病學調查統計表明，中國人群脂肪肝發病率超過10％，特殊人群(肥胖、嗜酒、糖尿病等)發病率高達50-60％，成為肝臟疾患中僅次于肝炎、肝硬化的一種彌漫性肝病。脂肪肝主要是由于肝臟脂肪代謝失衡引起脂肪在肝中積聚所致，飲食結構不合理、超重、高脂血癥、酒精中毒、病毒性肝炎、糖尿病等多種因素均可誘發，如不及早發現、治療，部分病例可最終發展成脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌，甚至肝衰竭的嚴重結局。
目前市場上用于治療脂肪肝的藥物很少，臨床治療只能用祛脂藥，但效果不佳，有的收效甚微，且對肝臟有一定程度的損害，價格也很貴。相關藥物多數以治療高血脂、病毒性肝炎、心腦血管疾病等病癥兼有少許治療脂肪肝與肝硬化的功效，以治療脂肪肝為主要功效的藥物很少，限制了臨床對脂肪肝的有效治療。
發明內容
本發明的目的是提供一種副作用少、療效好、成本低的治療和預防脂肪肝的中藥。
本發明的另一目的是提供該藥的制備工藝。
本發明的技術方案是利用中醫學在本病中具有的明顯優勢。中藥復方通過多種藥物的有機配伍，標本兼治，比單純的化合物和生物制劑具有更多的優勢，且中藥原料為天然產物，毒副作用小，用藥安全，更能為患者所接受。
本發明由甲殼、制何首烏、丹參、茵陳、牛膝等五味中藥組成，其中君藥甲殼性寒，入肝腎經，功為育陰潛陽，消積行瘀，軟堅散結，可降低膽固醇，抗腫瘤，增強免疫功能、減肥等，完全符合脂肪肝痰瘀交阻的病機，是祛除肝臟沉積脂肪，軟化肝臟的良藥。臣藥制何首烏味甘微溫，能養血益肝、固精補腎，健筋骨，烏髭發，且有通便作用，能促進痰濁血瘀排出，該藥與甲殼配伍，一補一瀉，扶正祛邪，切合脂肪肝“肝腎不足，脂肪堆積”的機理。丹參味苦，微寒，入心肝二經，有活血祛瘀，涼血消癰，安神除煩之效。另因肝臟充積過量脂肪，必然導致氣血瘀阻，“肝藏血，主疏泄”，本方兼以丹參為臣藥，以活血化瘀、疏通經絡，協助甲殼清除肝臟沉積的脂肪。脂肪肝乃遷延日久之疾，濕熱流連纏綿是不可忽略的因素，而茵陳味淡利水，可利膽、保肝、祛脂、抑茵，故佐以適量茵陳，取其苦寒清熱利濕之效。牛膝味苦而酸，性平，活血化瘀及補益肝腎，兩功兼長，既能助甲殼行瘀祛痰，又能助首烏強肝補腎，該藥更長于引藥下行，可引導全方直入下焦肝腎，其利尿通淋作用還能驅痰瘀下行。實驗證明其對肝臟細胞有促進再生作用，可促進蛋白質合成。
綜上所述，本方以甲殼行血化瘀、軟堅散結為君藥；制何首烏補益肝腎、通便祛脂，丹參活血化瘀，共化臣藥；茵陳清利肝膽濕熱，牛膝既補肝腎又行瘀血，同為佐使。藥味咸、苦、酸、甘相合，補腎、益肝、祛痰、通絡、活血并收；藥性有溫有寒，但無溫燥耗陰、苦寒敗胃之弊，陰陽互補，標本兼治。
本發明的目的可以通過下列措施實現的一種治療和預防脂肪肝的中藥，它是主要由下列重量份的原料藥制成甲殼1～3份，制何首烏1～2.8份，茵陳1～2.8份，丹參0.7～2份，牛膝0.7～2份。
所述的治療和預防脂肪肝的中藥，其特征在于各重量份的原料藥優選甲殼1.5份，制何首烏1.4份，茵陳1.4份，丹參1份，牛膝1份。
所述的治療和預防脂肪肝的中藥，其藥劑是任何一種藥劑學上所說的劑型。
所述的治療和預防脂肪肝的中藥，其藥劑可以是丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑、糖漿劑、酒劑、口服液劑、注射劑。
一種治療和預防脂肪肝的中藥的制備工藝，包含下列步驟a.按配方取甲殼用60-90％乙醇浸泡12-36小時，取出，40-80℃干燥1-4小時，粉碎成細粉，備用；b.按配方取制何首烏、丹參、茵陳、牛膝加60-90％乙醇回流提取2-3次，每次4-10倍量，提取1-4小時，濾過，濾液合并，回收乙醇；c.將步驟b所得的濾液濃縮至30～60℃時相對密度為1.0至1.3，得浸膏；d.加步驟a所得的甲殼粉混勻，加入適量輔料，制成所需劑型。
所述的制備工藝，其步驟a中甲殼干燥可以是真空干燥或間歇烘干，粉碎可以是-2～-10℃冷凍12～24小時后粉碎或常溫粉碎。
所述的制備工藝，其步驟b為按配方取制何首烏、丹參、茵陳、牛膝加60-90％乙醇回流提取2-3次，每次4-10倍量，提取1-4小時，合并回流液，放冷后，0～4℃靜置冷藏12～24小時，過濾，回收乙醇。
所述的制備工藝，其步驟c為將所得濾液濃縮至30～60℃時相對密度為1.1至1.2，再加乙醇至含醇濃度為60～90％，靜置12～24小時，過濾回收乙醇，濃縮液噴霧干燥成細粉。
上述的甲殼藥材按江蘇省甲殼藥材標準[蘇衛藥(1997)18號]規定的蝦、蟹原料，經加工去脂肪、蛋白質、色素、鈣質等后的內膜。甲殼原料具體要求有海蝦殼為對蝦科動物對蝦或龍蝦科動物錦繡龍蝦等的甲殼；蟹殼為方蟹科動物中華絨螯蟹的甲殼；蝤蛑為蝤蛑科動物日本蟳或其他緣動物的殼。
本發明的優點本發明提供的中藥組方精當，標本兼治，效果確切，毒副作用小，用藥安全，更能為患者所接受，且選用藥物的主藥為新資源的開發利用，成本低，具有良好的療效和生物利用前景，制備方法中甲殼進行前處理加工，并根據藥材中降血脂的有效成分的理化性質進行提取分離，有效去除雜質，提高主要成份的含量，增強了療效。
以下通過本發明的動物試驗情況進一步說明本發明的有益效果。試驗中本發明藥物均按實施例1制備。
本發明的藥效學試驗一、本發明對乙醇、四氯化碳(CCl4)引致大鼠脂肪肝的影響實驗方法選SD種系大鼠48只，體重210±30g，雌雄各半，隨機分為6組，即模型組和空白對照組各一組(灌胃給予與給藥組等量的1％CMC(羧甲基纖維素))、陽性對照組(東寶肝泰片按1g藥粉/kg灌胃給藥)、本發明低、中、高劑量組(分別按1.26g生藥/kg、2.52g生藥/kg、5.04g生藥/kg灌胃給藥)。從試驗第1天起，每天給藥一次(模型組和空白對照組除外)，連續給藥15天，此外，除空白對照組外，其余5組分別按1ml/100g體重灌服30％乙醇溶液，每天一次，連續灌服15天，并于試驗第1天(按0.5ml/100g體重)，第5、10、15天(分別按0.3ml/100g體重)分別于大鼠后肢內側皮下注射40％CCl4大豆油溶液(空白對照組注射等量生理鹽水)，最后一次注射后6小時，將動物稱重，然后處死動物，取血測定血液生化指標(血清總膽固醇、甘油三酯、高密度酯蛋白膽固醇)；取肝臟稱重，測定生化指標(總膽固醇、甘油三酯)，進行組織形態學觀察，并取脾臟和胸腺稱重。
實驗結果1、本發明對大鼠體重的影響試驗期間空白對照組動物體重持續增加，其它5組動物體重在給藥后5-10天，與對照組相比有顯著差異，試驗結束時，模型組和本發明低劑量組動物體重與空白對照組動物相比仍有顯著差異，結果見表1。
表1本發明對大鼠體重的影響(g，n＝8，x±sd)
注與空白對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.0012、本發明對大鼠臟器的影響模型組動物肝臟和脾臟重量顯著增高，而胸腺重量則明顯降低，與空白對照組和用藥組比較均有顯著性差異，結果見表2。
表2本發明對大鼠臟器的影響(g，x±sd)
注與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.0013、本發明對生化指標的影響血液生化及肝臟生化檢測結果表明，本發明中、高劑量組能明顯升高高密度酯蛋白膽固醇含量，并能有效降低總膽固醇和甘油三酯含量，結果見表3～4。
表3本發明對大鼠血液生化指標的影響(x±sd)
注與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001表4本發明對大鼠肝臟生化指標的影響(x±sd)
注與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.0014、肝臟組織切片鏡檢結果表明，本發明低、中、高劑量組動物肝臟脂肪變性程度都比模型組動物明顯減輕。
二、本發明對乙硫氨酸引致大鼠脂肪肝的影響實驗方法取大鼠60只，雌雄各半，體重220±40g，分為6組，即模型組和空白對照組各1組(灌胃給予與給藥組等量的1％CMC)、陽性對照組(東寶肝泰片按1g藥粉/kg灌胃給藥)、本發明低、中、高劑量組(分別按1.26g生藥/kg、2.52g生藥/kg、5.04g生藥/kg灌胃給藥)。從試驗第1天起，每天給藥一次(模型組和空白對照組除外)，給藥體積為1ml/100g，連續給藥3天。實驗第4天起，除空白對照組外，其余5組分別按300mg/kg體重灌胃給予乙硫氨酸一次，隨后，按前法每12小時給藥一次，共4次。給予乙硫氨酸后48小時，取血測定血液生化指標(血清總膽固醇、甘油三酯、高密度酯蛋白膽固醇)，并處死動物，取肝臟稱重，測定生化指標(總膽固醇、甘油三酯)，進行組織形態學觀察，并取脾臟和胸腺稱重。
實驗結果1、本發明對脂肪肝大鼠試驗前后體重變化的影響試驗期間各組動物體重無明顯差異，結果見表5。
表5 本發明對脂肪肝大鼠試驗前后體重變化的影響(g，x±sd)
2、本發明對脂肪肝大鼠臟器重量變化的影響模型組動物肝臟和脾臟重量比其他組有顯著增高，而胸腺重量則有所減輕，結果見表6。
表6 本發明對脂肪肝大鼠臟器重量變化的影響(g，x±sd)
注與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.0013、本發明對脂肪肝大鼠生化指標的影響本發明能明顯降低總膽固醇和甘油三酯含量，高劑量組能有效升高血清中高密度酯蛋白膽固醇含量，結果見表7～8。
表7 本發明對脂肪肝大鼠血液生化指標的影響(x±sd)
注與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001表8 本發明對脂肪肝大鼠肝臟生化指標的影響(x±sd)
注與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.0014、肝臟組織切片鏡檢結果表明，本發明低、中、高劑量組動物肝臟脂肪變性程度都比模型組動物明顯減輕。
本發明的毒理學試驗一、急性毒性試驗由于本發明毒性較低，無法測出口服LD50值，且該藥中含有生藥粉不宜腹腔注射，故本實驗僅以最大濃度和最大給藥體積進行小鼠和大鼠口服最大耐受量試驗。分別取小鼠、大鼠各20只，雌雄各半，先禁食16小時，然后用200mg/ml(最大濃度)濃度的本發明混懸液，小鼠按0.4ml/10g體重、大鼠按2ml/100g體重灌胃給藥，每隔4小時給藥一次，連續給藥3次，給藥后觀察7天內動物的外觀行為、攝食、糞便和死亡情況及毒性反應，未死亡動物于7天后處死進行尸檢。結果為動物無一死亡，外觀行為無異常，活動自如，無興奮及抑制現象，攝食量分別為小鼠6.5±1.3g/天、大鼠30.6±4.3g/天，糞便呈顆粒狀，無拉稀現象，毛色柔順有光澤，尸檢示主要臟器肉眼觀察均無異常改變。結果表明小鼠最大耐受量為60.48g/kg，相當于臨床成人用量的382.78倍，大鼠最大耐受量為30.24g/kg，相當于臨床成人用量的191.39倍(臨床成人用量為9.45生藥/60kg)。
二、長期毒性試驗SD大鼠160只，體重80-100g，隨機分為四組，每組40只，雌雄各半，即空白對照組(給予等體積生理鹽水)及本發明高、中、低劑量組(分別按10.08、5.04、2.52g生藥/kg給藥)，每周連續灌服給藥6天，停藥一天，連續6個月，給藥結束后觀察2周。結果示給藥三個月、給藥結束、觀察期結束后三個給藥劑量組動物均未見明顯毒性反應，采食、飲水、排糞、增重均正常，血常規、血液生化指標及病理學檢查與對照組相比無明顯差異。高劑量相當于人用劑量的80倍，提示本發明用于臨床比較安全。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步對本發明加以說明，所列實施例中每份的量均以100克計。
實施例1配方甲殼1.5份，制何首烏1.4份，茵陳1.4份，丹參1份，牛膝1份。
制備工藝按配方取甲殼用80％乙醇浸泡24小時，取出，60℃干燥2小時，粉碎成細粉，備用；按配方取制何首烏、丹參、茵陳、牛膝加80％乙醇回流提取3次，每次8倍量，提取2小時，濾過，濾液合并，回收乙醇；濾液濃縮至60℃時相對密度為1.1，得浸膏；加入甲殼粉混勻，加入適量輔料，按常規方法制成膠囊。
實施例2配方甲殼3份，制何首烏2份，茵陳2份，丹參1.5份，牛膝1.5份。
制備工藝按配方取甲殼用60％乙醇浸泡36小時，取出，40℃真空干燥4小時，粉碎成細粉，備用；按配方取制何首烏、丹參、茵陳、牛膝加60％乙醇回流提取3次，每次10倍量，提取2小時，合并回流液，放冷后，0～4℃靜置冷藏12小時，過濾，回收乙醇；濾液濃縮至60℃時相對密度為1.2，得浸膏；加入甲殼粉混勻，加入適量輔料，按常規方法制成片劑。
實施例3配方甲殼2份，制何首烏2.8份，茵陳2.8份，丹參2份，牛膝2份。
制備工藝按配方取甲殼用90％乙醇浸泡12小時，取出，80℃間歇烘干2次，每次3小時，-10℃冷凍24小時后粉碎成細粉，備用；按配方取制何首烏、丹參、茵陳、牛膝加90％乙醇回流提取2次，每次6倍量，提取2小時，濾過，濾液合并，回收乙醇；將所得濾液濃縮至60℃時相對密度為1.2，再加乙醇至含醇濃度為80％，靜置12小時，過濾回收乙醇，濃縮液噴霧干燥成細粉。加入甲殼粉混勻，加入適量輔料，按常規方法制成顆粒劑。
實施例4配方甲殼1份，制何首烏1份，茵陳1份，丹參0.7份，牛膝0.7份。
制備工藝按配方取甲殼用80％乙醇浸泡12小時，取出，80℃真空干燥1小時，粉碎成細粉，備用；按配方取制何首烏、丹參、茵陳、牛膝加75％乙醇回流提取2次，每次4倍量，提取2小時，濾過，濾液合并，回收乙醇；將所得濾液濃縮至50℃時相對密度為1.1，再加乙醇至含醇濃度為70％，靜置18小時，過濾回收乙醇，濃縮液噴霧干燥成細粉。加入甲殼粉混勻，加入適量輔料，按常規方法制成膠囊。
權利要求
1.一種治療和預防脂肪肝的中藥，其特征在于它是主要由下列重量份的原料藥制成甲殼1～3份，制何首烏1～2.8份，茵陳1～2.8份，丹參0.7～2份，牛膝0.7～2份。
2.根據權利要求1所述的治療和預防脂肪肝的中藥，其特征在于各重量份的原料藥優選甲殼1.5份，制何首烏1.4份，茵陳1.4份，丹參1份，牛膝1份。
3.根據權利要求1或2所述治療和預防脂肪肝的中藥，其特征在于所說的藥劑是任何一種藥劑學上所說的劑型。
4.根據權利要求3所述治療和預防脂肪肝的中藥，其特征在于所說的藥劑可以是丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑、糖漿劑、酒劑、口服液劑、注射劑。
5.根據權利要求1或2所述的治療和預防脂肪肝的中藥，其特征在于所用甲殼原料為海蝦殼、蟹殼、蝤蛑殼。
6.一種治療和預防脂肪肝的中藥的制備工藝，其特征是包含下列步驟a.按配方取甲殼用60-90％乙醇浸泡12-36小時，取出，40-80℃干燥1-4小時，粉碎成細粉，備用；b.按配方取制何首烏、丹參、茵陳、牛膝加60-90％乙醇回流提取2-3次，每次4-10倍量，提取1-4小時，濾過，濾液合并，回收乙醇；c.將步驟b所得的濾液濃縮至30～60℃時相對密度為1.0至1.3，得浸膏；d.加步驟a所得的甲殼粉混勻，加入適量輔料，制成所需劑型。
7.根據權利要求6所述的制備工藝，其特征是步驟a中甲殼干燥可以是真空干燥或間歇烘干，粉碎可以是-2～-10℃冷凍12～24小時后粉碎或常溫粉碎。
8.根據權利要求6所述的制備工藝，其特征是步驟b為按配方取制何首烏、丹參、茵陳、牛膝加60-90％乙醇回流提取2-3次，每次4-10倍量，提取1-4小時，合并回流液，放冷后，0～4℃靜置冷藏12～24小時，過濾，回收乙醇。
9.根據權利要求6所述的制備工藝，其特征是步驟c為將所得濾液濃縮至30～60℃時相對密度為1.1至1.2，再加乙醇至含醇濃度為60～90％，靜置12～24小時，過濾回收乙醇，濃縮液噴霧干燥成細粉。
10.根據權利要求6或7所述的制備工藝，其特征在于所用甲殼原料為海蝦殼、蟹殼、蝤蛑殼。
全文摘要
本發明公開了一種治療和預防脂肪肝的中藥及其制備方法。該中藥由甲殼、制何首烏、丹參、茵陳、牛膝等五味中藥組成，通過將甲殼用乙醇浸泡后進行干燥粉碎，與其余四味藥經乙醇回流提取、濃縮后的提取物混和，加入輔料制備而成。本發明提供的中藥組方精當，標本兼治，效果確切，毒副作用小，用藥安全，且選用藥物的主藥為新資源的開發利用，成本低，具有良好的療效和生物利用前景，制備方法中甲殼進行前處理加工，并根據藥材中降血脂的有效成分的理化性質進行提取分離，有效去除雜質，提高主要成分的含量，增強了療效。
文檔編號A61P1/00GK1562139SQ20041001468
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月19日 優先權日2004年4月19日
發明者張文鵠, 夏培元 申請人:淮安天照藥業有限公司