專利名稱：山楂精降脂滴丸、制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療高脂血癥的山楂提取物的藥物制劑，更具體說，涉及一種山楂精降脂滴丸制劑，同時本發明還涉及該制劑的制備方法及其醫藥用途。
背景技術：
高脂血癥為中老年人的一種常見多發病，是動脈粥樣硬化的主要成因，也是導致心腦血管疾病的主要病理基礎。隨著人們生活水平的提高，年齡的增長，血脂水平也隨之升高，心腦血管疾病的發病率和死亡率都明顯增加，而用西藥治療高脂血癥副作用明顯，停藥后易反彈且沒有預防，調節作用。因此，研究中藥降脂以控制血脂水平，防治高脂血癥，對維護人類的健康與長壽有著重要意義。
中藥山楂是一種常用中藥，具有消積化滯、補脾健胃、活血化瘀的功效。《本草綱目》記載本品“酸甘微溫，消積食，補脾”。現代研究證明，山楂對心腦血管有多方面的藥理作用，具有降低血脂、擴張冠狀動脈、改善心肌代謝、降低血尿、抗心律失常、強心、抗動脈粥樣硬化、減肥及絡合或捕獲自由基、防止機體脂質過氧化反應等作用。有人申請“山楂精制備工藝”，專利申請號為87107980.1，制得的提取物，其特征在于按提取物0.06g，蔗糖0.038g淀粉適量，配制成降脂片。
山楂提取物及其片劑“山楂精降脂片”為中華人民共和國衛生部部頒藥品標準中藥第9冊收載中藥品種。
山楂葉總黃酮及其片劑“益心酮片”為2000年版中華人民共和國藥典一部收載中藥品種山楂提取物與山楂葉總黃酮在制備工藝上以及功能主治、臨床適應癥等方面，均存在差別。
山楂提取物一般的制法為取山楂，加70％乙醇加熱回流提取三次，每次2小時，合并提取液，減壓回收乙醇并按濃縮至相當密度為1.08(熱測)，趁熱濾過，濾液加入等量的鹽酸溶液，置95℃水解30分鐘，放冷，濾過，濾渣用水洗滌至洗滌液呈中性后，置80℃干燥，即得。
山楂葉總黃酮一般的制法為取山楂葉，粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法(附錄IO)，以乙醇為溶劑，進行滲漉，收集漉液，減壓回收乙醇至一定濃度，加等量水稀釋后，加入石油醚除去色素，分出水層，用醋酸乙酯振搖提取，提取液減壓回收醋酸乙酯并濃縮至干，得總黃酮。
山楂提取物及其制劑“山楂精降脂片”的功能與主治為降血脂，臨床用于治療高血脂癥，亦可作為冠心病和高血壓的輔助治療。
山楂葉總黃酮及其制劑(如“益心酮片”)的功能與主治為活血化瘀，宣通心脈，理氣舒絡，臨床用于氣結血瘀，胸悶憋氣，心悸健忘，眩暈耳鳴；冠心病，心絞痛，高脂血癥，腦動脈供血不足屬上述證候者。
目前，有資料可查的山楂提取物的固體制劑僅有山楂精降脂片，尚不能滿足廣大患者的需要。此外，片劑存在的如吸收緩慢、生物利用度低等問題影響藥物療效的發揮。
發明內容
為克服現有技術中山楂提取物藥物制劑品種單一、片劑口服后活性成分吸收緩慢、生物利用度低，不能滿足臨床用藥需求，本發明的目的之一在于提供一種藥效快、生物利用度高的口服山楂精降脂滴丸制劑。
本發明目的之二在于提供所述山楂精降脂滴丸的制備方法。
本發明還有一個目的，在于提供所述山楂精降脂滴丸在制備藥物中的用途。
本發明提出的山楂精降脂滴丸制劑含有山楂提取物和至少一種水溶性基質。所述的水溶性基質主要指聚乙二醇類(PEG)、泊洛沙姆(188)、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯(S40)、甘油明膠等，可以單獨使用，也可以兩種以上混合使用。
本發明提出的山楂精降脂滴丸制劑制劑，優選的水溶性基質是聚乙二醇類，特別是分子量可以是在4000至6000之間的聚乙二醇，兩者單獨使用或兩者混合使用，如PEG4000、PEG6000混合使用。
本發明提供的山楂精降脂滴丸制劑制劑，它以山楂提取物與基質重量配比為1∶1～16；優選后重量配比為1∶3～6。
本發明所用的山楂提取物，可按常規方法提取制備獲得。例如，取山楂，加70％乙醇加熱回流提取三次，每次2小時，合并提取液，減壓回收乙醇并按濃縮至相當密度為1.08(熱測)，趁熱濾過，濾液加入等量的鹽酸(6mol/L)溶液，置95℃水解30分鐘，放冷，濾過，濾渣用水洗滌至洗滌液呈中性后，置80℃干燥，即得。所得到的山楂精提取物為固體粉末，其中總黃酮含量按重量計算不低于8％。
本發明提供的山楂精降脂滴丸制劑制備方法如下將水溶性基質置于水浴上加熱，使之熔融，加入山楂精提取物，攪拌均勻，加入藥用無水乙醇，攪拌助溶，揮發乙醇，80～100℃保溫待用；預熱DW-1型滴丸機，使貯液室恒溫為藥液溫度，冷卻劑冷至20～-10℃，以26～34滴/分的滴速滴制；在閥門口收集滴丸，濾除冷卻劑，-16～-20℃冷凍處理24小時以上，置真空干燥箱中，干燥，即得成型滴丸。
本發明提供的山楂精降脂滴丸制劑，其冷卻劑可以是甲基硅油、液體石蠟或植物油。
本發明的山楂精降脂滴丸，可以用于治療高脂血癥，對冠心病和高血壓具有治療作用。本發明的山楂精降脂滴丸用于制備治療高脂血癥、冠心病、高血壓等藥物。
本發明的山楂精降脂滴丸于40℃、相對濕度75％的條件下考察其穩定性，結果本發明的滴丸劑穩定性良好。
本發明的制備方法簡單，得到的滴丸外觀色澤好，光滑，圓整度均勻，成型時無粘連、無結塊，溶散時限小。發明人驚奇地發現，與山楂精降脂片相比，本發明的山楂精降脂滴丸具有顯著的藥物起效迅速、生物利用度高的優點，是一種山楂提取物理想的劑型。
以下通過實施例對本發明作進一步的闡釋，但不應當被理解為對本發明保護范圍構成限制。
具體實施例方式
實施例1山楂精降脂滴丸各組分的重量配比為山楂提取物 6.00gPEG4000 24.00g
制備山楂精降脂滴丸方法如下將24.00g PEG4000置燒杯中，100℃水浴上加熱，使之熔融，加入6.00g山楂提取物，攪拌均勻，加入9ml藥用無水乙醇，充分攪拌，使山楂提取物溶解，繼續攪拌，揮發乙醇，保溫待用；預熱DW-1型滴丸機，使貯液室恒溫為藥液溫度，冷卻劑采用液體石蠟，預冷至-5℃～12℃，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入貯液室，啟動閥門，將藥液滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分；在收集口收集滴丸，用紗布吸除表面冷卻劑，-16℃冷凍處理24小時以上，置真空干燥箱中，常溫真空干燥，即得本發明滴丸。
實施例2山楂精降脂滴丸各組分的重量配比為山楂提取物6.40gPEG6000 24.02g泊洛沙姆(188) 6.00g制備山楂精降脂滴丸方法如下將24.02g PEG6000、6.00g泊洛沙姆(188)置燒杯中，95℃水浴上加熱，使之熔融，加入6.40g山楂提取物，攪拌均勻，加入10ml藥用無水乙醇，充分攪拌，使山楂提取物溶解，繼續攪拌，揮發乙醇，保溫待用；預熱DW-1型滴丸機，使貯液室恒溫為95℃±2℃，冷卻劑采用大豆油，預冷至-5℃～10℃，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入貯液室，啟動閥門，將藥液滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分；在收集口收集滴丸，用紗布吸除表面冷卻劑，-18℃冷凍處理24小時以上，置真空干燥箱中，常溫真空干燥，即得本發明滴丸。
實施例3山楂精降脂滴丸各組分的重量配比為山楂提取物5.00g聚氧乙烯單硬脂酸酯(S40) 25.50g制備山楂精降脂滴丸方法如下將25.50g聚氧乙烯單硬脂酸酯(S40)置燒杯中，90℃水浴上加熱，使之熔融，加入5.00g山楂提取物，攪拌均勻，加入8ml藥用無水乙醇，充分攪拌，使山楂提取物溶解，繼續攪拌，揮發乙醇，保溫待用；預熱DW-1型滴丸機，使貯液室恒溫為90℃±2℃，冷卻劑采用大豆油，預冷至-5℃～10℃，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入貯液室，啟動閥門，將藥液滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分；收集口收集滴丸，用紗布吸除表面冷卻劑，-20℃冷凍處理24小時以上，置真空干燥箱中，常溫真空干燥，即得本發明滴丸。
實施例4山楂精降脂滴丸各組分的重量配比為山楂提取物 4.40g甘油明膠 23.50g制備山楂精降脂滴丸方法如下將23.50g甘油明膠置燒杯中，85℃水浴上加熱，使之熔融，加入4.40g山楂提取物，攪拌均勻，加入7ml藥用無水乙醇，充分攪拌，使山楂提取物溶解，繼續攪拌，揮發乙醇，保溫待用；預熱DW-1型滴丸機，使貯液室恒溫為85℃±2℃，冷卻劑采用甲基硅油，預冷至-5℃～12℃，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入貯液室，啟動閥門，將藥液滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分；在收集口收集滴丸，用紗布吸除表面冷卻劑，-16℃冷凍處理24小時以上，置真空干燥箱中，常溫真空干燥，即得本發明滴丸。
實施例5山楂精降脂滴丸各組分的重量配比為山楂提取物5.50g硬脂酸鈉 25.00g制備山楂精降脂滴丸方法如下將25.00g硬脂酸鈉置燒杯中，80℃水浴上加熱，使之熔融，加入5.50g山楂提取物，攪拌均勻，加入9ml藥用無水乙醇，充分攪拌，使山楂提取物溶解，繼續攪拌，揮發乙醇，保溫待用；預熱DW-1型滴丸機，使貯液室恒溫為80℃±2℃，冷卻劑采用大豆油，預冷至-5℃～10℃，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入貯液室，啟動閥門，將藥液滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分；在收集口收集滴丸，用紗布吸除表面冷卻劑，-18℃冷凍處理24小時以上，置真空干燥箱中，常溫真空干燥，即得本發明滴丸。
實施例6
山楂精降脂滴丸各組分的重量配比為山楂提取物5.00g甘油明膠 15.50g泊洛沙姆(188) 6.00g制備山楂精降脂滴丸方法如下將15.50g甘油明膠、6.00g泊洛沙姆(188)置燒杯中，95℃水浴上加熱，使之熔融，加入5.00g山楂提取物，攪拌均勻，加入9ml藥用無水乙醇，充分攪拌，使山楂提取物溶解，繼續攪拌，揮發乙醇，保溫待用；預熱DW-1型滴丸機，使貯液室恒溫為95℃±2℃，冷卻劑采用大豆油，預冷至-5℃～10℃，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入貯液室，啟動閥門，將藥液滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分；在收集口收集滴丸，用紗布吸除表面冷卻劑，-20℃冷凍處理24小時以，置真空干燥箱中，常溫真空干燥，即得本發明滴丸。
實施例7山楂精降脂滴丸各組分的重量配比為山楂提取物6.00gPEG6000 6.00gPEG4000 24.02g制備山楂精降脂滴丸方法如下將24.02g PEG4000、6.00g PEG6000置燒杯中，90℃水浴上加熱，使之熔融，加入6.00g山楂提取物，攪拌均勻，加入10ml藥用無水乙醇，充分攪拌，使山楂提取物溶解，繼續攪拌，揮發乙醇，保溫待用；預熱DW-1型滴丸機，使貯液室恒溫為90℃±2℃，冷卻劑采用液體石蠟，預冷至-5℃～10℃，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入貯液室，啟動閥門，將藥液滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分；在收集口收集滴丸，用紗布吸除表面冷卻劑，-18℃冷凍處理24小時以上，置真空干燥箱中，常溫真空干燥，即得本發明滴丸。
實施例8山楂精降脂滴丸各組分的重量配比為山楂提取物5.80gPEG4000 23.50g
泊洛沙姆(188) 5.00g制備山楂精降脂滴丸方法如下將23.50g PEG4000、5.00g泊洛沙姆(188)置燒杯中，95℃水浴上加熱，使之熔融，加入5.80g山楂提取物，攪拌均勻，加入10ml藥用無水乙醇，充分攪拌，使山楂提取物溶解，繼續攪拌，揮發乙醇，保溫待用；預熱DW-1型滴丸機，使貯液室恒溫為95℃±2℃，冷卻劑采用大豆油，預冷至-5℃～10℃，調節滴嘴與冷卻液面的距離，將藥液倒入貯液室，啟動閥門，將藥液滴入冷卻劑中，滴速約為30滴/分；在收集口收集滴丸，用紗布吸除表面冷卻劑，-16℃冷凍處理24小時以上，置真空干燥箱中，常溫真空干燥，即得本發明滴丸。
實施例9山楂精降脂滴丸于40℃、相對濕度75％的條件下考察其穩定性，結果見表1。
表1 山楂精降脂滴丸穩定性考察結果
由上表可以看出，本發明的山楂精降脂滴丸化學穩定性良好，符合臨床用藥的要求。
對比實施例將本發明的山楂精降脂滴丸與按部頒藥品標準制備的山楂精降脂片劑置于37±5℃，40％乙醇溶液中做溶出累積釋放對比試驗。結果顯示，10分鐘后本發明的滴丸釋放度達91％，而片劑釋放度僅42％。結果見表2。
表2 山楂精降脂滴丸與山楂精降脂片溶出累積釋放對比試驗結果 此外，藥效學實驗結果表明本發明的山楂精降脂滴丸的起效時間，明顯快于按部頒藥品標準制備的片劑，生物利用度也顯著高于片劑。
權利要求
1.一種山楂精降脂滴丸制劑，含有山楂提取物和至少一種水溶性基質，所述的水溶性基質選自聚乙二醇類(PEG)、泊洛沙姆(188)、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯(S40)、甘油明膠中的一種或兩種以上的混合基質。
2.根據權利要求1所述的滴丸制劑，其特征在于所述的水溶性基質為分子量在4000～6000之間的聚乙二醇類。
3.根據權利要求1或2所述的滴丸制劑，其特征在于所述的水溶性基質為聚乙二醇4000或為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質。
4.根據權利要求1或2或3所述的滴丸制劑，其特征在于其中的山楂提取物與基質重量配比為1∶1～16；優選為1∶3～6。
5.一種制備權利要求1-4中任一項所述的山楂精降脂滴丸的方法，包括以下步驟①將水溶性基質置于水浴上加熱，使之熔融，加入山楂提取物，攪拌均勻，加入藥用無水乙醇，攪拌助溶，揮發乙醇，80～100℃保溫待用；②預熱DW-1型滴丸機，使貯液室恒溫為藥液溫度，冷卻劑冷至-10～20℃，以26～34滴/分的滴速滴制；③在閥門口收集滴丸，濾除冷卻劑，并吸除表面油漬。晾干，即得成型滴丸。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于所述的冷卻劑選自甲基硅油、液體石蠟或植物油。
7.權利要求1-4任一項所述的山楂精降脂滴丸在制備治療高脂血癥、冠心病、高血壓等疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了一種山楂精降脂滴丸，是由山楂提取物為主要成分，與聚乙二醇類(PEG)、泊洛沙姆(188)、硬脂酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯(S
文檔編號A61P9/10GK1562095SQ20041000872
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月16日 優先權日2004年3月16日
發明者徐旭東 申請人:徐旭東