專利名稱：阿奇霉素軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明設(shè)計新穎的阿奇霉素劑型軟膠囊劑，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
紅霉素(erythromycin，Ery)作為應(yīng)用最廣泛的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在臨床應(yīng)用已數(shù)十年。但因其對酸不穩(wěn)定，血濃度低、劑量大，對肝臟有毒性等特點，所以有關(guān)科學(xué)家通過改造其化學(xué)結(jié)構(gòu)，開發(fā)一一系列新的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物。阿奇霉素(azithromycin，Azi)系第一個15環(huán)含氮大環(huán)內(nèi)酯類新藥，由南斯拉夫Pliva制藥公司首先創(chuàng)制，美國Pfizer制藥公司開發(fā)上市。近幾年來，國外報道和評價其抗菌作用，藥代動力學(xué)以及臨床應(yīng)用的文章已有20余篇，廣為世界藥學(xué)和醫(yī)學(xué)專家肯定。Azi與Ery在化學(xué)結(jié)構(gòu)上和作用機制上具有共同性，但它們的生物學(xué)特性卻截然不同。Azi不僅具有對酸穩(wěn)定、半哀期長，而且感染部位組織及細(xì)胞內(nèi)濃度高、療效顯著，安全性和耐受性好等優(yōu)點，在臨床上應(yīng)用具有很好的前景，國內(nèi)多篇文章對阿奇霉進(jìn)行了介紹。
Azi通過抑制核糖體50s亞基蛋白質(zhì)表面而達(dá)到抗菌作用。它對多種需氧和厭氧革蘭氏陽性菌有抗菌活性，能抑制許多重要的需氧和厭氧的革蘭氏陰性菌。對泌尿生殖系統(tǒng)分離的常見致病菌，如沙眼衣原體及溶解尿素的尿素菌，阿奇霉素均有活性，并且對非典型呼吸道致病菌、肺炎衣原體、肺炎支原體也有抑菌活性。臨床分離的空腸彎曲菌對Azi的敏感性高于紅霉素、克拉紅霉素。臨床分離的幽門螺桿菌對Azi十分敏感。對于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的一些菌株，如產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌等，Azi均能有效地加以抑制。
由于Azi在體內(nèi)組織細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)到3mg/kg以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過許多致病原的最低抑菌濃度，從而具有殺菌作用。Azi對流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體、肺炎鏈球菌的沙眼衣原體等呈殺菌作用。
空腹口服阿奇霉素500mg的生物利用度為37％。500mg單劑口服后2.5小時達(dá)峰血濃度為0.4-0.45mg/L，多次給藥后高峰血藥濃度略有上升。0-72小時內(nèi)的曲線下面積(AUC)為3.39mg/(L.h)。阿奇霉素的血漿蛋白結(jié)合率低，血藥濃度0.2mg/L時為50％，0.5mg/L時為12％。
阿奇霉素的組織滲透性好，組織濃度為同期血藥濃度的10-100倍。單劑500mg口服后12小時至3天，扁桃體、肺、前列腺、女性生殖系組織中的濃度達(dá)1-9mg/L，超過呼吸道、泌尿生殖道常見病原菌的最低抑菌濃度。藥物在組織中維持時間久，在前列腺、扁桃體中藥物t1/2達(dá)2.3天至3.2天。
因阿奇霉素口服方便，適于兒童給藥，國外研究了阿奇霉素干混懸劑，中國藥典2000年版也收載了阿奇霉素干混懸劑。由于阿奇霉素味極苦，國內(nèi)市售的阿奇霉素干混懸劑味道也較苦，兒童不易接受，研制一種新的適用于兒童口服給藥的劑型已成為必要。
本發(fā)明的阿奇霉素軟膠囊具有如下優(yōu)點軟膠囊改善苦味---將藥物包裹在膠囊中，掩蓋藥物的苦味，適宜于兒童使用。
方便用藥10mg-250mg規(guī)格的軟膠囊體積僅0.1-0.2ml，適合于兒童使用。
提高穩(wěn)定性—將藥物包裹在膠囊中，避開了水分、空氣、光線的影響；同時采用非水溶劑系統(tǒng)，避免藥物的水解和氧化，保護(hù)及穩(wěn)定藥物。
藥物在體內(nèi)起效快---藥物溶解在適宜的溶劑中，在胃腸道隨膠囊殼的破裂釋放出來，溶液中的藥物迅速分散和吸收，起效快。
因此研制本品具有重要的社會意義及良好的市場前景。
阿奇霉素在國外是由普利瓦(Pliva)制藥公司研制開發(fā)的第1個15元環(huán)內(nèi)酯類抗生素。其口服原料及制劑由我國齊魯制藥廠、石家莊第一制藥廠、北京太洋藥業(yè)公司等家生產(chǎn)。美國輝瑞公司現(xiàn)已生產(chǎn)阿奇霉素干混懸劑，規(guī)格為100mg/包。目前國內(nèi)尚沒有阿奇霉素軟膠囊上市。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種阿奇霉素的新劑型，其目的是使阿奇霉素能制備成軟膠囊，可改善其在治療病毒感染的疾病，如肝炎、病毒性感冒、病毒感染引起的急性呼吸道綜合癥等中的應(yīng)用，且特別適宜于兒童使用。
本發(fā)明所述的藥物軟膠囊，其特征在于將阿奇霉素分散于適宜的溶劑中制得。其中溶劑可以是聚乙二醇200-1000、丙二醇、甘油、大豆油、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄欖油等；亦可加增溶劑或助溶劑及抗氧劑等。
本發(fā)明的軟膠囊還可選用如下輔料稀釋劑如聚乙二醇200-1000、丙二醇、甘油、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、橄欖油等；增溶劑如吐溫類、普流羅尼F-68、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚維酮、膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉等；抗氧劑如沒食子酸丙酯、二特丁基羥基甲苯(BHT)、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甘氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、纈氨酸、精氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸、谷胱甘肽等。助溶劑如亞硫酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨等；酰胺類化合物如尿素、乙酰胺、煙酰胺、硫脲、苯甲酰胺等，氨基酸類如精氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、組氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸，含羥基或羧基的化合物如蔗糖、葡萄糖、果糖、木糖、甘露糖、枸櫞酸及其鈉鹽、乳酸、水楊酸鈉等。
膠殼中明膠、甘油與水的比例可適當(dāng)調(diào)節(jié)，如明膠/甘油/水三者的比例在1∶0.3～0.4∶0.7～1.4為宜，膠殼中還可添加其他成分，如防腐劑對羥基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯等；增塑劑如山梨醇等；穩(wěn)定劑如阿拉伯膠等；遮光劑如二氧化鈦、硫酸鋇、沉降碳酸鈣等；抗氧劑如氨基酸類；色素如日落黃、檸檬黃、亮藍(lán)、胭脂紅等。
本發(fā)明中軟將囊劑各成分的用量為稀釋劑如聚乙二醇(200-1000)0.1-0.5ml，適宜的用量為0.1-0.4ml；增溶劑如吐溫80的用量為0.0％-30.0％，適宜的用量為1.0％-20.0％；助溶劑如聚維酮的用量為1.0％-100.0％，適宜的用量為10.0％-50.0％；抗氧劑的用量為0.001％-0.5％，適宜的用量為0.01％-0.1％。
本發(fā)明中藥物的施用量可根據(jù)患者年齡、體重、體表面積、所治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度等變化，其日劑量可以是10-500mg?？梢砸淮位蚨啻问┯?。
下面的實施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1阿奇霉素軟膠囊處方內(nèi)容物每粒含 膠殼阿奇霉素 50mg 明膠 46.00％PEG4000.2ml 甘油 17.82％水36.18％取阿奇霉素溶于PEG400中，將此溶液制成軟膠囊。每粒含阿奇霉素50mg。
實施例2阿奇霉素軟膠囊處方內(nèi)容物每粒含膠殼阿奇霉素 50mg 明膠 46.00％
PEG4000.1ml 甘油 17.82％吐溫800.02ml水36.18％取阿奇霉素溶于PEG400和吐溫80中，將此溶液制成軟膠囊。每粒含阿奇霉素50mg。
實施例3阿奇霉素軟膠囊處方內(nèi)容物每粒含膠殼阿奇霉素 50mg 明膠 46.00％PEG4000.1ml 甘油 17.82％吐溫800.02ml水36.18％聚維酮K30 30mg將聚維酮溶于PEG400和吐溫80中，加入阿奇霉素使其溶解，將此溶液制成軟膠囊。每粒含阿奇霉素50mg。
實施例4阿奇霉素軟膠囊處方內(nèi)容物每粒含膠殼阿奇霉素 50mg 明膠 46.00％PEG4000.1ml 甘油 17.82％吐溫800.02ml水36.18％聚維酮K30 30mg叔丁基對羥基茴香醚(BHA) 0.01mg取聚維酮溶于PEG400和吐溫80中，將阿奇霉素和BHA溶于其中，
將此溶液制成軟膠囊。每粒含阿奇霉素50mg。
實施例5阿奇霉素軟膠囊處方內(nèi)容物每粒含膠殼阿奇霉素 125mg 明膠 46.00％PEG4000.1ml 甘油 17.82％吐溫800.02ml水36.18％取阿奇霉素溶于PEG400和吐溫80中，將此溶液制成軟膠囊。每粒含阿奇霉素125mg。
實施例6阿奇霉素軟膠囊處方內(nèi)容物每粒含膠殼阿奇霉素 250mg 明膠 46.00％PEG4000.2ml 甘油 17.82％吐溫800.04ml水36.18％取阿奇霉素溶于PEG400和吐溫80中，將此溶液制成軟膠囊。每粒含阿奇霉素250mg。
權(quán)利要求
1.阿奇霉素軟膠囊，其特征在于，藥液含有效劑量的阿奇霉素和藥用輔料，藥用輔料包括稀釋劑、抗氧劑、增溶劑、助溶劑等。按標(biāo)準(zhǔn)膠囊粒計，每粒藥液中含阿奇霉素0.01～0.25克。
2.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素軟膠囊，其特征在于，所述的稀釋劑是植物油、甘油、丙二醇、聚乙二醇(分子量200-1000)、礦物油中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素軟膠囊，其特征在于，所述的抗氧劑是沒食子酸丙酯、二特丁基羥基甲苯(BHT)、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甘氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、纈氨酸、精氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸、谷胱甘肽中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素軟膠囊，其特征在于，所述的增溶劑是吐溫80、普流羅尼F-68、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚維酮、膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉等；
5.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素軟膠囊，其特征在于，所述得助溶劑是亞硫酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨等；酰胺類化合物如尿素、乙酰胺、煙酰胺、硫脲、苯甲酰胺等，氨基酸類如精氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、組氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸，含羥基或羧基的化合物如蔗糖、葡萄糖、果糖、木糖、甘露糖、枸櫞酸及其鈉鹽、乳酸、水楊酸鈉中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求1所述的阿奇霉素軟膠囊，其特征在于，所述的藥液中各組份的含量組份每粒阿奇霉素0.01-0.25g稀釋劑 0.1-0.5ml抗氧劑 0.001％-0.5％增溶劑 0.0％-30.0％助溶劑 1.0％-100.0％
7.權(quán)利要求1所述的阿奇霉素軟膠囊的制備方法，包括以下步驟(1)明膠置于膠罐中，加入可溶解明膠量的純化水，膠罐溫度70～80℃，深化后加入甘油、防腐劑，用鐵棕調(diào)色，攪拌均勻，抽真空脫氣后保溫靜置待用；(2)將增溶劑和(或助溶劑)加入稀釋劑中，加入阿奇霉素，待完全混勻后再加入抗氧劑，攪拌均勻，室溫靜置；(3)將配好的藥液倒入制丸機中、定型，置干燥，刨光即得。
全文摘要
一種阿奇霉素軟膠囊及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的阿奇霉素軟膠囊中藥液含有效劑量的阿奇霉素和藥用輔料，藥用輔料包括稀釋劑、抗氧劑、增溶劑、助溶劑等。按標(biāo)準(zhǔn)膠囊粒計，每粒藥液中含有阿奇霉素0.01～0.25克。阿奇霉素軟膠囊制備方法將明膠溶于水加入甘油，調(diào)至適宜的顏色，抽真空脫氣后保溫靜置待用；將增溶劑加入稀釋劑中，再加入阿奇霉素，混勻后加入抗氧劑、攪拌均勻，室溫靜置；將配好的藥液倒入制丸機中、定型，置干燥，刨光即得。本發(fā)明的阿奇霉素軟膠囊質(zhì)量穩(wěn)定，藥物在體內(nèi)起效快藥物溶解在適宜的溶劑中，在胃腸道隨膠囊殼的破裂釋放出來，溶液中的藥物迅速分散和吸收，起效快。
文檔編號A61P31/00GK1679606SQ200410014609
公開日2005年10月12日 申請日期2004年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月9日
發(fā)明者秦引林, 柯學(xué), 何龍其 申請人:秦引林