專利名稱：一種注射式溫敏型植入制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥用材料制備技術(shù)范圍，特別涉及可以通過注射等方式植入體內(nèi)、并在體內(nèi)形成凝膠進(jìn)行原位釋藥的一種注射式溫敏型植入制劑。
背景技術(shù)：
目前，給藥技術(shù)領(lǐng)域正朝著更加有效、患者使用簡便、毒副作用小的新劑型發(fā)展。特別對于一些需要長期用藥的疾病，長期的口服或者注射給藥因用藥方法的不妥，使患者生理和心理都承受著巨大的痛苦和威脅。埋植給藥系統(tǒng)是一類適合于長期用藥的體系。近年來的發(fā)展，出現(xiàn)了品種繁多的賦形劑，并具有良好的釋藥性能。但是，一般的賦型劑本身不具有生物相容性和生物降解性。因而，會具有某些毒性和刺激性，同時在植入和取出賦型劑過程中，無可避免要使用手術(shù)。這是這類體系存在的最大的缺點(diǎn)。
可降解型植入劑是目前研究的熱點(diǎn)，大多數(shù)研究采用合成高分子材料制備成微囊作為植入劑植入體內(nèi)。也有采用合成型溫敏型生物可降解材料如PLA-PEO-PLA共聚物等，這類共聚物在較高的溫度下(45℃)為溶液狀態(tài)，注射后在體溫(37℃)下凝固，形成原位凝膠。但是這類制劑因其注射溫度高和高聚物濃度高而可能影響其臨床應(yīng)用前景。某些多聚糖和多羥基磷酸鹽的溶液本身具有良好的溫度敏感性，可以在植入和取出注射后形成凝膠，并作為藥物貯庫釋放藥物。但是由于多聚糖和多羥基磷酸鹽在形成凝膠過程的脫水作用，凝膠中會形成較多孔洞，對于水溶性較好、分子量較小的藥物(如氟尿嘧啶)的控制釋放的能力下降。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種注射式溫敏型植入制劑，其特征在于該植入劑由溫敏性凝膠和微囊結(jié)合組成，使小分子藥物有效的保留在這些微囊結(jié)構(gòu)中，從而有效控制了藥物分子的釋放。其制備分為下面兩個步驟(1)以聚羥基酸酯為骨架的藥物微囊的制備將聚羥基酸酯完全溶解到有機(jī)溶液中，濃度為2～20wt％，將藥物粉末過200目篩，分散于其中，濃度為1～15wt％。在40～60℃，0.2～4MPa壓力下，噴霧干燥制得微囊，或者采用溶劑-非溶劑法制備微囊，室溫下將非溶劑逐滴加入到聚羥基酸酯的有機(jī)溶液中，溶劑與非溶劑的重量比為1∶1～1∶6，最后將微囊于60℃下干燥至恒重后，過80目篩并收集粉末。
(2)溫敏型水溶膠的制備將除雜得到的多聚糖粉溶解于0.1M～1M鹽酸或者醋酸的水溶液，制成0.5wt％～4wt％的溶液，充分?jǐn)嚢瑁诒l件下加入多羥基磷酸鹽干粉或者50w％的水溶液，使其濃度為0.5～15wt％，攪拌30min，形成清亮溶液。再加入以聚羥基酸酯為骨架的藥物微囊，該微囊與聚羥基酸酯的質(zhì)量百分比濃度在0.5％～30％，攪拌分散均勻，調(diào)節(jié)pH至6.8～7.4，將得到的混懸溶液經(jīng)過滅菌、凍干后得到制劑。
所述多聚糖為生物可降解材料包括明膠、黃原膠、殼聚糖或木聚糖。
所述多羥基磷酸鹽包括甘油磷酸鹽、戊糖磷酸鹽、葡萄糖磷酸鹽或果糖磷酸鹽。
所述藥物粉末包括抗腫瘤類藥物氟尿嘧啶、避孕雷藥物左旋炔諾酮或雌二醇、戒毒藥物可樂寧或洛非西丁。
所述有機(jī)溶液為可以完全溶解聚羥基酸酯的溶劑，包括二氯甲烷或氯仿。
所述非溶劑為不溶解藥物和聚羥基酸酯的溶劑，包括丙酮、環(huán)己烷或正己烷。
本發(fā)明的有益效果本制劑為溫度敏感型制劑。在常溫或者低溫狀態(tài)下為溶液狀態(tài)，并可制成凍干粉針劑。可以通過注射方式直接植入于病患部位或者皮下，在體內(nèi)形成原位凝膠。本發(fā)明制備工藝簡單，溶液在體溫狀態(tài)下凝固快，無須通過手術(shù)植入和取出。與單純的多聚糖和多羥基磷酸鹽體系相比，特別對小分子藥物具有很好的控制釋放的能力；所選用的材料均為生物相容性和生物降解性好的材料，對人體無害，降解時間可以控制，因而避免植入和取出制劑的手術(shù)過程，使用方便，具有良好的臨床應(yīng)用潛力(如腫瘤等)。
圖1為注射式溫敏型植入制劑在體溫狀態(tài)下透光率變化曲線。
圖2為注射式溫敏型植入制劑在接近體溫溫度下的透光率變化曲線。
圖3為水溶性藥物和氟尿嘧啶兩種植入劑的對比釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明為一種注射式溫敏型植入制劑。該植入制劑由溫敏性凝膠和微囊結(jié)合組成，使小分子藥物有效的保留在這些微囊結(jié)構(gòu)中，從而有效控制了藥物分子的釋放。其制備分為下面兩個步驟(1)以聚羥基酸酯為骨架的藥物微囊的制備將聚羥基酸酯完全溶解到有機(jī)溶液中，濃度為2～20wt％，將藥物粉末過200目篩，分散于其中，濃度為1～15wt％。在40～60℃，0.2～4MPa壓力下，噴霧干燥制得微囊，或者采用溶劑-非溶劑法制備微囊，室溫下將非溶劑逐滴加入到聚羥基酸酯的有機(jī)溶液中，溶劑與非溶劑的重量比為1∶1～1∶6，最后將微囊于60℃下干燥至恒重后，過80目篩并收集粉末。
(2)溫敏型水溶膠的制備將除雜得到的多聚糖粉溶解于0.1M～1M鹽酸或者醋酸的水溶液，制成0.5wt％～4wt％的溶液，充分?jǐn)嚢?，在冰浴條件下加入多羥基磷酸鹽干粉或者50wt％的水溶液，使其濃度為0.5～15wt％，，攪拌30min，形成清亮溶液。再加入以聚羥基酸酯為骨架的藥物微囊，該微囊與聚羥基酸酯的質(zhì)量百分比濃度在0.5％～30％，攪拌分散均勻，調(diào)節(jié)pH至6.8～7.4，將得到的混懸溶液經(jīng)過滅菌、凍干后得到制劑。
上述多聚糖為生物可降解材料包括明膠、黃原膠、殼聚糖或木聚糖。
上述多羥基磷酸鹽包括甘油磷酸鹽、戊糖磷酸鹽、葡萄糖磷酸鹽或果糖磷酸鹽。
上述藥物粉末為小分子藥物，包括抗腫瘤類藥物氟尿嘧啶、避孕雷藥物左旋炔諾酮或雌二醇、戒毒藥物可樂寧或洛非西丁。
上述有機(jī)溶液為可以完全溶解聚羥基酸酯的溶劑，包括二氯甲烷或氯仿。
上述非溶劑為不溶解藥物和聚羥基酸酯的溶劑，包括丙酮、環(huán)己烷或正己烷。
下面兩個應(yīng)用實(shí)施例僅供說明本發(fā)明的效果時參考實(shí)施例1取多聚糖(最佳濃度分別取1％、2％和3％，w/w)和多羥基磷酸鹽(10％，w/w)配成溶液20ml，調(diào)節(jié)其溶液的pH至7.4，分裝，每樣品做3組平行實(shí)驗(yàn)。測定體外凝固特性，在正常體溫下透光率隨時間變化，描繪透光率變化曲線，如圖1所示，可測定凝固時間。溶液在正常體溫下，一般在10～40分鐘內(nèi)形成凝膠，將溫度稍提高一些，如將多聚糖濃度為2％(w/w)，多羥基磷酸鹽(10％，w/w)的溶液分別在40℃，45℃下做凝固實(shí)驗(yàn)，如圖2所示，則凝固更快，充分體現(xiàn)了體系的溫度敏感性。
實(shí)施例2取載藥量25mg/5ml植入劑進(jìn)行體外對比釋放實(shí)驗(yàn)配方1氟尿嘧啶100mg多聚糖+多羥基磷酸鹽溶液 20ml精密稱量，攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH至7.4，分裝，做4組平行實(shí)驗(yàn)。
配方2氟尿嘧啶100mg聚羥基酸酯 100mg多聚糖+多羥基磷酸鹽溶液 20ml配方3氟尿嘧啶100mg聚羥基酸酯 200mg
多聚糖+多羥基磷酸鹽溶液 20ml精密稱量配方2、3，以溶劑非溶劑法制備聚羥基酸酯微囊，溶劑采用氯仿，非溶劑采用正己烷。收集微囊，恒溫50℃干燥至恒重。將藥物微囊分散至多聚糖+多羥基磷酸鹽溶液中。調(diào)節(jié)pH至7.4，分裝，各處方分別做4組平行實(shí)驗(yàn)。
體外釋放氟尿嘧啶在該生物降解型植入劑的體外藥物釋放對比研究結(jié)果如圖3所示。配方2、3可有效延長藥物釋放時間長達(dá)2～3月(釋放條件水浴振蕩儀，溶出介質(zhì)PBS緩沖溶液(pH＝7.4，0.2M)；溫度37℃轉(zhuǎn)速80rPm)。圖3中(○)表示氟尿嘧啶從簡單的多聚糖+多羥基磷酸鹽體系中的釋放曲線(82小時釋放完全)， (●)分別表示氟尿嘧啶從多聚糖+多羥基磷酸鹽+聚羥基酸酯-氟尿嘧啶微囊(1∶1)、多聚糖+多羥基磷酸鹽+聚羥基酸酯-氟尿嘧啶微囊(2∶1)體系中的釋放曲線。
上述基于溫度敏感型材料制備的植入制劑為常溫下為水溶液狀態(tài)、可以通過注射等方式植入體內(nèi)、并在體內(nèi)形成凝膠進(jìn)行原位釋藥的植入新劑型及制備方法以多聚糖諸如明膠、黃原膠、殼聚糖、木聚糖等生物可降解材料，與多羥基磷酸鹽冰浴共溶后，加入聚羥基酸酯為骨架的藥物微囊后制備的。其特點(diǎn)在于在常溫(室溫)下為液體，注射后于人體生理環(huán)境下(37℃左右)可在一定時間段內(nèi)形成凝膠，并作為各類藥物(從小分子量到大分子量)貯庫，緩慢釋放藥物。同時所選用的材料均為生物相容性和生物降解性好的材料，對人體無害，降解時間可以控制，因而避免植入和取出制劑的手術(shù)過程。使用方便。
權(quán)利要求
1.一種注射式溫敏型植入制劑，其特征在于該植入劑由溫敏性凝膠和微囊結(jié)合組成，使小分子藥物有效的保留在這些微囊結(jié)構(gòu)中，從而有效控制了藥物分子的釋放，其制備分為下面兩個步驟(1)以聚羥基酸酯為骨架的藥物微囊的制備將藥物粉末過200目篩，將聚羥基酸酯完全溶解到有機(jī)溶液中，濃度為2～20wt％，在40～60℃，0.2～4MPa壓力下，噴霧干燥制得微囊，或者采用溶劑—非溶劑法制備微囊，室溫下將非溶劑逐滴加入到聚羥基酸酯的有機(jī)溶液中，溶劑與非溶劑的重量比為1∶1～1∶6，最后將微囊于60℃下干燥至恒重后，過80目篩并收集粉末。(2)溫敏型水溶膠的制備將除雜得到的多聚糖粉溶解于0.1M～1M鹽酸或者醋酸的水溶液，制成0.5wt％～4wt％的溶液，充分?jǐn)嚢?，在冰浴條件下加入多羥基磷酸鹽干粉或者50wt％的水溶液，使其濃度為0.5～15wt％，，攪拌30min，再加入以聚羥基酸酯為骨架的藥物微囊，該微囊與聚羥基酸酯的質(zhì)量百分比濃度在0.5％～30％，攪拌分散均勻，調(diào)節(jié)pH至6.8～7.4，將得到的混懸溶膠經(jīng)過滅菌、凍干后得到制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述注射式溫敏型植入制劑，其特征在于所述多聚糖為生物可降解材料包括明膠、黃原膠、殼聚糖或木聚糖，或加入生物降解合成高分子或者蛋白質(zhì)以增加控釋能力。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述注射式溫敏型植入制劑，其特征在于所述多羥基磷酸鹽包括甘油磷酸鹽、戊糖磷酸鹽、葡萄糖磷酸鹽或果糖磷酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述注射式溫敏型植入制劑，其特征在于所述藥物包括抗腫瘤藥物氟尿嘧啶、避孕藥物左旋炔諾酮或雌二醇、戒毒藥物可樂寧或洛非西丁。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述注射式溫敏型植入制劑，其特征在于所述溶劑非溶劑法中的有機(jī)溶液為可以完全溶解聚羥基酸酯的溶劑包括二氯甲烷或氯仿。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述注射式溫敏型植入制劑，其特征在于所述非溶劑為不溶解藥物和聚羥基酸酯的溶劑包括丙酮、環(huán)己烷或正己烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了屬于藥用材料制備技術(shù)范圍的一種溫度－pH敏感型注射式植入制劑。該植入制劑多聚糖、多羥基磷酸鹽組成的一定pH的溶液并含有以聚羥基酸酯為骨架的藥物微囊，經(jīng)滅菌、凍干后制得的pH為6.8～7.4的溫度－pH敏感型注射式植入制劑。該植入劑在常溫下為均勻液體，具有流動性，并具有一定粘度。當(dāng)溫度升高至或者高于37℃，該液體在1～40min內(nèi)形成凝膠，并可作為藥物骨架持續(xù)釋放藥物長達(dá)2～3月。由于本植入劑全部采用生物可降解材料，植入劑可在具有在體內(nèi)降解的能力，對人體無害，降解時間可以控制，同時可以避免目前包埋技術(shù)所必需的開刀手術(shù)植入以及用藥完畢后的手術(shù)取出。
文檔編號A61K45/00GK1559384SQ20041000471
公開日2005年1月5日 申請日期2004年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月24日
發(fā)明者丁富新, 昝佳, 譚豐蘋, 蔣國強(qiáng) 申請人:清華大學(xué)