專利名稱:非洛地平控釋制劑的制作方法
技術領域:
本發明涉及醫用配制品,具體地說是一種非洛地平控釋制劑。
背景技術:
非洛地平(felodipine,fel)是一種雙氫吡啶類鈣拮抗劑,具有高度的血管選擇性,有顯著降低血壓及總外周助力的作用。健康志愿者po Fel 10mg,qd,4h達藥峰濃度(Cmax)6.2nmoIL-1~7.3nmoIL-1;生物利用度為15%~25%;血漿蛋白結合率99%;體內藥動學屬三室模型,開始為一迅速分布期,t1/2為6min;分布容積為0.6Lkg-1;重新分布時t1/2為1.5h;終末分布容積為10Lkg-1,這三期的分布難以分開,整個分布吸收達12h以上。其治療血漿濃度范圍為5nmoIL-1~20nmoIL-1非洛地平存在首過代謝,相應的代謝產物為吡啶類衍生物,進一步代謝形成至少有10種代謝產物,全部代謝產物無藥理活性。排泄半衰期為11h~17h,80%的藥物從血液經肝臟排出。食物不影響藥物動力學性質。年齡可影響服用Fel后的藥動學,隨著年齡的增長,血液清除率逐漸下降(由平均73Lh-1下降至40Lh-1)。肝硬化者服用本品后,Cmax,生物利用度增加,分布容積、血漿清除及蛋白結合率均降低。
科學研究發現,單純的高血壓固然對臟器造成損傷,但血壓波動對臟器造成的損傷危害尤其嚴重。目前,臨床上常用的非洛地平制劑為普通片劑或緩釋片,普通片劑需要一天服用2-3次,這種制劑雖然能夠達到降血壓目的,但由于血藥濃度T/P比值較高,血壓波動較大。經科學研究證實,單純的高血壓固然可對臟器造成損傷,但血壓波動對臟器造成損傷危害更為嚴重。為避免非洛地平普通片劑服藥次數多、血壓波動大的缺點,人們開發研制出了非洛地平緩釋片。但是,緩釋片雖然減小了服用次數,但血藥濃度波動仍未能控制在理想的范圍之內。
發明內容
本發明的目的就是提供一種可以恒定速率釋放且血藥濃度平緩穩定的非洛地平制劑。
本發明的目的是這樣實現的
將非洛地平制成控釋制劑,其有芯體和薄膜,芯體內含有有效治療量的非洛地平和生理上可接受的的滲透壓調節劑、促滲劑、粘合劑;薄膜由半透膜材料和致孔劑制成。
滲透劑可選用蔗糖、山梨醇、甘露醇;硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、氯化鈉、氯化鉀。
促滲劑可選用聚乙烯吡咯烷硐、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇類、尿素、琥珀酸、酒石酸、吐溫80。
粘合劑可選用聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、水、水或醇的混合溶液;半透明材料可選用在胃腸道中不溶解的聚合物,如醋酸纖維素、乙基纖維素、聚乙二酸、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯酸、乙烯基乙酸酯和乙烯一丙烯聚合物等。
致孔劑可選用鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸丁甲酯、檸檬酸三乙酯、甘油三酯、聚乙二酸1000、聚乙二酸-1500、聚乙二酸4000、聚乙二酸6000,聚乙二醇10000、聚乙醇12000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、乙二酸酯、酒石酸酯等。
本發明的非洛地平控釋制劑可以制成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑。
本發明的非洛地平控釋制劑的有效治療量為成人每日2.5--10mg/每日,一日一次。
本發明非洛地平控釋制劑優選劑型為單室泵型片劑;滲透壓調節劑優選無機鹽、低分子糖。
本發明非洛地平控釋制劑,更優選的無機鹽為氯化鈉,低分子糖為蔗糖,促滲劑為羥丙基纖維素,粘合劑為聚維硐,半透膜材料為醋酸纖維素,致孔劑為聚乙二醇;各原料的用量優選重量配比為非洛地平2.5~50份;氯化鈉 5~300份;蔗糖5~300份;甘露醇 5~300份;羥丙甲基纖維素 1~200份;聚維酮 0.2~50份;硬酯酸鎂0.1~25份;
醋酸纖維素 0.1~50份;聚乙二醇0.1~50份。
單室泵型片劑的制備方法是將非洛地平充分粉碎,過篩(100~200目),將其它輔料粉碎過100目篩,按處方稱量,用普通濕法制粒工藝制粒,50~70℃干燥,整粒后,壓制片芯。
將上述制得的片芯包衣液包衣,增重至一定重量后,用激光在片劑一側打一適宜大小的孔,即得。
本發明制備的非洛地平控釋制劑,口服后胃腸道的水分通過半透膜進入片芯,使藥物溶解成飽和溶液,而滲透促進劑使膜內溶液為高滲溶液,膜內外存在的滲透壓差使水分進入膜內,從而使藥物溶液從小孔泵出,釋藥速度不受胃腸道pH值的影響及個體差異的影響,藥物釋放符合零級釋放過程,血藥濃度平穩,消除了峰谷現象,從而可有效避免藥源性血壓波動所造成的機體臟器損害。
本發明制備的非洛地平控釋制劑,一日僅需服藥一次,明顯減少了非洛地平的給藥次數,提高了病人的依從性。與目前普通片劑相比,體內血藥濃度平穩,藥物持續釋放,藥效可達24小時,從而保證了患者服藥期間體內血藥濃度平穩而有效,從根本上提高了藥物的安全性和有效性。
本發明的有益效果從非洛地平控釋片劑與緩釋片劑的家兔體內吸收試驗中以及實施例中非洛地平控釋制劑的釋放情況列表中得到證實。
圖1非洛地平控釋片劑與緩釋片劑的家兔血藥濃度時間曲線圖。
圖中ng/ml為血藥濃度 h為時間小時 -◆-代表緩釋片-■-代表控釋片實驗中的非洛地平控釋制劑為實施例1所制片劑,緩釋片為按照常規方法制備的與實施例1等同劑量的片劑。
從圖中可以看出本發明與緩釋片劑相比,可以更有效地控制非洛地平的血藥濃度波動。
具體實施例方式
實施例1
片芯1000片非洛地平5g氯化鈉 80g淀粉15g聚乙二醇10g硬脂酸鎂0.5g5%淀粉糊 適量包衣液(100ml)醋酸纖維素 20g聚乙二醇0.5g蒸餾水 適量該片劑的制備方法如下I、將非洛地平粉碎至200目,過篩,加入淀粉混合均勻;II、將氯化鈉、聚乙二醇、硬脂酸鎂分別粉碎至100目,過篩,與I制得的混合物混合均勻;III、向II制得的混合物中加入5%淀粉糊適量制軟材;IV、50~60℃干燥,整粒、壓片;制成每片含5mg非洛地平。
V、將IV制得的片劑包衣,合格后用激光在片劑的一側打一10~900μm的小孔。
非洛地平的釋放情況見表1在含有0.5%的十二烷基硫酸鈉pH6.8的磷酸鹽緩沖液中非洛地平的累積溶出量(方法為中國藥典第一法,釋放度測定法,轉速為每分鐘100轉)。
表1時間(小時) 0 2 4 6 8 10 16 20 24溶出百分率 0 13 28 41 56 71 95 99 100
實施例2片芯1000片非洛地平10g蔗糖80g甘露醇 15g聚乙二醇10g硬脂酸鎂0.5g30%糖漿適量包衣液同實施例1該片劑的制備方法如下I、將非洛地平粉碎至200目,過篩;II、將蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、硬脂酸鎂分別粉碎至100目,過篩,與I制得的非洛地平混合均勻;III、向II制得的混合物中加入30%糖漿適量制軟材;IV、50~60℃干燥,整粒、壓片,制成每片含10mg非洛地平的片劑。
V、將IV制得的片劑包衣,合格后用激光在片劑的一側打一10~900μm的小孔。
實施例2非洛地平的釋放情況見表2在含有0.5%的十二烷基硫酸鈉pH6.8的磷酸鹽緩沖液中非洛地平的累積溶出量。
方法為中國藥典第一法,釋放度測定法,轉速為每分鐘100轉。
表2時間(小時) 0 2 4 6 8 10 16 20 24溶出百分率 0 12 27 40 55 72 96 100 100實施例3片芯1000片非洛地平5g氯化鈉 80g
聚乙二醇 10g羥丙甲基纖維素10g淀粉 15g硬脂酸鎂 0.5g5%淀粉糊 適量包衣液同實施例1該片劑的制備方法如下I、將非洛地平粉碎至200目,過篩,加入淀粉混合均勻;II、將氯化鈉粉碎至100目,過篩,與I制得的混合物及聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻;III、向II制得的混合物中加入5%淀粉糊適量制軟材;IV、50~60℃干燥,整粒、壓片,制成每片含5mg非洛地平。
V、將IV制得的片劑包衣,合格后用激光在片劑的一側打一10~900μm的小孔。
實施例3非洛地平的釋放情況見表3在含有0.5%的十二烷基硫酸鈉pH6.8的磷酸鹽緩沖液中非洛地平的累積溶出量。
方法為中國藥典第一法,釋放率測定法,轉速為每分鐘100轉。
表3時間(小時) 0 2 4 6 8 10 16 20 24溶出百分率 0 11 29 40 57 73 97 99 100實施例4囊芯1000粒非洛地平5g氯化鈉 80g聚乙二醇10g羥丙甲基纖維素 10g
淀粉 15g硬脂酸鎂 0.5g5%淀粉糊 適量包衣液同實施例1該膠囊的制備方法如下I.將非洛地平粉碎至200目,過篩,加入淀粉混合均勻。
II.將氯化鈉粉碎至100目,過篩,與I制得的混合物及聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻。
III.向II制得的混合物中加入5%淀粉糊適量制軟材。
IV.50~60℃干燥,整粒,裝膠囊,制成每里粒含5mg非洛地平膠囊。
V.將IV制得膠囊的包衣,合格后用激光在膠囊殼上打一10~900μm的小孔。
實施例4非洛地平的釋放情況見表4在含有0.5%的十二烷基硫酸鈉pH6.8的磷酸鹽緩沖液中非洛地平的累積溶出量。
方法為中國藥典第一法,轉速為每分鐘100轉。
表4時間(小時) 0 2 4 6 8 10 16 20 24溶出百分率 0 11 29 40 57 73 97 99 100
權利要求
1.一種非洛地平控釋制劑,包括有芯體和薄膜,其特征在于芯體內含有有效治療量的非洛地平和生理上可接受的的滲透壓調節劑、促滲劑、粘合劑;薄膜由半透膜材料和致孔劑制成。
2.根據權利要求1所述的非洛地平控釋制劑,其特征在于所說的緩釋劑為單寶泵型片劑;滲透壓調節劑為無機鹽、低分子糖。
3.根據權利要求1或2所述的非洛地平控釋制劑,其特征在于所說的無機鹽為氯化鈉,低分子糖為蔗糖,促滲劑為羥丙基纖維素;粘合劑為聚維硐,半透膜材料為乙基纖維素;致孔劑為聚乙二醇;各原料的重量配比為非洛地平2.5~50份;氯化鈉 5~300份;蔗糖5~300份;甘露醇 5~300份;羥丙甲基纖維素 1~200份;聚維酮 0.2~50份;硬酯酸鎂0.1~25份;醋酸纖維素 0.1~50份;聚乙二醇0.1~50份。
全文摘要
本發明公開了一種非洛地平控釋制劑,它包括有芯體和薄膜,芯體內含有有效治療量的非洛地平和生理上可接受的的滲透壓調節劑、促滲劑、粘合劑;薄膜由半透膜材料和致孔劑制成。本發明制備的非洛地平控釋制劑,一日僅需服藥一次,明顯減少了非洛地平的給藥次數,提高了病人的依從性。與目前普通片劑相比,體內血藥濃度平穩,藥物持續釋放,藥效可達24小時,從而保證了患者服藥期間體內血藥濃度平穩而有效,從根本上提高了藥物的安全性和有效性。
文檔編號A61P9/12GK1640400SQ20041001210
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月8日 優先權日2004年1月8日
發明者曹德英, 季俊虬, 杜青, 高美華, 齊曉丹, 王靜 申請人:曹德英