旋轉異構酶活性的小分子抑制劑的制作方法

專利名稱：旋轉異構酶活性的小分子抑制劑的制作方法
本申請是申請號為96194554.0申請的分案申請，申請號為96194554.0申請的申請日為1996年6月5日。
有關申請本申請是1995年6月7日登記的美國專利申請系列號08/479,436的部分接續申請。
背景技術：
1、發明范圍本發明涉及具有FKBP型親免蛋白親和力的神經營養性化合物，其制備方法及作為與親免蛋白有關的酶活性抑制劑的應用，特別是作為肽基-脯氨酸異構酶或旋轉異構酶活性抑制劑。
2、先有技術敘述“親免蛋白”一詞指的是許多種蛋白質，它們可以作為主要的免疫抑制藥物、環胞多肽A(CsA)、FK506和雷帕霉素的受體。已知的幾種親免蛋白是親環蛋白，和FK506結合蛋白質，比如FKBP。環胞多肽A結合到親環蛋白上而FK506及雷帕霉素結合在FKBP上。這些親免蛋白藥物復合物與各種胞內信號轉導系統相吻合，特別是在免疫和神經系統中。
已知親免蛋白具有肽基-脯氨酸異構酶(PP1酶)或者叫旋轉異構酶的活性。現已確定，在親免蛋白的順式和反式異構體相互轉化過程中，旋轉異構酶活性有催化作用。
最初是在免疫組織中發現和研究親免蛋白的。本領域的專業人員最初假設，是親免蛋白旋轉異構酶活性的抑制作用導致T細胞增殖的抑制，從而引發了免疫抑制藥物如環胞多肽A、FK506及雷帕霉素所表現出的免疫抑制作用。進一步的研究表明，旋轉異構酶活性在本質上，而且是自然地，對免疫抑制活性是不充分的。施萊伯等(Schreiber)在《科學》(Science)1990，vol.250，p 556-559中表明，親免蛋白藥物復合物以與三元蛋白靶體相互作用作為其活性模式。施萊伯等人在《細胞》(Cell)1991，vol.66，p 807-815中認為，在FKBP-FK506和FKBP-CsA的情況下，藥物親免蛋白復合體與鈣調磷酸酶結合，這是抑制性T細胞受體，能發出信號導致T細胞增殖。與此相似，霉帕霉素和FKBP的復合物與RAFT1/FRAP蛋白相互作用，抑制由IL-2受體發送信號。
現已發現，親免蛋白在中樞神經系統中以高濃度形式存在。中樞神經系統中親免蛋白要比在免疫系統中富含10～50倍。在神經組織中，親免蛋白表現出能影響神經元行進范圍、氮氧化物合成和神經傳導釋放過程。
已經發現，皮摩爾濃度的免疫抑制劑如FK506和雷帕霉素在PC 12細胞和感覺神經，即背根神經節細胞(DRGs)中能刺激軸突外生長。里昂(Lyons)等人，《自然科學方法》(Proc.of Natl.Acad.Sci.)1994，vol.91，p.3191～3195。在所有的動物實驗中，FK506都表現出在表面神經損傷后能刺激神經再生，并導致坐骨神經損傷動物功能恢復。
令人意外地發現，對FKBP具有高親合力的藥物是能引起神經營養效應的有效旋轉異構酶抑制劑。里昂等人認為，這個發現說明可使用免疫抑制劑治療各種外周神經病，并在中樞神經系統(CNS)增強神經元再生能力。研究表明，神經退化性疾病如早老性癡呆癥、帕金森氏病和肌萎縮性側硬化(ALS)可以由于神經元受到異常影響的特定群體失去或減少了對特定神經營養物質的獲得而發病。
現已鑒別出了在中樞神經系統方面影響特定神經元群體的神經營養因子。比如已經假設，早老性癡呆是由于神經生長因子(NGF)減少或喪失而引起的。因此建議用外神經生長因子或其它神經營養蛋白質，如由腦衍生神經營養因子(BDNF)神經膠質源神經因子、睫神經營養因子和神經營養因子-3來增加退化神經元群體的活力，從而來治療早老性癡呆。
由于將大蛋白質分子送到神經系統靶體中的困難，以及這種大蛋白質難于被神經系統靶組織利用的生物利用率就妨礙了這些蛋白質在各種神經病癥方面的臨床應用。反之，具有神經營養活性的免疫抑制劑藥物的分子比較小，并顯示出優異的生物可獲得性和特異性。然而，當長期給藥時，免疫抑制劑表現出許多潛在的嚴重副作用，這包括腎毒性，如腎小球過濾損害和不可逆間質纖維化〔見庫帕(Kopp)等《美國腎學會雜志》(J.Am.Soc.Nephrol.)1991，1162〕、神經損害，如偶然性震顫，或者非特異性大腦絞痛如無固定位置頭痛〔見德·格隆(De Groen)等在《新英格蘭醫學雜志》(N.Engl.J.Med.)1987，317861〕及由這些引發的并發血管高血壓〔見卡漢(Kahan)等在《新英格蘭醫學雜志》(N.Engl.J.Med.)1989，3211725〕。
為了預防與使用這些免疫抑制化合物有關的副作用，本發明提出一種含有小分子FKBP旋轉異構酶抑制劑的非免疫抑制化合物，用來促進在各種神經疾病狀態下的神經生長和再生。這時可以很容易地進行神經元修復，包括機械損傷或疾病(比如糖尿病)造成的周圍神經損傷、對中樞神經系統(脊髓和大腦)的機械損傷、與沖擊有關的腦損傷，也用來治療與神經退化有關的神經疾病，這包括帕金森氏病、早老性癡呆癥和肌萎縮側硬化。
發明概述本發明涉及一類新型的具有與FKBP型親免蛋白親合性的神經營養性化合物。一旦與這種蛋白質結合，這種神經營養性化合物就成為與親免蛋白有關的酶活性抑制劑，特別是旋轉異構酶活性的強有效抑制劑，藉此刺激神經元再生和外生長。本發明化合物的關鍵特點是，除了其神經營養活性外，不產生任何明顯的免疫抑制活性。
本發明的優選實施方案是一種如下式的神經營養化合物或其可藥用鹽或水合物 式中R1選自任意被C3-C8環烷基取代的C1-C9直鏈或支鏈烷基或烯基、C3或C5環烷基、C5-C7環烯基、Ar1，這里所述的烷基、烯基、環烷基或環烯基可任意帶有C1-C4烷基、C1-C4烯基或羥基取代基；而Ar1選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-，4-吡啶基以及苯基，它們都可具有1～3個各自獨立地選自下面的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基和氨基；X選自氧、硫、亞甲基(CH2)或H2；Y選自氧或NR2，這里R2是氫或C1-C6烷基；以及Z選自C2-C6直鏈或支鏈烷基或烯基，
其中的烷基鏈上在一個或多個位置上被如上所定義的Ar1取代、C3-C8環烷基、由C1-C6直鏈或無支鏈烷基或烯基鏈連接起的環烷基以及Ar2，這里Ar2選自2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基以及苯基，它們都可有1～3個各自獨立選自下面的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基和氨基；Z也可是如下式的部分 式中R3選自任意被C3-C8環烷基取代的C1-C8直鏈或支鏈烷基，或如前面所定義的Ar1以及未取代的Ar1；X2是O或NR5，這里R5選自氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基和烯基；R4選自苯基、芐基、C1-C5直鏈或支鏈烷基或烯基以及被苯基取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基或烯基。
本發明的另一優選實施方案是如下式的神經營養化合物或其可藥用鹽或水合物 式中R1是可任意被C3-C8環烷基取代的C1-C9直鏈或支鏈烷基或烯基、C3或C5環烷基、C5-C7環烯基、或Ar1，這里所述的烷基、烯基、環烷基或環烯基可任意地帶有C1-C4烷基、C1-C4烯基或羥基取代基，而且Ar1選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-，或4-吡啶基或者苯基，它們都可以具有1～3個各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基和氨基的取代基；Z是C2-C6的直鏈或支鏈烷基或烯基，其中的烷基鏈在一個或多個位置上被如前面所定義的Ar1所取代、C3-C8環烷基、由C1-C6直鏈或無支鏈烷基或烯基鏈連接的環烷基或Ar2，這里Ar2選自2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-，或4-吡啶基，或者苯基，它們都具有1～3個各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基和氨基的取代基。
本發明的另一個優選實施方案是提供一種具有FKBP型親免蛋白親合性的神經營養化合物，它會抑制親免蛋白的旋轉異構酶活性。
本發明的另一個優選實施方案是關于治療動物神經類疾病的一種方法，這包括給施用有治療有效量的具有FKBP型親免蛋白親合性的化合物，它們會抑制親免蛋白的旋轉異構酶活性。
本發明的另一個優選實施方案是促進哺乳動物神經元再生與生長的方法，這包括給哺乳動物施用有效量的FKBP型親免蛋白有親合性的神經營養化合物，它可抑制親免蛋白的旋轉異構酶活性。
本發明還有一個優選實施方案是預防動物神經退化的方法，這包括給動物施用有效量的對FKBP型親免蛋白具有親合性的神經營養化合物，它可抑制親免蛋白的旋轉異構酶活性。
另外一個優選實施方案是如下式的神經營養性N-乙醛酰哺氨酰酯類化合物 式中R1是任意帶有C3-C6環烷基的取代基的C1-C5直鏈或支鏈烷基或烯基或Ar1，這里Ar1選自2-呋喃基、2-噻吩基或苯基；X選自氧和硫；Y是氧；以及Z是直鏈或支鏈烷基或烯基，其中的烷基鏈在1個或多個位置上被如上所定義的Ar1取代、C3-C6環烷基、Ar2，這里Ar2選自2-，3-或4-吡啶基，或苯基，它們都具有1～3個各自獨立選自氫和C1-C4烷氧基的取代基。
按照上式的特別優選的神經營養N-乙醛酰哺氨酰酯類化合物選自(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-乙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-環己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-環己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙基酯，(2S)-1-(2-環己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙基酯，
(2S)-N-(〔2-噻吩基〕乙醛酰)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-環己基乙醛酰-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，以及(2S)-1-(2-噻吩基)乙醛酰-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯。
附圖簡述

圖1是用所指定的各種濃度實施例17的化合物處理的小雞背根神經節的顯微照片。圖1表明，本發明的實施例17化合物在感覺神經元培養物中強有力促進了軸突的外生長。將從9～10天的雞胚胎背根神經節中分離出的移植培養物用所指定的各種濃度的實施例17的化合物處理。48小時以后，計數長度大于1個背根神經節移出物的軸突的數目。從用實施例17化合物處理的試樣的軸突數中減去未處理組的背根神經節表示的軸突數，就得到依存于實施例17化合物的特異性軸突外長數。該圖示出處理背根神經節實施例17化合物的微克數以及由實施例17化合物引起的劑量有關的軸突外長狀況。
圖2表示用所指定的不同濃度的實施例17化合物處理小雞背根神經節時軸突外生長的定量關系。圖2表明，本發明實施例17的化合物有效地促進了在感覺神經元培養物中軸突的外生長。用所指定的各種濃度的實施例17的化合物處理從9～10天的雞胚背根神經結中分離的移植培養物。48小時后，計數長度大于1個背根神經節移植物的軸突的數目。從用實施例17化合物處理試樣的軸突數中減去以未處理組的背根神經節表示的軸突數，就得到依存于實施例17化合物的特異性軸突外生長量，表示出了由實施例17化合物的劑量與軸突外生長的定量依賴關系。
圖3是大鼠坐骨神經切面的顯微照片。圖3表明，本發明的實施例1有坐骨神經損害后會促進神經元再生。在髖部附近壓碎150克Spraque-Dawley雄鼠的坐骨神經。在以后21日內，每日一次施用實施例1化合物(30mg/kg，皮下)、非活性物(30mg/kg，皮下)或脂類乳劑載體。殺死該動物，分離出坐骨神經，將距壓碎點遠側2mm處的一段神經制成切片，并用霍姆斯(Holmes)銀染色劑染色(以估計軸突數目)和盧克索爾(Luxol)快藍染色(以估計髓鞘再形成數)。顯微照片顯示了偽裝(Sham)操作鼠、用賦形劑處理受損害動物、實施例1化合物處理以及非活性物處理的坐骨神經切面的630值放大的顯微照片，每組4只動物。
圖4是每μg紋狀體膜蛋白質結合的[3H]-CFT圖。圖4表明在用MPTP處理小鼠后本發明的神經親免蛋白配位體促進多巴胺神經元的復元。每天用30mg/kg MPTP(腹膜內)處理25g的CD1鼠，共5天。每天也用脂類乳液載體、實施例1的化合物(100mg/kg皮下)或實施例17的化合物(如所指定的40、20、10mg/kg皮下)，與MPTP同時給動物給藥，再繼續5天。在18天之后，處死小鼠，從每組5只老鼠取得的紋狀體匯集，加工成洗過的膜制品。測量[3H]-CFT與這些不同組紋狀體膜制品的結合數，以確定存活的神經末端的多巴胺輸送因子的含量。基于對非特異性結合的估測提供了在10μM未標記CFT存在下的結合量，即從總結合量中減去定量特異性[3H]-CFT結合量的量。將每一實驗組結合量歸一化成為紋狀體膜的蛋白質含量。用抗酪氨酸羥化酶(TH)Ig將從MPTP以及用藥處理過的動物得到的腦冠狀及矢狀切片染色，以確定紋狀體，近中前腦束軸突及質的TH水平，這是功能性多巴胺能神經元的指征。
圖5是[3H]-CFT對200μg膜蛋白所作的柱狀圖表。圖5表明，在根據圖4所述的程序對老鼠用MPTP處理后，本發明的神經親免蛋白配位體會促進多巴胺能神經元的復原。
圖6是放大630倍大腦的冠狀及矢狀切片顯微照片。圖6表明用抗酪氨酸羥化酶(TH)Ig染色MPTP及藥物處理過動物的大腦切片，可以確定紋狀體的TH水平，這是功能性多巴胺能神經元的指征。
圖7是放大50倍的大腦冠狀及矢狀切片顯微照片。圖7表明用抗酪氨酸羥化酶(TH)Ig染色MPTP及藥物處理過動物的大腦切片，可以確定質的TH水平，這是功能性多巴胺能神經元的指征。
圖8是放大400倍的大腦冠狀及矢狀切片的顯微照片。圖8表明用抗酪氨酸羥化酶(TH)Ig染色MPTP和藥物處理動物大腦切片，可以確定近中前腦束軸突的TH水平，這是功能性多巴胺能神經元的指征。
發明詳述與其它可結合FKBP型親免蛋白的已知化合物如雷帕霉素、FK506和環胞菌素相比，本發明的新型神經營養化合物的分子比較小。
本發明的神經營養化合物對于FK506結合蛋白如FKBP-12具有親合性。當本發明的神經營養化合物與FKBP相結合時，意外地發現它們會抑制脯氨酰基-肽基順反異構酶活性，亦即結合蛋白的旋轉異構酶活性，并促進軸突生長，同時并不顯現出免疫抑制作用。
更具體說，本發明涉及如下式的一類新型神經營養化合物，或其可藥用鹽或水合物 式中R1是任意被C3-C8環烷基取代的C1-C9直鏈或支鏈烷基或烯基、C3或C5環烷基、C5-C7環烯基或Ar1，這里所述烷基、烯基、環烷基或環烯基可任意被C1-C4烷基、C1-C4烯基或羥基取代，而且Ar1選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基或苯基，它們都具有1～3個各自獨立地選自下面的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基和氨基；X是氧、硫、亞甲基(CH2)或H2；Y是氧或NR2，這里R2是氫或C1-C6烷基；以及Z是C2-C6直鏈或支鏈烷基或烯基，這里的烷基鏈在一個或多個位置上被如上面所定義的Ar1取代、C3-C8環烷基、由C1-C6直鏈或無支鏈烷基或烯基鏈連接的環烷基或Ar2，這里Ar2選自2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基，或者苯基，它們都具有1～3個各自獨立地選自下面的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基和氨基；Z也可以是如下片斷
式中R3選自任意被C3-C8環烷基或如上所定義的Ar1取代的C1-C8直鏈或支鏈烷基，及未取代的Ar1；X2是O或NR5，這里R5選自氫、C1-C6直鏈或支鏈烷基和烯基；R4選自苯基、芐基、C1-C5直鏈或支鏈烷基或烯基，以及被苯基取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基或烯基。
優選的化合物具有如下結構式 式中R1是任意被C3-C8環烷基取代的C1-C9直鏈或支鏈烷基或烯基、C3或C5環烷基、C5-C7環烯基或Ar1，這里所述烷基、烯基、環烷基或環烯基可任意被C1-C4烷基、C1-C4烯基或羥基取代；而且Ar1選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基或者苯基，它們都帶有1～3個各自獨立地選自下面的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基和氨基；Z是C2-C6直鏈或支鏈烷基或烯基，其中的烷基鏈在一個或多個位置上被如上面所定義的Ar1取代、C3-C8環烷基、由C1-C6直鏈或無支鏈烷基或烯基連接的環烷基或者Ar2，這里的Ar2選自2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基或者苯基，它們都有1～3個各自獨立地選自下面的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基及氨基；優選化合物還包括上述化合物的可藥用鹽或水合物。
優選的N-乙醛酰脯氨酰酯具有如下結構式 式中R1是任意被C3-C6環烷基取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基或烯基，或Ar1，這里Ar1選自2-呋喃基、2-噻吩基或苯基；X選自氧和硫；Y是氧；以及Z是直鏈或支鏈烷基或烯基，這里的烷基鏈在一個或多個位置上被如上面所定義的Ar1取代、C3-C6環烷基、Ar2，這里Ar2選自2-，3-或4-吡啶基或者苯基，它們具有1～3個獨立地選自氫和C1-C4烷氧基的取代基。
本發明化合物以立體異構體，即對映體及非對映體的兩種形式存在。在式I的1位置的立體化學結構有兩種，即R形或S形，而S是優選的。在本發明范圍中包含的是對映體、外消旋體及非對映體混合物。用本領域技術人員熟知的方法可以將對映體及非對映體分離。
現在已知，像FKBP之類的親免蛋白已優先被認為是含有Xaa-Pro-Yaa的肽類物質，在這里Xaa和Yaa都是親脂性氨基酸殘基，見施萊伯爾(Schreiber)等人的《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)1990，55，4984-4986和哈里森及施泰因(Harrison & Stein)的《生物化學》(Biochemistry)1990，29，3813-3816。這樣，帶有親脂取代基的改性脯氨酰基擬肽態化合物應該以很高的親和性與FKBP活性部位的疏水核結合，抑制了其旋轉異構酶活性。
本發明的優選化合物含有這樣的R1基團，它們與FKBP活性中心的疏水核的已知形狀與大小相比，在立體化學上講并不算大。因此，如果R1為很大和/或帶有很多取代基，那么它們和FKBP活性部位結合的親合性就要小得多了。
優選的本發明化合物包括(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亞甲基二氧苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亞甲基二氧苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-環己基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-環己基-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)1，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-呋喃基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-噻吩基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-噻唑基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-乙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-環己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-環己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-環己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-環己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-N-(〔2-噻吩基〕乙醛酰基)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-環己基乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-噻吩基)乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯。
(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-二氯苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-二氯苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1，3-二苯基-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1-環己基-3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1-環己基-3-苯基-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1-(4，5-二氯苯基)-3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-環己基)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-4-環己基)丁基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸-1，7-二苯基-4-庚酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代-4-羥基丁基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-苯基丙氨酸乙酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-亮氨酸乙酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-苯基甘氨酸乙酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-苯丙氨酸苯酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-苯丙氨酸芐酯，及1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-異亮氨酸乙酯。
特別優選的N-乙醛酰基脯氨酰基酯化合物選自下面(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-乙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-環己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-環己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-環己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-N-(〔2-噻吩基〕乙醛酰基)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-環己基乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，以及(2S)-1-(2-噻吩基)乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯。
本發明的化合物可以使用其無機或有機酸。無機或有機堿得到的鹽。這樣的酸鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽、與有機堿成的鹽，如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。含氮堿基也可以和如低級烷基鹵之類的試劑形成季銨鹽，比如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物、二烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯、長鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵如芐基和苯乙基溴等。藉此可得到水溶或油溶或可分散的產物。
可以對由于神經病癥或其它原因希望刺激神經元再生和生長而需要治療的病人定期施用本發明的神經營養化合物，比如各種外周神經病和涉及神經退化的神經病癥。也可以對人以外的哺乳動物給藥，治療各種哺乳類神經疾病。
本發明的新化合物是旋轉異構酶活性的強有效抑制劑，并具有優異程度的神經營養活性。此活性可用于刺激損傷的神經元，促進神經元再生、預防神經退化及治療已知與神經元退化和周邊神經病有關的幾種神經病癥。可以治療的神經病癥包括，但不限于三叉神經痛、舌咽痛、面神經麻痹、重癥肌無力、肌營養障礙、肌萎縮側支硬化、進行性肌萎縮、進行性遺傳球狀肌萎縮、突出性、破裂性或脫出性的可轉變椎間盤綜合癥、頸椎關節強硬、神經叢異常、胸腔出口損壞綜合癥、外周神經病癥如由鉛、氨苯砜、壁虱、prophyria引起的疾病或者急性感染性多神經炎、早老性癡呆和帕金森氏病。
為此目的，本發明的化合物可以口服、腸道外給藥、吸入噴霧、局部給藥、直腸給藥、鼻道給藥、頰部給藥、陰道給藥或通過植入儲存劑給藥、制劑中含有通常的無毒的可藥用載體、佐劑和賦形劑。本文中使用的腸道外一詞包括皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內和顱內注射或灌輸技術。
為了以中樞神經系統為靶器官使治療有效，當從外周給藥時，親免蛋白-藥物復合物應容易透過血腦屏障。不能穿透血腦屏障的本發明化合物可以通過心室內的途徑有效地給藥。
藥物組合物可以呈滅菌注射劑的形式，比如滅菌注射水或油懸浮液。可以按照先有技術中的已知技術，使用適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制此懸浮液。此滅菌注射劑也可以是滅菌注射溶液或在無毒的藥物可接受稀釋劑或溶劑中的懸浮液，比如是1，3-丁二醇的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑中，可以使用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，滅菌的非揮發油一般用作溶劑或懸浮介質。為此目的，任何牌號的非揮發油都可使用，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物在制備可注射的橄欖油或蓖麻油時，特別是它們的多乙氧基化物時找到了用途。這些油溶液或懸浮液也可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
這些化合物可以以膠囊或藥片，或比如以水懸浮液或水溶液的形式口服。在口服片劑的情況下，一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入潤滑劑如硬脂酸鎂。在口服膠囊情況下，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。當需要用于口服的水懸浮液時，活性成分一般和乳化劑及懸浮劑一起使用，如果需要，可加入某些甜味劑和/或矯味劑和/或著色劑。
本發明的化合物也可以以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。可以通過將藥物與在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體的適當非刺激性賦形劑混合而制得此種組合物，這種賦形劑在直腸中會熔化而釋放出藥物。這種物質包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發明化合物也可局部給藥，特別是在治療時涉及到用局部外敷容易達到的區域或器官時的疾病，這包括眼睛、皮膚或下腸道的神經性疾病。對于這些區域的每一處都容易制備合適的局部制劑。
對于眼用，本化合物可在等滲的滅菌pH調節好的鹽水中配成微化懸浮液，或者并優選在等滲的和滅菌pH調節的鹽水中，在加有或不加防腐劑如芐基氯化烷醇鹽情況下配制成的溶液形式。另外對于眼用也可將化合物配成膏劑如凡士林膏。
對于在皮膚上局部敷用，可將本發明化合物配制成適當的膏劑，它含有溶在或懸浮在如下的一種或幾種物質的混合物中的本發明化合物礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚環氧乙烷環氧丙烷化合物、乳化蠟和水。另外，該化合物可配制成適當的洗劑或乳膏，它們含有溶在或懸浮在如下的一種或多種下述組分混合物中的本發明化合物礦物油、去水山梨糖醇、單硬脂酸酯、吐溫60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟烯芳醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
下腸道局部施藥以直腸栓劑(見前面)或適當的灌腸劑實施。
在治療上述病癥時可用的活性成分化合物的劑量約為0.1mg至約10,000mg，優選0.1mg至約1,000mg。可以與載體物質一起使用而形成單一制劑形式的活性成分的量與待治療的宿主以及特定給藥方式有關。
然而應該明白，對于任何特定病人的具體劑量將隨許多因素而變化，這包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食狀況、服藥時間、排泄率、藥物合用情況以及具體要治療的疾病的嚴重程度及給藥形式。
本發明化合物可與其它神經營養劑一起服用，比如神經營養生長因子(NGF)、神經膠質衍生生長因子、腦衍生生長因子、睫神經營養因子和向神經素-3。其它神經營養藥的劑量將與前述各因素有關以及合用藥的神經營養效果有關。
Ki的測試方法本發明化合物對肽基-脯氨酸異構酶(旋轉異構酶)活性的抑制作用可以用文獻〔哈丁(Harding，M.W.)等人的《自然》(Nature)341758-760(1989)；霍爾特(Holt)等的《美國化學會志》(J.Am.Chem.Soc.)1159923-9938〕中所述的已知方法來評價。得到的數值是表觀Ki值，列在表1中。在一個胰凝乳蛋白酶結合試驗中，用分光光度計監測在模型酶底物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-p-硝基酰基苯胺上丙氨酸-脯氨酸鍵的順-反異構作用，該試驗從反式底物中釋放出對硝基酰基苯胺。測定加入不同濃度的抑制劑所引起的對此反應的抑制作用，分析數據使一級速度常數的變化為抑制劑濃度的函數，得到表觀Ki值。
在一個塑料樣品池中加入950mL的冰冷試驗緩沖液(25mMHEPES，pH7.8，100mM NaCl)、10mL FKBP(2.5mM在10mMTris-Cl(pH7.5)，100mM NaCl，1mM二硫蘇糖醇中)、25mL胰凝乳蛋白酶(50mg/ml在1mM HCl中)和10mL測試化合物在二甲基亞砜中的不同濃度的溶液。加入5mL底物(琥珀酰基-Ala-Phe-Pro-Phe-對硝基酰基苯胺，5mg/mL在2.35mL的LiCl三氟乙醇溶液中)來引發反應。
用分光光度計監測390nm處的光吸收和時間的關系，共進行90秒，從光吸收與時間的數據資料確定速度常數。
這些試驗的數據列在表I中。
表I No. R1RKi11，1-二甲基丙基 3-苯基丙基 4221，1-二甲基丙基 3-苯基-丙-2-(E)-烯基 12531，1-二甲基丙基 3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙基 20041，1-二甲基丙基 3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙-2-(E)-烯基 6551，1-二甲基丙基 3-(4，5-亞甲二氧基)-苯基丙基 17061，1-二甲基丙基 3-(4，5-亞甲二氧基)-苯基-丙-2-(E)-烯基 16071，1-二甲基丙基 3-環己基丙基 20081，1-二甲基丙基 3-環己基-丙-2-(E)-烯基 60091，1-二甲基丙基 (1R)-1，3-苯基-1-丙基5210 2-呋喃基 3-苯基丙基 400011 2-噻吩基 3-苯基丙基 9212 2-噻唑基 3-苯基丙基 10013 苯基 3-苯基丙基 197014 1，1-二甲基丙基 3-(2，5-二甲氧基)苯基-丙基 25015 1，1-二甲基丙基 3-(2，5-二甲氧基)苯基-丙-2-(E)-烯基 45016 1，1-二甲基丙基 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基 12017 1，1-二甲基丙基 3-(3-吡啶基)丙基 518 1，1-二甲基丙基 3-(2-吡啶基)丙基 19519 1，1-二甲基丙基 3-(4-吡啶基)丙基 2320 環己基 3-苯基丙基 82
21 叔丁基 3-苯基丙基 9522 環己基乙基 3-苯基丙基 102523 環己基乙基 3-(3-吡啶基)丙基 140024 叔丁基 3-(3-吡啶基)丙基 325 1，1-二甲基丙基 3，5-二苯基丙基526 環己基 3-(3-吡啶基)丙基 927 2-噻吩基3-(3-吡啶基)丙基 100028 叔丁基 3，3-二苯基丙基529 環己基 3，3-二苯基丙基2030 2-噻吩基3，3-二苯基丙基150在哺乳動物細胞中，FKBP-12與三磷酸環己六醇酯受體(IP3R)和ryanodine受體(RyR)配合。據認為，本發明的神經營養化合物將FKBP-12從這些配合物中解離出來，引起鈣通道“泄漏”(見卡麥隆Cameron等人，1995)。在軸突延伸時涉及到鈣流，所以在藥物的神經營養效果中可能涉及到IP3R受體及ryanodine受體。由于藥物與FKBP-12的結合點和與IP3R受體的結合點相同，我們可以假設，藥物從FKBP-12中替代了這個通道。
雞胚背根神經節培養和軸突外生長從孵化10天的雞胚中分離出背根神經節。在涂有薄層基質凝膠的12孔培養板上，用利伯維茨(Liebovitz)15培養液加上高葡萄糖介質，并補充2mM谷氨酰胺和10％的胎牛血清，還有10μM胞嘧啶β-D阿拉伯糖呋喃糖苷(AraC)在37℃和含5％CO2的環境下培養整個神經節外植塊。24小時以后，用各種濃度的神經生長因子、親免蛋白配位體或者共用神經生長因子加藥物來處理此背根神經節。用藥處理48小時以后，在相差或Hoffman調整反差情況下用蔡斯(Zeiss)Axiovert倒置顯微鏡觀察該神經節，攝下外植塊的顯微照片，計算軸突的超生長數。比背根神經節直徑長的軸突記為正值，數出每一實驗條件下計數的軸突的總數。每孔培養3～4個背根神經節，每種處理一式兩份進行。
此試驗的數據列在表II中。對于實施例17的代表性照片見圖1，圖2給出了此實施例的劑量應答曲線。
表II雞背根神經節中軸突的外生長實施例號 ED50，軸突外生長，nM15321053149419051067510 0.4611 0.01514 215 0.816 0.01517 0.0518 3019 620 0.1321 0.02522 0.6623 110024 0.01425 0.5026 227 50028 0.5029 1030 100坐骨神經軸突切開術(Axotomy)將6周齡的Spraque-Dawley雄鼠麻醉，暴露出坐骨神經然后用鉗子在髖部附近將其壓碎。在即將損傷前和以后18天每天皮下注射測試化合物或賦形劑。用霍爾姆斯銀染色劑將坐骨神經切片染色計算軸突數，用盧克索爾快速藍染色計數髓鞘形成水平。損傷18天以后，在用賦形劑處理的動物體中，軸突數有大幅度減少，與未損傷對照組相比減少50％，髓鞘形成度也大大減少，與未損傷對照組相比減少90％。
在損傷前及以后18天每天給入實施例1的藥物(皮下30mg/kg)，與用賦形劑處理的動物相比，無論是軸突數(與未損傷對照組相比減少5％)還是髓鞘形成度(與對照組相比減少50％)都有明顯的回升。實施例1化合物的明顯效果與其在抑制旋轉異構酶活性和刺激雞胚背根神經節的軸突外生長方面的有效活性是一致的。這些結果列在表3中，“偽裝”表示只接受賦形劑但不受傷害的對照組動物；“賦形劑”表示受損傷且只接受賦形劑(即無藥物)的動物。實施例1表明了與偽裝處理動物的明顯相似性，顯示出這類化合物在活體內的強有效的神經再生作用。非活性的就是那些作為FKBP 12抑制劑沒有活性的化合物。用這種化合物處理過的動物類似于用賦形劑處理的受傷動物，這和在實施例1所觀察到的直接由其抑制FKBP 12所引起的神經再生結果是一致的。這些數據顯示在表III中。
表III處理 軸突數量(對照組的％)髓鞘水平偽裝 100 100損傷+賦形劑(皮下)50 10+實施例1(30mg/kg皮下)100 50+非活性物(30mg/kg皮下) 25 25震顫麻痹病MPTP鼠的模型用多巴胺能神經元MPTP損傷的鼠作為震顫麻痹病動物模型。給4周齡的CD1雄白鼠經腹膜給入劑量為30mg/kg的MPTP共5天。將實施例17(10～40mg/kg)或賦形劑與MPTP一起經皮下給藥共5天，以及在停止MPTP處理后再給藥5天。在MPTP處理18天以后處死動物，分離紋狀體并將其均化。進行[3H]-CFT(一種多巴胺輸送體用的放射性配位體)與紋狀體膜的結合定量受傷及藥物治療后的多巴胺轉運蛋白(DAT)的水平。用抗酪氨酸羥化酶Ig在大腦的矢狀切片及冠狀切片上進行免疫染色，計數存活的和復原的多巴胺能神經元。在用MPTP和賦形劑處理的動物組中，與未受傷的動物組相比觀察到功能性多巴胺能末端有明顯的損失。接受實施例17化合物的受傷動物組，其TH染色的多巴胺能神經元顯示出近于定量的恢復。
圖4和圖5表示了DAT水平的定量化，而圖6～8是表示在此模型中實施例17化合物的再生效果。圖4表明，正如[3H]-CFT結合試驗所測定的那樣，與接受MPTP但未接受吉爾福德(Guilford)化合物的動物相比，功能性多巴胺能末端有明顯的復原。圖5以柱狀圖表形式給出了這個數據。據顯示，除了MPTP之外還接受40mg/kg實施例17化合物的動物組表現出大于90％的[3H]-CFT結合的復原。如圖6～8所顯示，在紋狀體、里質和近中前腦束中對酪氨酸羥化酶進行免疫染色(可見多巴胺能神經元的標志)表明，與接受傷害劑但不接受藥物(即MPTP/賦形劑)的動物組相比，接受實施例17化合物的動物組，其功能神經元有了清楚明顯的復原。
下面的實施例是本發明優選的說明性實施方案，對本發明不構成限制。所有聚合物的分子量都是平均分子量。除非另有說明，所有百分數都是基于最終得到的傳遞系統或制得的制劑的重量百分數，總量為100％(重量)。
實施例可以通過利用已確定的化學轉化過程的不同合成順序來制備本發明的化合物。在流程I中描述了制備本化合物的一般途徑。如同在流程I中所示，通過L-脯氨酸甲酯與草酸-甲酯單酰氯反應制備N-乙醛酰基脯氨酸衍生物。得到的草酸酯可以和各種親核碳反應，得到中間化合物。然后將這些中間體與各種醇、酰胺或被保護的氨基酸殘基反應，得到本發明的丙酯和酰胺。
流程I 實施例1合成(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸-3-苯基-1-丙酯(實施例1)合成(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯將L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(3.08g；18.60mmol)在無水二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，并用三乙胺(3.92g；38.74mmol；2.1eq)處理。在氮氣氣氛下將形成的漿液攪拌15分鐘后，滴加草酸-甲酯單酰氯(3.20g；26.12mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液。在0℃下攪拌得到的混合物1.5hr。過濾除去固體后，用水洗滌有機相，用MgSO4干燥并濃縮。在二氧化硅凝膠柱上用乙酸乙酯在己烷中的50％溶液洗脫將粗殘留物進行色譜提純，得到3.52g(88％)微紅色油狀產物，即順反酰胺旋轉異構體的混合物，給出的反式旋轉異構體的數據是1H NMR(CDCl3)d 1.93(dm，2H)；2.17(m，2H)；3.62(m，2H)；3.71(s，3H)；3.79，3.84(s，3H，總計)；4.86(dd，1H，J＝8.4，3.3)。
合成(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯將(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.35g；10.90mmol)在30mL四氫呋喃(THF)中的溶液冷卻至-78℃，用14.2mL 1.0M的1，1-二甲基丙基氯化鎂THF溶液進行處理。在-78℃攪拌得到的均相混合物3hr后，將混合物倒入飽和NH4Cl溶液(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相，干燥及濃縮。將得到的粗物料除去溶劑后在硅凝膠柱上用25％的醋酸乙酯己烷溶液洗脫，得到2.10g(75％)無色油狀物草酸酯。1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，3H)；1.22，1.26(s，3H各自)；1.75(dm，2H)；1.87-2.10(m，3H)；2.23(m，1H)；3.54(m，2H)；3.76(s，3H)；4.52(dm，1H，J＝8.4，3.4)。
合成(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸在0℃下攪拌(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.10g；8.23mmol)、1N LiOH(15mL)和甲醇(50mL)的混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。用1N HCl將混合物酸化至pH1，用水稀釋，并用100mL二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機萃取液并濃縮，得到1.73g(87％)雪白固體，它們無需進一步提純。1H NMR(CDCl3)d 0.87(t，3H)；1.22，1.25(s，3H各自)；1.77(dm，2H)；2.02(m，2H)；2.17(m，1H)；2.25(m，1H)；3.53(dd，2H，J＝10.4，7.3)；4.55(dd，1H，J＝8.6，4.1)。
合成(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯(實施例1)在氮氣氛下攪拌(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸(600mg；2.49mmol)、3-苯基-1-丙醇(508mg；3.73mmol)、二環己基碳化二亞胺(822mg；3.98mmol)、樟腦磺酸(190mg；0.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(100mg；0.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物過夜。通過硅藻土過濾反應混合物以除去固體，并真空濃縮，用快速色譜柱(25％乙酸乙酯/己烷)提純粗產物，得到720mg(80％)無色油狀實施例1化合物。1H NMR(CDCl3)d 0.84(t，3H)；1.19(s，3H)；1.23(s，3H)；1.70(dm，2H)；1.98(m，5H)；2.22(m，1H)；2.64(m，2H)；3.47(m，2H)；4.14(m，2H)；4.51(d，1H)；7.16(m，3H)；7.26(m，2H)。
使用實施例1的方法制備如下各說明性的實施例實施例2(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙-2-(E)-烯基酯，80％，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 0.86(t，3H)；1.21(s，3H)；1.25(s，3H)；1.54-2.10(m，5H)；2.10-2.37(m，1H)；3.52-3.55(m，2H)；4.56(dd，1H，J＝3.8，8.9)；4.78-4.83(m，2H)；6.27(m，1H)；6.67(dd，1H，J＝15.9)；7.13-7.50(m，5H)。
實施例3(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酯，61％，1H NMR(CDCl3)d 0.84(t，3H)；1.15(s，3H)；1.24(s，3H)；1.71(dm，2H)；1.98(m，5H)；2.24(m，1H)；2.63(m，2H)；3.51(t，2H)；3.79(s，3H)；3.83(s，3H)；4.14(m，2H)；4.52(m，1H)；6.36(s，2H)。
實施例4(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，66％，1H NMR(CDCl3)d 0.85(t，3H)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.50-2.11(m，5H)；2.11-2.40(m，1H)；3.55(m，2H)；3.85(s，3H)；3.88(s，6H)；4.56(dd，1H)；4.81(m，2H)；6.22(m，1H)；6.58(d，1H，J＝16)；6.63(s，2H)。
實施例5(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亞甲二氧基苯基)-1-丙酯，82％，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 0.86(t，3H)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.60-2.10(m，5H)；3.36-3.79(m，2H)；4.53(dd，1H，J＝3.8，8.6)；4.61-4.89(m，2H)；5.96(s，2H)；6.10(m，1H)；6.57(dd，1H，J＝6.2，15.8)；6.75(d，1H，J＝8.0)；6.83(dd，1H，J＝1.3，8.0)；6.93(s，1H)。
實施例6(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亞甲二氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，82％，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 0.86(t，3H)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.60-2.10(m，5H)；2.10-2.39(m，1H)；3.36-3.79(m，2H)；4.53(dd，1H，J＝3.8，8.6)；4.61-4.89(m，2H)；5.96(s，2H)；6.10(m，1H)；6.57(dd，1H，J＝6.2，15.8)；6.75(d，1H，J＝8.0)；6.83(dd，1H，J＝1.3，8.0)；6.93(s，1H)。
實施例8(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-環己基-1-丙-2-(E)-烯基酯，92％，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 0.86(t，3H)；1.13-1.40(m+2 singlets，9H總計)；1.50-1.87(m，8H)；1.87-2.44(m，6H)；3.34-3.82(m，2H)；4.40-4.76(m，3H)；5.35-5.60(m，1H)；5.60-5.82(dd，1H，J＝6.5，16)。
實施例9(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1，3-二苯基-1-丙酯，90％，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 0.85(t，3H)；1.20(s，3H)；1.23(s，3H)；1.49-2.39(m，7H)；2.46-2.86(m，2H)；3.25-3.80(m，2H)；4.42-4.82(m，1H)；5.82(td，1H，J＝1.8，6.7)；7.05-7.21(m，3H)；7.21-7.46(m，7H)。
實施例10(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-呋喃基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.66-2.41(m，6H)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.75(m，2H)；4.21(m，2H)；4.61(m，1H)；6.58(m，1H)；7.16-7.29(m，5H)；7.73(m，2H)。
實施例11(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-噻吩基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，81％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.88-2.41(m，6H)；2.72(dm，2H)；3.72(m，2H)；4.05(m，1H)；4.22(m，1H)；4.64(m，1H)；7.13-7.29(m，6H)；7.75(dm，1H)；8.05(m，1H)。
實施例13(2S)-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.97-2.32(m，6H)；2.74(t，2H，J＝7.5)；3.57(m，2H)；4.24(m，2H)；4.67(m，1H)；6.95-7.28(m，5H)；7.51-7.64(m，3H)；8.03-8.09(m，2H)。
實施例14(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酯，99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 0.87(t，3H)；1.22(s，3H)；1.26(s，3H)；1.69(m，2H)；1.96(m，5H)；2.24(m，1H)；2.68(m，2H)；3.55(m，2H)；3.75(s，3H)；3.77(s，3H)；4.17(m，2H)；4.53(d，1H)；6.72(m，3H)。
實施例15(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 0.87(t，3H)；1.22(s，3H)；1.26(s，3H)；1.67(m，2H)；1.78(m，1H)；2.07(m，2H)；2.26(m，1H)；3.52(m，2H)；3.78(s，3H)；3.80(s，3H)；4.54(m，1H)；4.81(m，2H)；6.29(dt，1H，J＝15.9)；6.98(s，1H)。
實施例16(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-乙酯，97％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 0.84(t，3H)；1.15(s，3H)；1.24(s，3H)；1.71(dm，2H)；1.98(m，5H)；2.24(m，1H)；2.63(m，2H)；3.51(t，2H)；3.79(s，3H)；3.83(s，3H)；4.14(m，2H)；4.52(m，1H)；6.36(s，2H)。
實施例17(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，80％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 0.85(t，3H)；1.23-1.26(s，3H各自)；1.63-1.89(m，2H)；1.90-2.30(m，4H)；2.30-2.50(m，1H)；2.72(t，2H)；3.53(m，2H)；4.19(m，2H)；4.53(m，1H)；7.22(m，1H)；7.53(dd，1H)；8.45。
實施例18(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1-丙酯，88％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 0.84(t，3H)；1.22-1.27(s，3H各自)；1.68-2.32(m，8H)；2.88(t，2H，J＝7.5)；3.52(m，2H)；4.20(m，2H)；4.51(m，1H)；7.09-7.19(m，2H)；7.59(m，1H)；8.53(d，1H，J＝4.9)。
實施例19(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1-丙酯，91％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 6.92-6.80(m，4H)；6.28(m，1H)；5.25(d，1H，J＝5.7)；4.12(m，1H)；4.08(s，3H)；3.79(s，3H)；3.30(m，2H)；2.33(m，1H)；1.85-1.22(m，7H)；1.25(s，3H)；1.23(s，3H)；0.89(t，3H，J＝7.5)。
實施例20(2S)-1-(2-環己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，91％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.09-1.33(m，5H)；1.62-2.33(m，12H)；2.69(t，2H，J＝7.5)；3.15(dm，1H)；3.68(m，2H)；4.16(m，2H)；4.53、4.84(d，1H總計)；7.19(m，3H)；7.29(m，2H)。
實施例21(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，92％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.29(s，9H)；1.94-2.03(m，5H)；2.21(m，1H)；2.69(m，2H)；3.50-3.52(m，2H)；4.16(m，2H)；4.53(m，1H)；7.19(m，3H)；7.30(m，2H)。
實施例22(2S)-1-(2-環己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，97％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 0.88(m，2H)；1.16(m，4H)；1.43-1.51(m，2H)；1.67(m，5H)；1.94-2.01(m，6H)；2.66-2.87(m，4H)；3.62-3.77(m，2H)；4.15(m，2H)；4.86(m，1H)；7.17-7.32(m，5H)。
實施例23(2S)-1-(2-環己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，70％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 0.87(m，2H)；1.16(m，4H)；1.49(m，2H)；1.68(m，4H)；1.95-2.32(m，7H)；2.71(m，2H)；2.85(m，2H)；3.63-3.78(m，2H)；4.19(m，2H)；5.30(m，1H)；7.23(m，1H)；7.53(m，1H)；8.46(m，2H)。
實施例24(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，83％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.29(s，9H)；1.95-2.04(m，5H)；2.31(m，1H)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.52(m，2H)；4.18(m，2H)；4.52(m，1H)；7.19-7.25(m，1H)；7.53(m，1H)；8.46(m，2H)。
實施例25(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，99％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 0.85(t，3H)；1.21、1.26(s，3H各自)；1.68-2.04(m，5H)；2.31(m，1H)；2.40(m，2H)；3.51(m，2H)；4.08(m，3H)；4.52(m，1H)；7.18-7.31(m，10H)。
實施例26(2S)-1-(2-環己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，88％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.24-1.28(m，5H)；1.88-2.35(m，11H)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.00-3.33(dm，1H)；3.69(m，2H)；4.19(m，2H)；4.55(m，1H)；7.20-7.24(m，1H)；7.53(m，1H)；8.47(m，2H)。
實施例27(2S)-N-(〔2-噻吩基〕乙醛酰基)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，49％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.81-2.39(m，6H)；2.72(dm，2H)；3.73(m，2H)；4.21(m，2H)；4.95(m，1H)；7.19(m，2H)；7.61(m，1H)；7.80(d，1H)；8.04(d，1H)；8.46(m，2H)。
實施例28(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，99％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.27(s，9H)；1.96(m，2H)；2.44(m，4H)；3.49(m，1H)；3.64(m，1H)；4.08(m，4H)；4.53(dd，1H)；7.24(m，10H)。
實施例29(2S)-1-環己基乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，91％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.32(m，6H)；1.54-2.41(m，10H)；3.20(dm，1H)；3.69(m，2H)；4.12(m，4H)；4.52(d，1H)；7.28(m，10H)。
實施例30(2S)-1-(2-噻吩基)乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，75％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 2.04(m，3H)；2.26(m，2H)；2.48(m，1H)；3.70(m，2H)；3.82-4.18(m，3H總計)；4.64(m，1H)；7.25(m，11H)；7.76(dd，1H)；8.03(m，1H)。
必需的取代醇可以由有機合成技術中專業人員熟知的許多方法制備。如流程圖II所示，通過與(三苯基磷烷亞基)乙酸甲酯反應，烷基醛或芳基醛可以被增碳成為苯基丙醇，從而提供各種反式肉桂酸酯，后者通過與過量的氫化鋰鋁反應或者隨后通過催化加氫還原雙鍵以及用適當的還原劑還原飽和酯就可被還原為飽和醇。另一方面，使用二異丁基氫化鋁可以把反式肉桂酸酯還原為烯丙基醇。
流程II通過苯甲醛以及更高的醛的增碳作用可以制備更長鏈的醇。另一方面，可以通過相應的苯乙酸或更高級的酸和苯基乙醇和更高級的醇轉化來制備這些醛。
合成丙烯酸酯比如(3，3，5-三甲氧基)-反式肉桂酸甲酯的一般方法是將3，4，5-三甲氧基苯甲醛(5.0g；25.48mmol)和(三苯基磷烷亞基)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(10.0g；29.91mmol)在四氫呋喃(250mL)中的溶液回流過夜。冷卻后用200mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，再用2×200mL水洗滌，干燥并真空濃縮。用二氧化硅凝膠柱以25％乙酸乙酯/己烷洗脫來層析提純粗殘留物，得到5.63g(88％)白色晶狀固體肉桂酸酯，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.78(s，3H)；3.85(s，6H)；6.32(d，1H，J＝16)；6.72(s，2H)；7.59(d，1H，J＝16)。
由丙烯酸酯合成飽和醇的一般方法，以(3，4，5-三甲氧基)苯基丙醇為例。
將(3，3，5-三甲氧基)-反式肉桂酸甲酯(1.81g；7.17mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加到氫化鋰鋁(14mmol)在THF(35mL)的溶液中，同時在氬氣氛下攪拌。滴加完成后將混合物加熱到75℃反應4hr。冷卻之后，小心加入15mL 2N NaOH，再加入50mL水來中止反應。用硅藻土過濾得到的混合物除去固體，用乙酸乙酯洗滌濾餅。合并有機部分用水洗滌、干燥并真空濃縮，在二氧化硅凝膠柱上用乙酸乙酯洗脫進行提純，得到0.86g(53％)透明油狀的醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.23(br，1H)；1.87(m，2H)；2.61(t，2H，J＝7.1)；3.66(t，2H)；3.80(s，3H)；3.83(s，6H)；6.40(s，2H)。
由丙烯酸酯合成反式烯丙基醇的一般方法，以(3，4，5-三甲氧基)苯基丙-2-(E)-烯醇為例。
將(3，3，5-三甲氧基)-反式肉桂酸甲酯(1.35g；5.35mmol)在甲苯(25mL)中的溶液冷卻至-10℃，并用二異丁基氫化鋁在甲苯中的溶液(11.25mL，1.0M溶液；11.25mmol)進行處理，在0℃下攪拌反應混合物3hr，然后用3mL甲醇，接著用1N HCl中止反應，直至使pH為1。用乙酸乙酯萃取反應混合物，再用水洗滌有機相，干燥及濃縮。在二氧化硅凝膠柱上以25％乙酸乙酯/己烷洗脫進行提純，得到0.96g(80％)粘稠油狀產物，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 3.85(s，3H)；3.87(s，6H)；4.32(d，2H，J＝5.6)；6.29(dt，1H，J＝15.8，5.7)；6.54(d，1H，J＝15.8)6.61(s，2H)。
這樣敘述了本發明，很明顯的是同樣的發明可以以許多方法加以改變。只要不違背本發明的精神和范圍，這樣的變化就沒有關系，所有這些變化都包括在后面附加的權利要求范圍之內。
權利要求
1.如下式的化合物 式中R1代表-任意被C3-C8環烷基取代的C1-C9直鏈或支鏈烷基或烯基，-C3或C5環烷基，-C5-C7環烯基，這里所述的烷基、烯基、環烷基或環烯基可任意被C1-C4烷基、C1-C4烯基或羥基取代，-或Ar1，這里Ar1選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基，和苯基，它們都具有1～3個各自獨立選自下面的取代基氫、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或支鏈烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、芐氧基和氨基；X是氧或硫；Y是氧或NR2，這里R2是氫或C1-C6烷基；以及Z代表氫(H)。
2.權利要求1的化合物，其具有下式 其中，Z是氫。
3.權利要求2的化合物，其中R選自下列基團C1-C9直鏈或支鏈烷基、2-環己基、4-環己基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-噻唑基和4-羥基丁基。
4.權利要求1的化合物，其具有下式 其中Z是氫。
5.具有下式的N-乙醛酰脯氨酰酯化合物 其中，R1是任意被C3-C6環烷基取代的C1-C5直鏈或支鏈烷基或烯基，或選自2-呋喃基、2-噻吩基和苯基的基團。X選自氧和硫；Y是氧；以及Z是氫。
6.權利要求1-5任一項的化合物，其中R1是親脂基團。
7.權利要求1的化合物，選自(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-環己基)乙基-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(1，2-二氧代-4-環己基)丁基-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-[2-呋喃基])乙基-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-[2-噻吩基])乙基-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-[2-噻唑基])乙基-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代-4-羥基丁基)-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷酰胺，1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-苯基丙氨酸，1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-亮氨酸，1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-苯基甘氨酸，1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-苯基丙氨酸，和1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-異亮氨酸，
8.權利要求5的N-乙醛酰脯氨酰酯，選自(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(2-環己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸，(2S)-1-(2-環己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸，(2S)-N-([2-噻吩基]-乙醛酰基)吡咯烷羧酸，和(2S)-1-環己基乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸。
9.一種含有(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸的化學化合物。
10.制備權利要求1-9中任一項的化合物的方法，包括使相應的L-脯氨酸甲基酯和相應的甲基草酰氯反應。
11.權利要求10的方法，其中化合物是如權利要求5定義的N-乙醛酰基脯氨酸衍生物。
12.權利要求10或11的方法，進一步包括使權利要求10或權利要求11的產物和碳親核體反應。
13.權利要求10或權利要求11的方法，進一步包括使權利要求10或權利要求11的產物和氫氧化鋰反應。
14.權利要求1-9任一項的化合物的制備方法，包括使相應的N-乙醛酰脯氨酰甲基酯和氫氧化鋰在甲醇的存在下發生反應。
15.權利要求10-14任一項的方法，其中化合物如權利要求9所述。
16.合成權利要求9所述的化學化合物的方法，包括將(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯、氫氧化鋰和甲醇混合。
全文摘要
本發明涉及具有FKBP型親免蛋白親合性的神經營養性N－乙醛酰基脯氨酰基酯化合物，其制備方法和作為與親免蛋白有關的酶活性抑制劑，特別是肽基－脯氨酰基異構酶或旋轉異構酶活性抑制劑的應用。
文檔編號A61K38/00GK1542001SQ20041000199
公開日2004年11月3日 申請日期1996年6月5日 優先權日1995年6月7日
發明者G·S·漢密爾頓, J·P·斯坦納, G S 漢密爾頓, 斯坦納 申請人:Gpi尼爾控股公司