一種預防和治療氟、鉛、汞、砷中毒的藥物及其生產方法

專利名稱：一種預防和治療氟、鉛、汞、砷中毒的藥物及其生產方法
技術領域：
本發明涉及一種預防和治療氟中毒、有毒重金屬鉛、汞、砷中毒的藥物及其生產方法。
背景技術：
氟雖是人體的必需微量元素，但超量也可以引起中毒，而且其安全范圍很小。氟超量引起機體病理改變稱為氟中毒，氟中毒主要損害骨骼牙齒、神經系統，嚴重也可以損害內臟器官，如肝、腎等。臨床表現，輕者為氟斑牙，重者稱氟骨癥，骨骼變形、行走困難，甚至癱瘓，喪失勞動生活能力。氟中毒的病因已知，但機理并不完全清楚，因此尚無根治的藥物。我國的氟中毒主要分為工業性氟中毒和地方性氟中毒兩大類。工業性氟中毒是由于工業生產過程中排放的廢氣廢渣引起，如電解鋁、鋼鐵冶煉、水泥生產等均可排放大量氟蒸氣引起氟中毒。地方性氟中毒分布在全球50多各國家和地方，我國是較嚴重的國家之一。在中國依據病因不同分二種，南方是燃煤型，北方是飲水型。北方地下水含氟高，屬飲水型氟中毒，南方是煤含氟高，屬煤燃型。我國除上海市外，各省區均有氟中毒，全國氟斑牙患者達4千多萬人，氟骨癥(重者)有260多萬病人。
鉛、汞、砷是引起工業性環境污染的主要有毒元素之一，均可引起相應元素的中毒。中毒機理尚不完全清楚，也無相應的藥物根治。這些有毒元素可造成機體重要器官的損害。如鉛中毒可損害神經系統，引起兒童智力發育障礙、貧血等，受害兒童很多，成為全球性問題，受到各國政府和醫學界的重視，并正在尋找有效治療藥物，特別是口服中草藥制劑。
從公開文獻中我們檢索到一些有關重金屬中毒的內容有以下一些1、南瓜提取物對小鼠鉛誘導的脂質過氧化及抗氧化酶活力的影響作者潘洪志等，哈爾濱醫科大學刊名齊齊哈爾醫學院學報。2002，23(10)。文摘目的觀察染鉛小鼠抗氧化系統的改變及南瓜提取物(Pumpkin Distillable Subject，PKD)對抗氧化酶系統的影響。方法小鼠經飲水鉛染毒(醋酸鉛)造成鉛中毒模型后給予南瓜提取物，4周后處死，測定血清和肝勻漿的超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力、丙二醛(MDA)含量。結果給予南瓜多糖的小鼠血清和肝組織的SOD活性、GSH-Px活力上升，MDA含量降低，與中毒模型組相比，差異有顯著性。結論鉛中毒可引起小鼠過氧化損傷，南瓜多糖可以減輕鉛中毒引起的脂質過氧化，提高小鼠機體的抗氧化能力。2、國家基本醫療保險藥品職業中毒解毒藥介紹作者周超刊名勞動保護。2001(5)。介紹了國家基本醫療保險藥品、職業中毒解毒藥、重金屬中毒、使用類金屬中毒的藥物目前主要有二羥丙醇，二巰丁二鈉，二巰基丙醇磺酸鈉等。3、大蒜及大蒜油與鉛鎘作用的初步研究作者梁冰 李曉兵 等機構四川大學化學工程學院，刊名四川大學學報工程科學版。2000，32(5)。文摘用電位溶出分析對大蒜及大蒜油與鉛、鎘的作用進行了初步研究。實驗結果表明，大蒜水浸取液、大蒜乙醇浸取液及大蒜油均會使游離鉛鎘離子的電位溶出信號下降，提示大蒜及大蒜油與鉛鎘可能發生了配位作用。題名L-蛋氨酸預防汞鎘鉛中毒的化學評價作者郭德威 樊春梅刊名中華勞動衛生職業病雜志1992，10(1)。5、中國專利<申請號>01139049<發明名稱>一種重金屬解毒藥劑、其制法和用途<申請人>復旦大學<文摘>本發明涉及一種緩解重金屬中毒的生物藥劑，具體地說，本發明涉及一種以人金屬硫蛋白L(Metallothionein-L，簡稱為“MTL”)為主要成分的重金屬解毒藥劑。本發明的MTL是金屬硫蛋白家族成員之一，它含有SEQ ID NO2所述氨基酸序列的多肽，其核苷酸編碼序列與SEQ ID NO1所述核苷酸序列具有至少70％的同源性。它能緩解重金屬、半金屬中毒，在發育過程中調節鋅和銅的體內平衡，參與金屬代謝和解毒，在消除自由基方面也有作用。此外它還與肝臟疾病有一定關系。因此，本發明的藥劑作為腫瘤治療輔助藥劑，可降低腫瘤藥物中重金屬成分對細胞的毒性，增強細胞的抗氧化作用。本發明還涉及該藥劑的生產方法和該藥各種劑型的應用。6、中國專利<申請號>93110903<發明名稱>防治重金屬中毒的保健食品、飲料及加工方法<申請人>四川省勞動衛生職業病防治研究所<文摘>本發明涉及保健食品、飲料及其加工方法。將低甲氧基果膠按1-10％的比例加入食品或飲料中可預防和治療重金屬中毒，長期食用無毒副作用。有健胃、祛痰鎮咳、降低血糖、血脂和膽固醇作用，并具有增強腸道蠕動，暢通大便，減少便秘和預防腸癌的作用。將含果膠的水果、蔬菜經酸提取、濃縮、中和、滅菌即得液態低甲氧基果膠。該工藝最大程度的保留了原料中人體所需的維生素、微量元素等有益物質，方法簡便，生產周期短，降低了成本。

發明內容
本發明的目的是提供一種針對氟中毒和有毒重金屬鉛、汞、砷中毒具有排毒、加速排泄、保護人機體重要器官功能、療效顯著、組方不復雜、價格適中、適合于大面積范圍人群服用的預防性和治療用的中成藥及其生產方法。
本發明人在長期的醫學實踐和研究中，篩選了幾十種中藥，反復比較，從中精選出一些藥物并組方，進行藥效學、藥理學、以及臨床等研究實驗，最終發明了一種療效好、藥源廣泛、價格適中、生產工藝先進可行的中成藥，其原料的主要活性成分和重量份數如下薏苡仁 5-15茯苓5-15 銀耳5-10 銀花3-10甘 草 3-6 楊桃5-10 綠豆衣1-3以上中藥可以從《中國藥典》或其它中藥書中查到其別名、拉丁名和產地、用法，為了了解本發明治療和預防疾病的機理，現對處方中各味中藥的功效及其在處方中的作用闡述如下薏苡仁，健脾滲濕、除痹止瀉、清熱排膿，用于小便不利水腫，風濕痛，濕痹拘攣，脾虛泄瀉；茯苓，利水滲濕，健脾寧心，用于水腫尿少，脾虛食少，痰飲眩悸，便溏泄瀉，心神不安，驚悸失眠；二藥合用，增強排泄利尿功能；金銀花，清熱解毒，涼散風熱，用于癰腫疔瘡，喉痹。丹毒熱毒血痢等；白木耳，又稱銀耳，與黑木耳成分、功效大致相似，為珍貴滋養品，有益胃、和血養營、補氣血、潤肺等功效，使用于氣虛血虧，四肢抽搐、肺虛咳嗽等；甘草補脾益氣、清熱解毒、潤肺止咳、調和儲藥等功效；綠豆衣，食綠豆的外殼，有清熱祛暑、解毒、利尿作用，與甘草合用，適用于一切食物中毒。楊桃(陽桃)，果酸，無毒，含豐富的維生素B和C，幫助消化。以上各藥合用，有清熱解毒、健脾利濕、利關節、活血通痹、益氣補血等功效。實驗和臨床試驗表明，本發明產品具有明顯促進氟中毒高氟的排泄(對正常氟無影響)和促進有毒重金屬(汞、鉛、砷)的排泄，保肝護腎，排毒健身，改善患者臨床癥狀之功效。適用于高氟污染區。重金屬鉛、汞、砷污染區群眾預防和治療作用。
上述組合物可以作為防治氟中毒和重金屬鉛、汞、砷中毒的處方，供病人煎湯服用；更適合現代制藥企業提取其有效成分，制成口服液、膠囊劑、顆粒劑、片劑等藥劑學上的任何劑型，具體生產方法如下1、口服液的生產方法(1)取薏苡仁、茯苓、銀耳、銀花、綠豆衣、甘草，稱量后，加5-8倍量水煎煮兩次，每次2-3小時，合并得水提部分A。
(2)取生果楊桃，榨汁，得果汁B。
(3)將A與B混合，放鍋內加熱濃縮，得濃縮液C。
(4)C冷卻后，加3倍量(體積比)的70-95％乙醇，混勻，4℃至8℃冰箱或冰庫內，靜置16-24小時。過濾，去沉淀。
(5)濾液回收乙醇。將上述濾液放在乙醇回收裝置內，加熱回收乙醇。回收乙醇后的藥液，放鍋內加熱適當濃縮，揮發殘留的少量乙醇。得藥液D。
(6)取D液，加入適量糖漿，混勻，灌裝，滅菌，得成品口服液。
2、膠囊劑的生產方法(1)藥物水提和醇沉方法同口服液，得藥液D。
(2)將D液繼續加熱濃縮成流浸膏E。噴霧干燥。得中間產品干膏粉F。
(3)取中間產品F與適量輔料混勻，制粒，裝膠囊，鋁箔包裝，分裝，得成品膠囊劑。
3、顆粒劑生產方法(1)藥物水提和醇沉方法同膠囊劑，得干膏粉F。
(2)取中間產品干膏粉F與適量輔料混勻，制粒，干燥，分裝，得成品顆粒劑。
4、片劑的生產方法(1)藥物水提和醇沉方法同口服液，得藥液D。
(2)將D液繼續加熱濃縮成流浸膏狀E。
(3)取中間產品流浸膏E與適量輔粒混合，制粒，壓片，包裝，得成品片劑。
服用方法口服液，每天2至3次，每次10ml。膠囊劑，每天2至3次，每天2粒。顆粒劑，每天2至3次，每次1袋，每袋7克。片劑，每天2至3次，每次2至3片，每片0.3克。本發明與已有技術相比，其突出的實質性特點和顯著的進步是1.本發明根據中醫理論和西醫理論相結合的原理，優選了上述中藥，科學配伍，制作，使各藥相互配合，取長補短，活血化淤，解毒，利尿，除濕，健脾，安神，標本兼治，加速毒物轉化排泄，又保護了機體重要器官功能。
2.本發明克服了西藥存在的缺點。在沒有根治藥物的情況下，對氟中毒，西藥國外試用硼砂或蛇紋石治療，雖有一定療效，但對氟中毒的治療，一般每療程需1-3個月，方見效。而硼砂也是一種毒物，長期服用會損害肝、腎功能；蛇紋石主要成分是氧化鎂，但常混雜有大量石棉，不易清除，石棉已證實有致癌作用，因而也難以長期廣泛應用。對重金屬中毒，急性中毒急救常使用巰基解毒劑注射劑如EDTA，二巰基丙醇類，而這些西藥本身也具一定毒性，僅在急性中毒能使用，很難用于慢性大面積的預防和治療。本品用中藥制成，作用緩和，幾無毒性，方便食用，適用于大面積廣泛預防和治療使用。
3.根據動物實驗的結果表明，本發明有加速高氟、鉛、汞、砷從腎臟的排泄；對氟中毒加速骨氟排出而降低骨氟含量；使氟中毒動物血鈣回升、血氟下降；骨膠原蛋白分解減慢，保護骨骼，保護肝腎功能；對重金屬鉛、汞、砷加速其從動物體內排泄，使中毒時下降的血紅蛋白回升、谷丙轉氨酶下降，血肌酐下降，因而有保護肝腎等作用。這是目前尚未有對氟中毒和重金屬中毒同時有治療作用的藥物。
4.臨床驗證，本發明對氟中毒病人、汞、鉛中毒的病人使用，具有明顯的解毒作用。氟中毒(主要對重癥氟骨癥)患者，促進尿氟排泄，服藥后尿氟開始升高，過一定時間后下降，血鈣回升，堿性磷酸酶下降，血氟下降。臨床癥狀明顯好轉，食欲明顯增加，肢體疼痛、麻木減輕或消失，冰冷的肢體轉為有暖和感，關節活動度增加，行走能力好轉。對汞中毒患者，治療后尿汞下降，尿蛋白減少，臨床癥狀明顯好轉，食欲增加，腰痛減輕(因汞中毒損害腎臟明顯)，失眠好轉(汞中毒損害神經系統)，對鉛中毒患者，治療后尿鉛下降。
5.原料易得，組方科學，不復雜，生產工藝先進，可操作性強，產品價格適中，適合工業化生產。
6.本發明產品根據其有效成分性質的要求，采用水提醇沉，滅菌方法的生產工藝，產品的有效成分高，易被人體吸收，不易變質，保存期長。
7.本發明所使用的原料，多為食藥同源，經急性毒理實驗和按日用劑量和療程使用，未發現毒副作用。
以下是
具體實施例方式實例一海爾福口服液其生產步驟1、薏苡仁5g 茯苓5g 銀耳5g 銀花3g 甘草3g 綠豆衣1g，加5-8倍水，煮沸2-3小時二次.二次藥液合并，得藥液A。
2、取楊桃果5g，榨汁，將楊桃汁與以上A液合并，過濾，加熱濃縮，得濃縮藥液B。
3、醇沉.在B液中加入3倍量95％乙醇.4-8℃放置16-24小時.過濾去沉淀.得醇提取液C。
4、醇提取液C回收乙醇，所得藥液在鍋內加熱濃縮，得中間產品藥液D。
5、D液加入適量糖漿混勻，灌裝，封口，滅菌，包裝得成品，產品名稱為“海爾福口服液”。
實施例二海爾福膠囊1、取薏苡仁7g 茯苓7g 銀耳6g 銀花5g 甘草3g 綠豆衣3g，加5-8倍水，煮沸2-3小時二次.二次藥液合并，得A液，楊桃6g，榨汁，與A液混合，放鍋內加熱濃縮，得B液。
2、醇沉.在B液中加入3倍量80％乙醇.4-8℃放置16-24小時.過濾去沉淀得C，回收乙醇.回收后的藥液加熱濃縮成流浸膏，噴霧干燥，得中間產品干膏粉E。
3、取干膏粉E加輔料混合，制粒，用膠囊分裝，再用鋁包裝得成品，名稱為“海爾福膠囊”。
實施例三海爾福顆粒1、配方、水提、醇沉與海爾福膠囊相同，得干膏粉E。
2、取干膏粉E與輔料混合，制粒，分裝，包裝得成品.產品名為“海爾福顆粒”。
實施例四海爾福片1、取薏苡仁7g 茯苓7g 銀耳5g 銀花3g 甘草3g 綠豆衣2g，加5-8倍水，煮沸2-3小時二次.二次藥液合并，得A液.楊桃6g，榨汁，與A液混合，放鍋內加熱濃縮，得B液.B液加熱、濃縮，得濃縮液C。
2、醇沉.在C液中加入3倍量70％乙醇.4-8℃放置16-24小時.過濾去沉淀，濃縮成流浸膏D。
3、取中間產品流浸膏D，與輔料混合，制粒，壓片，包裝，得成品，產品稱為“海爾福片”。
實施例五1、取薏苡仁10g 茯苓10g 銀耳8g 銀花8g 甘草5g 綠豆衣3g，加5-8倍水，煮沸2-3小時二次.二次藥液合并，得A液.楊桃6g，榨汁，與A液混合，放鍋內加熱濃縮，得B液.B液加熱、濃縮，得濃縮液C。
2、醇沉.在C液中加入3倍量70％乙醇.4-8℃放置16-24小時.過濾去沉淀，濃縮成流浸膏D。
3、取中間產品流浸膏D，加粘合劑制成微囊，用鯨蠟或其它阻滯劑包衣，分別制成2、4、6、8小時緩釋小丸，每種小丸用不同色澤區分，混合均勻后裝入空膠囊中，包裝成盒或熱壓成鋁塑板得到產品，產品稱為“海爾福緩釋膠囊”。
實施例六1、取薏苡仁15g 茯苓15g 銀耳10g 銀花10g 甘草6g 綠豆衣3g，加5-8倍水，煮沸2-3小時二次.二次藥液合并，得A液.楊桃6g，榨汁，與A液混合，放鍋內加熱濃縮，得B液.B液加熱、濃縮，得濃縮液C。
2、醇沉.在C液中加入3倍量70％乙醇.4-8℃放置16-24小時.過濾去沉淀，濃縮成流浸膏D。
3、取中間產品流浸膏D，與輔料混合，制粒，壓片，包裝，得成品，產品稱為“海爾福片”。
以下是本發明的臨床研究報告一、臨床資料(對地方性氟中毒治療)(一)、一般資料在1992年10月開始至1994年6月，在貴州省地方病辦公室楊主任的支持下，親自為本臨床試驗選點，派秘書帶我們課題組到貴州省地方性氟中毒最嚴重的地區織金縣，由織金縣地方病防治研究所(貴州省唯一的地方病專業所)負責本項目臨床試驗工作。全所12名職工和醫務人員，包括高所長在內全部參加本項工作，由高所長負責。期間共進行四次排佛試驗，第1、2、3次服藥一個月，第4次服藥3個月。由所長帶領醫生，到病村選病人(在國家衛生部規定可做試驗的村莊)，進行服藥前后的檢查(體檢)、取血、尿標本化驗各項指標，發藥，隨訪等工作。
貴州省的氟中毒屬于煤煙污染型，由于煤中含大量的氟，在生活燃燒過程中釋放，通過呼吸、污染食物(第二次污染)進入體內。織金縣是該省氟中毒最嚴重的縣份，全縣人口70多萬人，各鄉的氟中毒(氟斑牙)檢出率在97％以上，個別達100％，(我們試驗的興寨村達100％)，最嚴重的類型氟骨癥的檢出率液相當高，達到59.7％，不少病人已發展到骨骼畸形，如下肢X型，O型或剪刀型，有些青年時期即需拿拐杖走路，或多年癱瘓臥床不起，或爬行等。
本次共選擇255名病人。
(二)、診斷標準按國家規定的氟骨癥診斷標準，用X線拍片、化驗為I-III期的氟骨癥病人，為本次試驗的對象。
(三)、試驗方法本次試驗共選擇I-III期的氟骨癥病人，共分四批進行第一批病人51例，從1992年10月25日開始服用海爾福口服液，每日三次，每次10ml，連服30天為一療程。服藥后15天和結束后取晨尿和血，用氟離子電極法測定F-濃度，并記錄癥狀好轉情況(見表1)。
第二批病人年齡均在30歲以上，共150例。從1993年1月14日2月14日，試驗進行30天。病人分兩個組，即實驗組和對照組，各組75人。其中每組又分為兩個小組，一組為高血氟組，另一組為正常血氟組。對照組不服藥(服維生素B1作對照，每次10mg，一日三次)。服藥方法與第一次試驗相同，每日三次，每次10ml，連服30天為一療程。測定服藥前、后血氟、尿氟含量，并記錄病情變化情況(見表2)。
第三批排氟試驗，從1993年2月14日至3月17日，病人共34名。服藥時間、劑量、檢測指標和方法與前次相同(結果見表3)。
第四批也為排氟試驗，從1993年11月至1994年1月進行，連續服藥3個月為一療程。服藥方法、劑量與前三次相同。檢測指標除血氟、尿氟外，還增加測定血鈣、血磷、血鎂、堿性磷酸酶和尿素氮，并測定患者全身關節活動度。本次還測定服藥開始連續數天的尿氟變化。本次選擇病人32名，其中20名為服藥組，12名為對照組(服B1，每次10mg，每日三次，同樣連服3個月)。
(四)實驗結果表1 51例氟骨癥患者服用海爾福前后血、尿F含量實驗組對照組服藥前 服藥15天 30天 前后血氟含量(X，mg/L) 0.319±0.076 0.240±0.052 0.207±0.068△0.276±0.046 0.267±0.069尿氟含量(mg/L)10.66±5.80 12.75±6.80 16.46±7.00 13.99±6.3與服藥前比較△P＜0.05。
結果表明，服藥組30天后，血氟下降明顯，P＜0.05。其中第15天有74.4％的患者下降，14.9％的患者降至正常；第30天有86.6％的患者血氟下降，31.1％的患者降至正常。尿氟呈上升趨勢，59.6％的患者升高，但尚不明顯。對照組血氟、尿氟無明顯變化。
表2 患者癥狀、體征變化項目 人數 有效率(％)調查人數 45-食欲增加 45100上下肢發熱感 45100關節活動增加 1022.2其他癥狀明顯改善 4 8.9表2表明，第一批試驗食欲增加、上下肢發熱感百分之百有效，部分病人有關節活動增加，或其他癥狀改善。
表3 第二批氟骨癥患者服海爾福前后血氟尿氟含量比較高血氟服藥組高血氟對照組 正常血氟服藥組 正常血氟對照組前后前后 前 后 前 后實驗人數(個)39393636 54 58 8血F-(mg/L) 0.289 0.250 0.276 0.267 0.155 0.2200.157 0.232P值 ＜0.05 ＞0.05＜0.01＜0.05尿F-14.20 9.78 16.46 13.999.549.1710.210.9P值 ＜0.01 ＞0.05＞0.05＞0.05表3所示，高血氟組患者服用海爾福后血氟均有明顯的變化，而對照組變化不明顯。正常血氟組服藥與不服藥(對照組)尿氟均無明顯的變化。而血氟呈上升趨勢，可能各季烤火取暖在家大量吸氟所致。
表4 第二批氟骨癥病人服海爾福前后癥狀變化情況項目 人數(個) 有效率(％)統計人數 93-食欲明顯增加 8086％關節活動增加 2526.9％四肢發熱感1516.1％表5 第三批高血氟骨癥患者服海爾福前后血、尿氟含量變化血氟尿氟前后前 后人數(個) 343434 34氟含量(mg/L) 0.270 0.227 13.215.0P值＜0.05 ＞0.05表5所示，血氟明顯下降，而尿氟升高不明顯。
表6 第四批氟骨癥患者服海爾福前后血氟尿氟含量(mmol/L)血氟 尿氟服藥組(20例) 對照組(12例)服藥組對照組前 后 前 后前 后 前后X0.0148 0.0117 0.0158 0.01630.5 0.68 0.57 0.55S0.0061 0.0012 0.0040 0.00350.30 0.22 0.39 0.22P ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05＞0.05表6所示，服藥后血氟明顯下降，尿氟排出明顯增加(P＜0.05)。
表7 第四批氟骨癥患者服用海爾福前后血液生化指標變化(mmol/L)服藥組(20例) 對照組(12例)前 后P值 前 后P值血鈣(mmol/L) 1.80±0.66 2.21±0.27＜0.05 2.02±0.12 2.22±0.42＞0.05血磷 1.10±0.43 1.93±0.24＜0.001 1.37±0.20 1.74±0.25＜0.001血鎂 0.30±0.07 0.77±0.17＜0.001 0.34±0.08 0.75±0.19＜0.001ALP(金氏)20.46±5.03 15.96±5.88 ＜0.05 17.71±3.9215.50±3.99 ＞0.05表7所示，服藥后血鈣、血鎂、血磷均明顯升高，而堿性磷酸酶活性下降，對照組血鈣、ALP無明顯變化。
表8 第四批氟骨癥患者服用海爾福后尿氟含量變化(X)人數(個) 尿氟含量(mg/L)服藥前(1) 服藥第2天(2) 服藥第3天(3)X 20 9.43 11.47 12.19S ±5.53 ±6.14 ±4.74P (1)∶(2)＞0.05(1)∶(3)＜0.05表8所示，氟骨癥患者服藥后尿氟排出逐天增加，第三天與服前比較已有明顯差異，效果明顯。
二.臨床資料(對工業性氟中毒治療)(一)一般資料鋸業是我區的重點企業，電解鋁加入大量的氟化鹽作為電解質，在電解高溫情況下釋放大量的含氟蒸氣，生產工人通過呼吸道吸收大量的氟而產生工業性氟中毒。平果鋁是新興的鋁業，建廠時間剛剛幾年，同時現代化程度比較高，職工氟中毒情況尚不十分嚴重，但尿氟含量已明顯超過當地居民。我們選擇電解鋁車間10名男性工人，服用海爾福口服液，每日3次，每次10ml，連服15天，測定服藥前、服藥第5、10、15天尿氟含量，并作比較。同時對鋁廠附近的平果氟化鹽廠的生產工人作服藥對比試驗，以試驗海爾福對工業性氟中毒的治療效果。
(二)測定方法每取晨尿(起床第一次尿)，用氟離子電極法測定氟含量。
(三)診斷標準按國家標準，正常人參考值尿氟＜3mg/L，血氟＜0.2mg/L。
(四)測定結果(見表1、2)表1 平果鋁車間工人服海爾福前后尿氟含量比較(mmol/L)人數(個)服藥前(1) 服藥期間第5天(2) 第10天(3) 第15天(4)X 10 0.1650.184 0.145 0.097S±0.0690.070 0.074 0.063P值(1)∶(2)P＞0.05，(1)∶(3)P＞0.05，(1)∶(4)P＜0.05，(2)∶(3)P＞0.05，(2)∶(4)P＜0.01，(3)∶(4)P＞0.05.
表1所示，服藥開始至第5天，尿氟排出呈上升趨勢，第10天，第15天逐漸下降并低于服藥前，第15天與服藥前，服藥第5天比較，P值分別為＜0.05和＜0.01，已明顯降低。呈現出排氟先升后降的曲線規律。
表2 平果氟化鹽廠車間工人服海爾福前后尿氟含量比較項目 服藥前 服藥后總 男 女 總 男 女試驗人數(個) 22 17 5 22 17 5尿氟X(mmol/L)0.2540.2810.231 0.1140.1140.067S± 0.1700.1960.101 0.1030.0730.026該廠服藥時間30天。服藥前后比較P＜0.01，已有高度顯著性。療效明顯。
表3 兩廠工人尿氟與對照組比較(X±S)項目 對照組(1) 電解鋁車間(2)氟化鹽車間(3)人數 1010 22尿氟 0.032±0.008 0.165±0.069 0.254±0.170(X)(mmol/L)尿氟＞0.158mmol/L0 415人數P值 (1)∶(2)P＜0.01 (1)∶(3)P＜0.001 (2)∶(3)P＞0.05對照組為附近無氟污染工廠工人。表3所示，電解鋁和氟化鹽工人尿氟含量均明顯高于無氟污染工廠，部分工人已超過國家標準。
表4 平果氟化鹽廠車間工人服用海爾福前后尿氟含量抽檢人數尿氟含量(μmol/L) P值36服藥前36 270.53±229.47服藥后36 127.31±97.89 ＜0.01表4，本次服藥人數為101人，服藥時間為3個月(3療程，每療程1個月)，隨機抽檢服藥前后36人作為檢訓對象。表4中所示，服藥后尿氟明顯下降(P＜0.01)。
表5 平果氟化鹽廠接氟組和非接氟組工人血生化指標比較項目 血F-(mg/L) 尿F-(mg/L) ALT(U/L)MDA(umol/L) 血尿素(mmol/L)接氟組23 0.051±0.024 2.56±0.71 69.35±23.9714.50±9.86 5.32±1.25非接氟組200.0017±0.004 0.44±0.31 8.20±15.12 4.18±0.53.57±1.14P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001表5所示，兩組各項指標均有高度顯著性。
表6 平果氟化鹽廠接氟工人服用海爾福前后血生化指標比較(X)項目ALT(U/L)MDA(umol/L) F(mg/L) 血磷(mmol/L)服藥前 69.35±23.9714.50±9.86 0.051±0.024 0.99±0.55服藥后 16.26±9.65 5.02±1.41 0.049±0.022 2.36±0.36P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001表6所示，除血氟外，各項指標服藥后均有高度顯著性。ALT(谷丙轉氨酶)、MDA(丙二醛)下降，血磷上升。有顯著療效。由于血F-本身并不高，所以變化不大。
三、海爾福排汞的療效觀察(一)一般臨床資料在廣西南丹縣汞礦選擇32名煉汞工人，測定尿汞含量，其中尿汞超過國家規定標準的上限(＞0.05mg/L)有27名，占84.4％。在27名尿汞超標的工人中選擇18人作為服藥觀察的對象(全部為男性)。其中部分出現有汞中毒的癥狀，如食欲欠佳、腰痛、失眠、頭暈等。
(二)診斷標準1.長期從事汞的冶煉工作3年以上。
2.尿汞含量超過國家標準上限(＞0.05mg/L)。
3.出現癥狀食欲減退、腰痛、失眠、頭暈等。
(三)測定方法取當天晨尿，用雙硫腙比色法測定尿汞含量。
(四)治療結果(見表1、表2)表1 服用海爾福前后尿汞含量比較檢測人數 尿汞含量(X，mg/L)尿汞降低尿汞升高人數 含量 人數 含量服藥前 18 0.124 14 0.1184 0.093服藥后 18 0.052 14 0.0374 0.143P值 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05表1所示，服藥后尿汞明顯下降。
表2 服藥后臨床癥狀變化食欲差 腰痛 失眠 頭暈人數(個) 6 433好轉人數 6 322表2所示，有癥狀者大多明顯好轉。
病例介紹例1、俞某某，男，45歲，農民，貴州省織金縣城關鎮興案村人。經織金縣地方病研究所診斷為重度氟骨癥，癱瘓臥床多年。全身關節疼痛、麻木、下肢無力、食欲差、生活不能自理，大小便需二人扶持幫助。體檢二人扶持方能起床，面容憔悴，氟斑牙，骨骼有畸形，關節伸屈有嚴重障礙。1992年至1993年，接受海爾福口服液治療2個療程，每療程一個月，每天服藥3次，每次10ml。服后自覺癥狀明顯減輕，食欲增加，關節疼痛疼痛減輕，由一人扶助即可去大小便，關節活動度增加。化驗結果服藥前后分別是血氟0.28mg/L和0.22mg/L；尿氟13.2mg/L和16.1mg/L；血鈣1.86mmol/L和2.64mmol/L；血磷0.77mmol/L和2.18mmol/L；血鎂0.27mmol/L和1.32mmol/L。均有明顯好轉。
例2、黃某某，男，50歲，南單汞礦煉汞工人，接觸汞工作6年。自述經常有腰脹腰痛、失眠、頭暈、記憶力差、食欲欠佳等癥狀。體檢精神欠佳、面色蒼白、貧血狀態。取晨尿檢查尿汞997nmol/L(正常＜250nmol/L)，尿蛋白(++)。接受海爾福口服液治療驅汞1個月。自覺癥狀明顯好轉，腰痛減輕，食欲明顯增加，睡眠改善，頭暈消失。化驗結果尿汞548nmol/L，尿蛋白(+)。療效明顯。
例3、盧倫昌，男，農民，50歲，貴州省織金縣城關鎮興寨村人。經織金縣地方病研究所診斷為重度氟骨癥，骨骼有畸形，四肢麻木、冰冷，關節疼痛。體檢氟斑牙，骨骼畸形。1992年10月接受海爾福口服液治療1個月。自覺四肢麻木消失，關節疼痛減輕，行走能力有恢復。
例4、王凱，男，農民，68歲，貴州省織金縣城關鎮興寨村人。經織金縣地方病研究所確診為重度氟骨癥。體檢手腳僵硬、活動度差，有氟斑牙。1992年10月接受海爾福口服液治療1個月。治療后自覺癥狀明顯好轉，肢體疼痛、麻木減輕，手腳較原來靈活多了。
以下是本發明的實驗室檢測報告(一)海爾福對實驗性汞、氟中毒家兔和大鼠的治療作用(見表1、表2、表3、表4)。
表1 海爾福對汞、氟中毒家兔治療前后的血液生化變化血汞血氟Hb血鈣尿素氮 Cr GSH(umol/L)(mmol/L)(g％) (mmol/L)(mmol/L)(umol/L)(mg/dl)正常對照組(1) 0.082.7911.0 2.306.0198.28 28.56中藥組(2) 0.062.6313.0 2.255.41112.41 31.58氟中毒組(3)0.074.2110.4 1.305.96109.37 26.67氟中毒治療組(4)0.063.0 11.6 1.754.0288.61 26.27汞中毒組(5)0.342.844.5 2.1011.67 808.00 40.91汞中毒治療組(6)0.162.688.0 2.234.90103.18 27.55血汞(5)∶(6)P＜0.01；血氟(3)∶(4)P＜0.05；Hb(5)∶(6)P＜0.01，(5)∶(1)P＜0.01；血鈣(3)∶(4)P＜0.05，(3)∶(1)P＜0.05；尿素氮、Cr、GSH，汞中毒組均明顯高于其它組。
表2 汞中毒家兔給海爾福治療前后生化指標變化比較血汞Hb Cr 尿素氮 尿蛋白 尿汞(umol/L)(g/dl) (umol/L) (mmol/L)(g//L) (umol/L)(前)0.0810.983.0 5.4 (-) (-)汞中毒組 (后)0.324.5 372.611.60.0510.7治療組 (前)0.0810.9104.16.2 (-) (-)(后)0.1510.3136.65.1 0.003 0.6兩組P值比較(前)＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05(后)＜0.01 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05
表2所示，汞中毒治療后，各指標明顯好轉。
表3 海爾福治療汞、氟中毒家兔肝、腎、心病理變化統計表(單位只)組別 送檢腎小球急性腎小腎小管水 肝脂肪變 心肌灶 腎小管 胃其它數目充血數球腎炎數樣變性數及瘀血性壞死 汞殘留 病變輕重 輕 重汞中毒組 8 8 8 0 8511 3 2汞中毒治 8 2 0 5 0400 0 0療組氟中毒治 4 0 0 0 0000 0 0療組海爾福對 4 0 0 0 0000 0 0照組正常對照組 4 0 0 0 0000 0 0表3所示，汞中毒家兔心、肝、腎均發生明顯的病理損害，給海爾福治療后明顯好轉。其余各組未見病理損害。
表4 海爾福治療汞中毒大鼠腎肝的病理變化統計表(單位只)檢查腎小球腎小球毛細血管腎小管 腎小管內 符合腎小球 肝臟瘀血總數充血基底膜增厚水樣變性汞殘留 腎炎 膽汁瘀積輕 重 輕 中 重汞中毒組12 120 12 3 0 9 8 12 5汞中毒治療組6 6 6 00 0 1 0 00海爾福對照組4 4 0 00 0 0 0 00正常對照組 5 5 0 00 0 0 0 00表4所示，汞中毒大鼠腎肝有明顯病理損害，治療組明顯好轉。對照組未見明顯損害。
二、海爾福對氟中毒小鼠保肝護肝作用觀察1、方法用NaF灌胃制作氟中毒模型2、結果表1 各組氟中毒死亡比較分組 動物數(只) 中毒死亡數(只) 死亡率(％)氟中毒治療組 11 1 9.09氟中毒對照組 14 7 50.00正常對照組10 0 0.00病理檢查正常對照組肝小葉結構無異常，匯管區散在淋巴樣細胞和分葉核細胞(

圖1)。腎結構無異常。
氟中毒治療組肝中央靜脈擴張、充血、部分肝小葉周邊的肝細胞有水變性；部分肝細胞有膽汁淤積；部分有肝細胞再生現象。匯管區有少量淋巴樣細胞浸潤。腎小球體積稍大，球囊腔增寬；腎近曲小管輕度擴張，間質灶性淋巴樣細胞聚集。
氟中毒對照組肝中央靜脈高度擴張，充血、小葉周邊肝細胞索排列紊亂及肝細胞廣泛水變性，部分氣球樣變性，灶狀肝細胞壞死，其中有一只動物肝細胞廣泛壞死，肝細胞再生不明顯。匯管區有中等淋巴樣細胞浸潤。腎小球毛細血管擴張充血，結構不清，腎近曲小管濁腫，變性，管腔狹窄。
結果顯示氟中毒可明顯引起小白鼠肝腎組織損害，而服用海爾福口服液后損害明顯減輕，部分肝細胞有再生現象，說明本藥對肝腎有保護作用。
三、海爾福對砷中毒動物的治療效果研究(一)、一般資料砷廣泛分布于自然界，多以重金屬的砷化合物(如硫砷化鐵)硫砷化合物(如硫化二砷、三硫化二砷)形式存在于礦石中，經各種途徑進入水中而污染水源。在含砷礦石的開采、冶煉時，砷可變為蒸氣與空氣中的氧結合生成As20 3而污染空氣。含砷化合物還適應于農業生產過程，如硫酸、磷肥、農藥、玻璃、顏料的生產都離不開砷，均可導致一定程度的砷污染，成為地方性砷中毒和工業性砷中毒的來源。近年來，我國已在新疆、內蒙、山西、貴州、吉林等省發現地方性砷中毒病人。
(二)、實驗方法本實驗利用亞砷酸鈉染毒小白鼠，制備砷中毒模型，用海爾福口服液灌胃進行治療，60天后取血測定Hb、SOD、GSH、Cr含量，與砷中毒對照組和正常對照組的比較。
(三)、實驗結果1、一般情況砷中毒對照組小鼠進食、活動、反應均比較差，實驗過程死亡3只，占15％。治療組在灌服海爾福前死亡2只，占10％，但服藥后未見死亡，且進食、活動、生長良好，體重增加。正常對照組生長、進食、活動、糞便均正常，無死亡。
3、各組血紅蛋白(Hb)、還原型谷光甘肽(GSH)、超氧物歧化酶(SOD)、血肌酐(Cr)測定結果。(見表1)表1 3組小鼠血清SOD、GSH、Cr和Hb含量比較組別 n SOD(μN/ml) GSH(mg/L)Cr(μmol/L)Hb(g/L)正常對照組(1) 10 162.25±32.34202.04±49.2779.18±10.39 124.67±14.32中毒對照組(2) 17 130.96±35.66*169.86±29.01**115.83±27.61**114.49±10.98*中毒治療組(3) 18 196.74±45.61*△△278.15±60.88*△△85.65±15.53△△128.39±22.64△與正常對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，中毒對照組與中毒治療比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。
3、肝、腎病理檢查結果
肝正常小鼠肝小葉、肝細胞和小葉間質組織結構正常。砷中毒治療組小鼠肝細胞局部輕度水腫，少部分細胞質疏松化，少數肝細胞溶解壞死，病變以肝小葉周邊為主，小葉間結締組織內淋巴細胞、中性粒細胞浸潤。砷中毒組肝細胞彌漫性水腫，細胞漿疏松化，部分肝細胞氣球樣變及溶解壞死，病變以肝小葉周邊為重。顯示海爾福口服液治療后，肝細胞、肝小葉等受損明顯減輕，表明海爾福對砷中毒有明顯療效。
腎正常對照組的腎間質血管及腎小球毛細血管、近曲小管上皮細胞結構正常。中毒組腎小球近曲小管上皮細胞混濁腫脹，胞漿空泡變性，部分上皮細胞壞死，近曲小管管腔變窄甚至閉塞，還見間質炎細胞浸潤。治療組的腎小球局部輕度水腫，少部分近曲小管上皮細胞輕度腫脹、管腔稍變寬。提示海爾福對砷中毒小鼠腎臟有明顯的保護作用。
4、海爾福口服液對砷中毒小鼠免疫功能的影響。
(1)、方法建立砷中毒小鼠模型，并用海爾福口服液對砷中毒小鼠進行治療。檢測砷中毒組、砷中毒治療組、正常組的補體C3成分、IgG、IgM含量等免疫指標。
(2)、結果(見表1)表1 海爾福口服液對砷中毒小鼠免疫功能的影響組別 補體C3(g/L) IgG(g/L) IgG(g/L)砷中毒組 0.07±0.19△8.12±1.10△△0.79±0.11△治療組0.86±0.13▲10.94±0.12▲0.94±0.12▲正常對照組0.90±0.1010.98±0.15 1.00±0.12△表示與治療組、對照組比較P＜0.05；△△表示與治療組、對照組比較P＜0.01；▲表示與對照組比較，P＞0.05。
(四)、排砷實驗小結1、砷中毒小鼠血清SOD、GSH、Hb下降，Cr升高，海爾福有明顯的治療作用。
2、砷中毒小鼠肝、腎受到明顯損害，而海爾福有明顯保護肝腎作用。
3、砷中毒小鼠免疫功能降低，而海爾福有保護免疫功能。
四、海爾福對鉛中毒的治療研究(一)一般資料鉛是有毒的重金屬元素，是環境污染的主要毒物之一。鉛及其化合物在工業上的用途很廣，接觸鉛的生產有開采鉛礦、冶煉鋁、熔鉛、熔錫、熔煉鋁合金、印刷、制造鉛管、鉛箱、鉛皮、鉛丸，機械工業的鉛浴、造船業的熔割、刮鏟、電焊等。氧化鋁用于蓄電池、油漆、顏料、陶瓷、玻璃等。砷酸鋁用作殺蟲劑、除草劑，醋酸鉛用于化工、制藥、顏料工業。汽油中含大量的鉛，汽車廢氣排出中含大量的鉛污染空氣。
鉛對動物體的毒性最主要的表現在于其對血細胞的毒性作用，使血紅素合成酶抑制，從而導致Hb合成的抑制和貧血。鉛對動物的神經系統也表現出毒性，造成大腦細胞的紊亂，如記憶力下降，失眠，兒童時期智力發育不良等。鉛對肝臟也有明顯的損害，使血清中轉氨酶活性升高。
(二)、實驗方法選用小白鼠做研究對象，用醋酸鉛溶液進行腹腔注射毒染，復制鉛中毒模型。用海爾福口服液灌胃治療。實驗結束，從眼球取血測定生化指標。(Hb和ALT)(三)、實驗結果1、一般情況鉛中毒組小鼠進食、活動、反應均較正常組和治療組差。
2、血液Hb和ALT活性測定結果。(見表1)表1 3組小鼠Hb含量和ALT活力(X±S)比較組別 n Hb(g/L) ALT(V/L)對照組12125.4±59.1 56.5±41.8中毒組1287.3±19.6△△92.7±83.6△治療組12110.1±9.9**33.7±22.0*與對照組比較△P＜0.05，△△P＜0.01；與中毒組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
(四)鉛實驗小結鉛中毒小鼠Hb含量降低，血清ALT升高；用海爾福治療后，Hb含量升高，血清ALT下降。
小結以上動物實驗和臨床資料揭示1、本發明海爾福產品具有清熱解毒、保護肝腎、健脾利濕、利關節、活血化瘀等功效。
2、具有促進氟中毒患者高氟排泄，降低血氟，調節機體鈣、磷、鎂的代謝紊亂。
3、改善或減輕氟中毒患者的臨床癥狀。
4、促進有毒重金屬汞、鉛、砷的排泄，保護中毒者的肝腎功能，提高血紅蛋白(Hb)和SOD活力，改善或減輕臨床癥狀。
毒性鑒定報告本發明產品由廣西壯族自治區食品衛生管理監督檢驗所毒性進行了鑒定，以下是檢驗報告委托單位右江民族醫學院樣品名稱海爾福口服液鑒定項目急性毒性實驗鑒定方法及結果取海爾福口服液(每ml含原料1g)用18-22g健康小白鼠，共分5組，每組8只(雌雄各半)，按0.2ml/20g體重灌胃給藥，劑量為1000mg/kg，2150mg/kg，4640mg/kg，10000mg/kg，21500mg/kg，另設對照組灌蒸餾水，觀察7天。試驗期間各組動物進食及活動正常，僅在灌胃后實驗組出現反胃表現，約半小時后癥狀消失，未見有其他明顯中毒癥狀和死亡。實驗結束，試驗組和對照組比較，體重增長無差異，經解剖試驗組與對照組，各臟器未發現異常。用Horn氏法統計結果，海爾福提取液對雌雄小白鼠的經口LD50＞10000mg/kg說明按急性毒性劑量分級LD505001-15000mg/kg，本品屬實際無毒級。
衛生檢驗報告本發明產品由廣西自治區食品衛生檢驗所進行檢驗，以下是檢驗報告樣品海爾福口服液感官 深棕色液體，無異味、異臭，無肉眼可見的外來雜質及非藥物沉淀。
鉛(mg/Kg，以pb計) ＜0.5砷(mg/Kg，以As計) ＜0.1銅(mg/Kg，以Cu計) ＜2.5菌落總數(個/ml) ＜1大腸菌群(個/100ml)＜3致病菌未檢出
權利要求
1.一種預防和治療氟、鉛、汞、砷中毒的藥物，其特征在于它是由以下重量份數的中藥組成的薏苡仁5-15 茯苓5-15 銀 耳5-10 銀花3-10甘 草3-6楊桃5-10 綠豆衣1-3。
2.如權利要求1所述的預防和治療氟、鉛、汞、砷中毒的藥物的生產方法，其特征在于其生產步驟為(1)取薏苡仁、茯苓、銀耳、銀花、綠豆衣、甘草，稱量后，加5-8倍量水煎煮兩次，每次2-3小時，合并得水提部分A；(2)取生果楊桃，榨汁，得果汁B；(3)將A與B混合，放鍋內加熱濃縮，得濃縮液C；(4)C冷卻后，加3倍量(體積比)的70-95％乙醇，混勻，4℃至8℃冰箱或冰庫內，靜置16-24小時。過濾，去沉淀；(5)濾液回收乙醇。將上述濾液放在乙醇回收裝置內，加熱回收乙醇。回收乙醇后的藥液，放鍋內加熱適當濃縮，揮發殘留的少量乙醇。得藥液D；(6)取D液，加入適量糖漿，混勻，灌裝，滅菌，得成品口服液，或將D液繼續加熱濃縮，得流浸膏E，噴霧干燥，得干膏粉，取干膏粉F，與適量輔料混勻，制顆粒劑，或加適量輔料，做成膠囊、片劑、長效膠囊及醫藥上可用的劑型產品。
全文摘要
本發明提供一種預防和治療氟、鉛、汞、砷等元素超量引起中毒的中藥制劑。它由銀花、茯苓、薏仁、銀耳、甘草、綠豆衣等中藥按照中醫理論和現代化醫學理論相結合科學配置而成。其生產方法是將上述藥物引用水提、醇沉等現代制藥生產工藝制成膠囊劑、口服液、顆粒劑、片劑。該藥具有清熱解毒、健脾利濕、保肝護腎、活血化淤、促進氟中毒患者的高氟排泄和有毒重金屬元素汞、鉛、砷等的排泄，起到排毒健身、保持機體正常功能的作用。適用于環境污染引起的各類氟中毒區和重金屬中毒區職工群眾的防治使用。
文檔編號A61K9/20GK1579481SQ20041001316
公開日2005年2月16日 申請日期2004年5月14日 優先權日2004年5月14日
發明者張樹球, 李韜, 盧彩珍, 蒙仕江, 周國荃, 李民, 周志光 申請人:右江民族醫學院