具有雌激素活性的(3r,4r)－反－3,4－二芳基苯并二氫吡喃衍生物的制作方法

專利名稱：具有雌激素活性的(3r,4r)－反－3,4－二芳基苯并二氫吡喃衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及化學式I的化合物，其中的取代基R2和R3為反式構型排列 其中，R1是H或C1-C6烷基；C3-C7環烷基；R2是苯基，可選擇地取代有1至5個獨立選自由OH，C1-C6烷基，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基組成的群組的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化學式(II)，(III)或(IV)的結構 其中Y選自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，可選擇地取代有1至3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，優選NHR4，NR42或氮雜環，其中R4如上文所限定，以及化學式I的化合物的酯，醚和鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑，以及一種制備方法，和一種使用化學式I的化合物，或其鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑預防和/或治療與雌激素有關的患者的病癥的方法。
背景技術：
絕經期是婦女一生中經歷劇烈的生理變化的最危險階段，并被定義為婦女一生中從生殖向非生殖階段轉變的過渡時期，這是由于月經的停止并在平均年齡五十歲是出現。特別是在以循環性性激素水平的變化為特征的絕經后階段，最劇烈的變化是血漿中17-β-雌二醇的水平降至不到更年期前的百分之十，這導致許多慢性憂郁癥并經常被稱為絕經后綜合癥。從婦女目前大約八十年的生命跨度的現實情況看來，婦女一生的大約三分之一處于后絕經后狀態。這意味著如今絕經后狀態對婦女健康造成的長期影響可能要比本世紀初壽命相當短時大的多。
雌激素缺乏是與后更年期綜合癥相關的最重要的危險因素。須最長期的治療的絕經后綜合癥的一些主要影響包括骨質疏松癥，骨丟失，骨生成，心血管影響，特別是高血脂癥、血栓形成和血管舒縮紊亂、神經退化性影響例如中風，阿爾茨海默氏型老年癡呆和帕金森氏癥，絕經期綜合癥的癥狀包括潮紅、泌尿生殖道萎縮、抑郁、狂躁、精神分裂癥、尿失禁、痛經減輕、功能失調性子宮出血緩解、有助于卵巢發育，痤瘡和多毛癥的治療。
骨質疏松癥可以定義為每單位體積的骨質量的減少，并伴有骨微觀結構的改變，這會導致骨頭更易骨折。最常見的骨折發生在那些相關聯的骨頭上也就不足為怪了，這些骨頭高度依靠小梁骨的支持的骨骼如椎骨，頸骨，支承重量的骨如股骨和前臂骨。髖部骨折、科利斯骨折和椎骨壓縮性骨折確實是絕經后骨質疏松導致的特征性骨折。在大多數情況下，相對于骨生成，常常因骨質破壞(再吸收)的不斷增加而發生骨丟失，并且大多數婦女在絕經后3至6年內會失去骨小梁間隔內20％至60％的骨質。
骨質疏松癥，特別是絕經后骨質疏松癥代表了婦女保健中的一個主要問題，為老年人的生活質量帶來了一定危險。對于減少這一危險因素和骨折發生率的努力導致了通過抑制骨再吸收和/或增強骨骼生成以保持骨密度的化合物的開發(Dwivedi I，Ray S，1995″Recent developments in the chemotherapy of osteoporosis″Progress in DrugResearch 45，289-338，Editor E Jucker，Birkhauser Vela；Marshall DH，Horsmann A，Nordin BEC，1977，″The prevention and management of post-menopausal osteoporosis″Acta Obstet Gynecol Scand(Suppl)6549-56；Hutchinson TA，Polansky SM，Feinstein AR，1979，″Postmenopausal estrogen protect against fractures of hip and distal radiusAcare-control study″Lancet 2705-709.雌激素替代療法對心血管和中樞神經系統相關疾病也具有積極效果(Lobo RA，1990，″Cardiovascular implication of estrogenreplacement therapy″Obstetrics & Gynaecology 75185-245；Mendelson ME，Karas RH，1994，″Estrogen and the blood vessel wall″Current opinion in Cardiology 1994619-626；Stampfer MJ，Colditz GA，1991，″Estrogen replacement therapy and coronary heart diseasea quantitative assessment of the epidemiological evidence″Preventive Medicine 2047-63)。
心臟血管疾病是導致老年婦女患病和死亡的另一個主要原因。更年期和衰老增加了動脈硬化和冠狀動脈疾病的危險。一般認為，脂肪代謝特征的改變與這種危險增加有關。
與男性相比，絕經前的婦女相對更少罹患心臟血管疾病。但隨著絕經期的到來，這一保護逐漸失去。這種保護作用的喪去與雌激素特別是靜止期雌激素調節血清脂質水平的能力有關。對雌激素降低血清脂質的確切機理的尚不完全了解，但有證據表明雌激素能夠上調肝臟中的LDL受體以排除多余的膽固醇。
另外，雌激素顯示對膽固醇的生物合成有一定影響，并對心臟血管健康有其它一些有益影響。據信，雌激素可直接影響血管壁的順應性，減小外周阻力和預防動脈硬化。
還有報道稱，進行雌激素替代療法(ERT)的絕經后婦女體內的血清脂質可回到在更年期前的濃度(Gruber CJ，Tschugguel W，Schneeberger C，Huber JC，2002，″Production and actions of estrogens″The New England Journal of Medicine 346340-352；Bellino FL，Wise PM，2003″Nonhuman primate models of menopause workshop″Biologyof Reproduction 6810-18；Lobo RA 1990，“Cardiovascular implication of estrogenreplacement therapy″，Obstetrics and Gynaecology 7518S-24S；Medelson ME，Karas RD1994，″Estrogen and the blood vessel wall″，Current opinion in Cardiology，1994(9)619-626)。
目前可得到的流行病學數據表明，雌激素的生理學和藥理學作用對婦女心血管疾病發病率和死亡率的總體影響并不依賴于年齡而減少(Knnel WH，Hjortland M，McNamara PM，1976″Menopause and risk of cardiovascular diseaseThe FraminghamStudy″，Ann Int Med 85447-5552)。此外，一項更近的分析的結論是，絕經后期雌激素替代療法可減少約50％的罹患心臟血管疾病的危險(Stampfer MJ，Colditz GA，1991，″Estrogen replacement therapy and coronary heart diseasea quantitative assessment of theepidemiological evidence″，Preventive Medicine 2047-63)。
近年來人們對雌激素對于神經退化狀態例如中風，阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥的神經保護作用越來越感興趣。
關于缺血性中風模型中雄性比雌性以及切除卵巢的比未切除的雌性動物遭受的腦損傷更嚴重的報告也是有用的。已知雌激素可以增加N-甲基-D-天門冬氨酸酯受體的密度，并增加對海馬(為參與記憶的區域)神經元內這些受體介導的輸入的敏感性。絕經后婦女的雌二醇枯竭狀態與中風，認知缺陷，潮紅，情緒變化以及阿爾茨海默氏病的早發和嚴重程度有關。一些流行病學數據表明，在絕經后婦女中，雌二醇的不足與認知功能的下降和阿爾茨海默氏病的危險性升高有關(Gruber CJ，Tschugguel W，Schneeberger C，Huber JC，2002″Production and actions of estrogens″，The New EnglandJournal of Medicine 346340-352；Dhandapani KM，Brann DW，2002，″Protective effectsof estrogen and Selective Estrogen Receptor Modulators in the brain″Biology ofReproduction 671379-1385)。
以人為對象的短期研究表明，升高的雌激素水平與絕經后婦女的較高記憶商有關(Kampen DL，Sherwin BB，1994″Estrogen use and verbal memory in healthypostmenopausal women”，Obstetrics & Gynaecology 83979-983；Ohkura T，Isse K，Akazawa K，Hamanioto M，Yoshimasa Y，Hagino N，1995，″Long-term estrogenreplacement therapy in female patients with dementia of the Alzheimer Type7 Casereports″，Dementia 699-107)另外，使用外源性雌激素可提高外科手術絕經后婦女的短期記憶。而且，流行病學發現表明，雌激素治療會有效降低婦女阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥的危險(Paganini-Hill A，Henderson VW，1994，″Estrogen deficiency and risk of Alzheimer′sdisease in women″，Am J Epidemiol 140256-261；Ohkura T，Isse K，Akazawa K，Hamamoto M，Yoshimasa Y，Hagino N，1995，″Long-term estrogen replacement therapy infemale patients with dementia of the Alzheimer Type7 case reports″，Dementia 699-107)。
雖然雌激素增強認知功能的機理尚不明確，但推測可能與雌激素對腦血流的直接影響(Goldman H，Skelley Eb，Sandman CA，Kastin AJ，Murphy S，1976，″Hormones andregional brain blood flow″，Pharnacik Biochem Rev 5(suppl 1)165-169；Ohkura T，Teshima Y，Isse K，Mastuda H，Inoue T，Sakai Y，Iwasaki N，Yaoi Y，1995，″Estrogenincreases cerebral and cerebella blood flows in postmenopausal women″，MenopauseJNorth Am Menopause Soc 213-18)和神經元細胞的活性有關(Singh M，Meyer EM，Simpkins JW，1995，″The effect of ovariectomy and estradiol replacement on brain-derivedneurotrophic factor messenger ribonucleic acid expression in cortical and hippocampal brainregions of female Sprague-Dawley rats″，Endocrinology 1362320-2324；McMillan PJ，Singer CA，Dorsa DM，1996，″The effects of ovariectomy and estrogen replacement on trkAand choline acetyltransferase mRNA expression in the basal forebrain of the adult femaleSprague-Dawley rat″，Neurosci 161860-1865)。
雖然雌激素替代對多種器官和組織的有益影響是無可質疑的，但雌激素療法的劑量和療程還是與患子宮內膜增生癥和癌癥的危險性升高有關的。伴隨的環黃體酮的使用確實會減少子宮內膜病變的危險，但這是以重新出現規律性子宮出血這種很多病人都討厭的結果為代價達到的。除了雌激素對子宮內膜的刺激作用，還有相當多的關于長期的雌激素替代與患乳癌危險性增加之間聯系的不同報道(Bergkvist L，Adami HO，Persson I，Hoover R，Schairer C，1989，″The risk of breast cancer after estrogen andestrogen-progestin replacement″，N Eng J Med，321293-297；Coiditz GA，Hankinson SE，Hunter DJ，Willett WX，Manson JE，Stampfer MJ，Hennekens C，Rosner B，Speizer FE，1995，″The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausalwomen″，N Eng J Med 3321593)。而且，雌激素替代還有其它一些副作用，雖然不致于威脅生命，但仍顯示因雌激素使用不當而使病人難以接受。
到目前為止，乳癌仍是婦女的最常見的惡性疾病(占全部新發癌癥病例的22％)。全世界在協同努力開發新的和更安全的乳癌治療藥物。他莫昔芬(諾瓦得士)，一種選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，是目前應用最廣泛的用于治療雌激素受體陽性(ER+ve)乳癌的藥物。他莫昔芬通過與細胞雌激素受體的競爭性結合至來抑制腫瘤細胞的雌激素依賴性生長。
然而，由于他莫昔芬也具有類似雌激素的作用，其還可誘發接受治療者的子宮內膜癌、深靜脈血栓癥和肺栓塞。另外，已知在嚙齒動物的終生活檢中，他莫昔芬可誘導DNA加合物形成和產生肝臟腫瘤。因此，迫切需要開發用于治療乳癌的更安全的選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)(Baum M，Odling-Smee W，Houghton J，Riley D，Taylor H，1994，″Endometrial cancer during tamoxifen treatment″，Lancet 3431291；Clemons M，Danson S，Howell A，2002，″Tamoxifen(′Nolvadex′)Antitumour treatment.A review″，Cancer Treatment Reviews 28165-180；Huggins，C，Yang NC，1962，″Induction and extinction of mammary cancer″，Science 137257-262；Williams GM，Latropoulos，MJ，Djordjevic MV，Kaltenberg OP，1993，″The triphenylethylene drugtamoxifen is a strong liver carcinogen in the rat″，Carcinogenesis 14315-317；Meier CR，Jick H，1998，″Tamoxifen and risk of idiopathic venous thromboembolism″，Br J ClinPharmacol 45608-612)。
在大多數哺乳動物中，卵子的植入依靠于雌激素和黃體酮對子宮的連續作用，并被認為是避孕的優選外圍部位。開發能在受體水平抑制內源激素作用并導致著床抑制的激素拮抗劑(抗雌激素和抗孕酮)是一種有前途的控制或調節人類和其它動物繁殖的方法。先前的研究表明，使用抗雌激素物質(最近因其組織選擇性作用而稱為選擇性雌激素受體調節劑(SERMs))可以阻止卵子植入。
研究還顯示了SERMs對子宮的特殊作用，即抑制脫膜期間胚胎信號對子宮內膜的感受性，而不會影響胚胎至胚泡階段的植入前發育(Singh MM，2001，″Centchroman，aselective estrogen receptor modulator，as contraceptive and in the management of hormonerelated clinical disorders″，Medicinal Research Reviews 21302-347；Nityanand S，Chandravati，Singh L，Srivastava JS，Kamboj VP，1988，″Clinical evaluation ofcentchromanA new oral contraceptive″，InHormone Antagonists for Fertility Regulation，Eds Puri CP，Van Look PFA，Indian Society for the Study of Reproduction and Fertility，Bombay，India，223-230；Puri V，Kamboj VP，Chandra H，Ray S，Kole PL，Dhawan BN，Anand N，1988，″Results of multicentric trial of centchroman″，InPharmacology for Healthin Asia，Eds Dhawan BN，Agarwal KK，Arora RB，Parmar SS，Allied Publishers，NewDelhi，439-447；Nityanand S，Kamboj VP，Chandravati，Das K，Gupta K，Rohtagi P，BayejaR，Jina R，Mitra R，Sharma U，1994，″Contraceptive efficacy and safety of centchromanwith biweekly-cum-weekly schdule″，InCurrent Concepts in Fertility Regulation andReproduction，Eds Puri CP，Van Look PFA，Wiley Eastern Ltd.，New Delhi，61-68；Nityanand S，Gupta RC，Kamboj VP，Srivastava PK，Berry M，1995，″CentchromanCurrent Status as a contraceptive″，Indian Progress in Family Welfare 1026-31；NityanandS，Anand N，1996，″CentchromanA nonsteroidal antifertility agent″，FOGSI FOCUS，March issue8-10)。
這樣的SERMs還被成功用于誘導處于輔助生殖程序的無月經婦女排卵(Roy SN，Kumari GL，Modoiya K，Prakash V，Ray S，1976，″Induction of ovulation in human withcentchroman，a preliminary report″，Fertility and Sterility 271108-1110)并抑制產后泌乳(Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(Seventh Edition)Macmillan Publishing Company，1985，pages 1321-1423)。
根據前面的討論可以看出，利用具有理想的藥理學特性并能夠模擬雌激素對骨骼、心血管系統和中樞神經系統的有益作用，而又沒有對子宮和乳房的不良副作用的治療，可從根本上提供一種“安全雌激素”，它能夠顯著影響從雌激素替代療法中受益病人的數目。在認識到雌激素對機體許多系統和疾病狀況的有益作用后，仍需要開發更為有效的、以機體不同組織為選擇性靶組織的雌激素拮抗劑。因此，本發明提供新的化合物，藥物可接受的鹽和其組合物以及使用這些化合物預防和治療
(a)哺乳動物的雌激素缺乏或喪失狀態，特別是骨質疏松、骨丟失、骨生成、心血管病變尤其是高血脂癥、血栓形成和血管運動系統、神經退化性影響例如中風、阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥，更年期癥狀包括潮紅，泌尿生殖道萎縮，抑郁，狂躁，精神分裂癥及其類似癥狀，尿失禁、痛經減輕、功能失調性子宮出血緩解，有助于卵巢發育、痤瘡和多毛癥的治療；(b)雌激素依懶性或非依懶性腫瘤，例如前列腺癌，乳癌，子宮癌，子宮頸癌和直腸癌；(c)有助于卵巢的發育和功能；(d)控制或調節人類和其它動物的繁殖；(e)預防先兆或習慣性流產；(f)抑制產后泌乳；(g)生理性失調例如肥胖，抑郁等；(h)調節非胰島素依賴性糖尿病的葡萄糖代謝發明內容發明目的本發明的主要目的是開發化學式I的化合物，其中的取代基R2和R3為反式構型排列 其中，R1是H或C1-C6烷基；C3-C7環烷基；R2是苯基，可選擇地取代有1至5個獨立選自由OH，C1-C6烷基，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基組成的群組的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化學式(II)，(III)或(IV)的結構
其中Y選自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇性地取代有1至3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，優選NHR4，NR42或氮雜環，其中R4如上文所限定，以及化學式I的化合物的酯，醚和鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑。
本發明的另一主要目的是開發一種制備化學式I的化合物的方法。
本發明的再一個目的是開發預防和/或治療與雌激素相關疾病的方法，所述方法包括給患者使用有效藥物劑量的可含有醫藥上可接受的賦形劑的結構式I化合物或其鹽。
本發明的再一個目的是開發如權利要求14所述的預防和/或治療方法，其中所述方法更適于用相對雌激素受體結合親和力(RBA)在5至7之間的化合物治療由雌激素缺乏狀態導致的疾病或癥狀。
本發明的再一個目的是開發一種如權利要求14所述的預防和/或治療方法，其中所述方法有利于用T/C比小于等于0.6的化合物治療由骨質疏松癥、骨丟失、骨生成導致的疾病。
本發明的再一個目的是開發一種如權利要求14所述的預防和/或治療方法，其中所述方法有助于治療影響心血管系統的疾病，特別是高血脂癥，血栓形成和血管舒縮系統疾病。
本發明的再一個目的是開發一種治療顯示神經退化性影響的疾病，特別是中風，阿爾茨海默氏型老年性癡呆和帕金森氏癥的方法。
本發明還有一目的是開發一種有助于治療顯示更年期癥狀，更特別是潮紅，泌尿生殖道萎縮，抑郁，狂躁，精神分裂癥，尿失禁，痛經，功能失調性子宮出血，痤瘡，多毛癥，卵巢發育異常的疾病的方法。
本發明的再一個目的是開發一種LC50為17至20uM的化合物治療腫瘤疾病，特別是前列腺癌，乳癌，子宮癌，子宮頸癌和直腸癌的方法。
本發明還有一目的是開發一種治療方法，其中腫瘤的體積減少25％。
本發明的再一個目的是開發一種控制人類和其它動物生育力的方法。
本發明的再一個的是開發一種治療先兆或習慣性流產的方法。
本發明的再一個目的是開發一種抑制產后泌乳的方法。
本發明的再一個目的是開發一種處理某些生理性失調特別是肥胖和抑郁的方法。
本發明的再一個的是開發一種控制非胰島素依賴性糖尿病的葡萄糖代謝的方法。

發明內容
本發明涉及化學式I的化合物，其中的取代基R2和R3為反式構型排列 其中R1是H或C1-C6烷基；C3-C7環烷基；R2是苯基，可選擇地取代有1至5個獨立選自由OH，C1-C6烷基，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基組成的群組的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化學式(II)，(III)或(IV)的結構
其中Y選自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1至3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，優選NHR4，NR42或氮雜環，其中R4如上文所限定，以及化學式I的化合物的酯，醚和鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑，其一種制備方法，和一種使用化學式I的化合物，或其鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑預防和/或治療與雌激素有關的患者的病癥的方法。
發明的詳細說明因此，本發明涉及化學式I的化合物，其中的取代基R2和R3為反式構型排列 其中R1是H或C1-C6烷基；C3-C7環烷基；R2是苯基，可選擇地取代有1至5個獨立選自由OH，C1-C6烷基，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基組成的群組的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化學式(II)，(III)或(IV)的結構
其中Y選自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1至3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，優選NHR4，NR42或氮雜環，其中R4如上文所限定，以及化學式I的化合物的酯，醚和鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑，其一種制備方法，和一種使用化學式I的化合物，或其鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑預防和/或治療與雌激素有關的患者的病癥的方法。
在本發明的主要實施例中，在化學式I的化合物中，取代基R2和R3為反式構型排列，其中化學式I的化合物里的取代基R2和R3為反式構型排列 其中R1是H或C1-C6烷基；C3-C7環烷基；R2是苯基，可選擇地取代有1至5個獨立選自由OH，C1-C6烷基，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基組成的群組的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化學式(II)，(III)或(IV)的結構
其中Y選自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1至3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，優選NHR4，NR42或氮雜環，其中R4如上文所限定，以及化學式I的化合物的酯，醚和鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑。
在本發明的另一主要實施例中，其中R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化學式II的結構，其中Y是C3-C7雜環，飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1至3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基。
在本發明的另一主要實施例中，其中R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化學式III的結構，其中Y是C3-C7雜環，飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1至3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基。
在本發明的還有一主要實施例中，其中R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化學式IV的結構，其中Y是C3-C7雜環，飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1至3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基。
在本發明的還有一主要實施例中，其中R1優選甲基。
在本發明的還有一主要實施例中，其中R2優選苯基。
在本發明的還有一主要實施例中，其中R4優選丁基。
在本發明的還有一主要實施例中，其中優選的化合物是
a、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃b、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃c、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)苯并二氫吡喃d、(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃e、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃f、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃g、(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-二乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃h、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃i、(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-二丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃j、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃k、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-吡咯烷基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃l、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-哌啶基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃m、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-嗎啉基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃
n、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-哌嗪基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃o、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-環己胺基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃p、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃q、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃r、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃s、(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃t、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃u、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-3-二甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃v、(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-二乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃w、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-3-二丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃x、(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-二丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃y、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-二戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃z、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-吡咯烷基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃
aa、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-哌啶基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃bb、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-嗎啉基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃cc、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-哌嗪基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃dd、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-環己胺基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃ee、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃ff、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃gg、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2-丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃hh、(3R，4R)-4-(4-[{3-丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃ii、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃jj、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃kk、(3R，4R)-4-(4-[{3-二乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃ll、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃mm、(3R，4R)-4-(4-[{3-二丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃
nn、(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃oo、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-吡咯烷基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃pp、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-哌啶基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃qq、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-嗎啉基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃rr、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-哌嗪基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃ss、(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-環己胺基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃在本發明的還有一主要實施例中，其中的鹽是選自由酸加成鹽包括甲酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙稀酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、溴苯甲酸鹽、碘苯甲酸鹽、硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯甲酸鹽、烷氧羰基苯甲酸鹽、萘-2苯甲酸鹽、丁酸鹽、苯基丁酸鹽、羥基丁酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙烯酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、重硫酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物組成的群組。另外，本發明包括本發明這些化合物的烷基或芳基鹵化物加成鹽，其中鹵代烴選自由C1至C18的鹵代烴組成的群組，芳基鹵化物選自由芐基鹵化物和取代的芐基鹵化物組成的群組。
在本發明的還有一主要實施例中，其中最優選的鹽是丁烯二酸鹽，抗壞血酸鹽，氫氯化物和甲基碘。
本發明的再一個主要實施例中，其中的化合物或其鹽的物理形態有凝膠囊或壓成藥片或藥丸或設計成錠劑形式，包含與環糊精衍生物的配合物、注射用制劑、氣霧劑、顆粒、粉末、口服液、粘膜粘附制劑、凝膠制劑、片劑、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、脂質體釋放系統、植入劑、栓劑、陰道栓劑、微乳劑、納米乳劑、微粒、納米顆粒、控制釋放的釋放系統、透皮給藥系統和靶向釋放系統例如與單克隆抗體或其它合適的載體部分相結合的結合物。
在本發明的還有一主要實施例中，其中醫藥學上可接受的賦形劑選自由下列物質組成的群組i、稀釋劑例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、蔗糖、檸檬酸鈉、磷酸二鈣或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合。
ii、粘合劑例如黃耆膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合。
iii、崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、碳酸鈉、硅酸鹽、海藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯/木薯淀粉、羥基乙酸淀粉鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合。
iv、滑潤劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、固體聚乙烯乙二醇、月桂醇硫酸鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合。
v、助流劑例如凝膠態二氧化硅或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合。
vi、甜味劑例如蔗糖、糖精或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合。
vii、增香劑例如薄荷油、甲基水楊酸酯、甜橙香精、香草香精或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合。
viii、潤濕劑例如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合。
xi、吸收劑例如高嶺土、膨潤土或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合。
x、溶液阻滯劑例如蠟、石蠟或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合。
在本發明的另一主要實施例中、其中有制備化學式I的化合物的方法，所述方法包括下列步驟
a.無溶劑或在包括二甲亞砜，二甲基甲酰胺的非質子溶劑中，在堿性物質例如K2CO3存在的情況下，于50至120℃間的溫度范圍內，使化學式V的化合物與式VI，VII，VIII的化合物發生反應，在化學式V的化合物中，取代基R2和R6處于(3R，4R)構型排列其中R1和R2如化學式I所限定，R6是在C2，C3或C4，優選C4處取代有羥基取代基的苯基。
b得到結構如化學式IX(a-c)的化合物，其中R1和R2如化學式I所限定。
c無溶劑或在有機溶劑例如苯，二甲亞砜，二甲基甲酰胺的存在下，使化學式IX(a-c)的化合物與親核試劑反應，其優選化學式X的胺，其中R7和R8可獨立的是氫，C1-C6烷基包括直鏈和帶有支鏈的烷基基團例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，C1-C6的環烷基包括環丙烷，環丁烷，環戊烷，環己烷或形成C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1，2，3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，其中R4如上文所限定。以及d得到化學式XI(a-c)的化合物，還可以通過用酸處理游離堿將胺衍生物轉化為其相應的鹽例如鹽酸鹽，丁烯二酸鹽，檸檬酸鹽。
e其中Y，R1和R2如上文所限定。
在本發明的還有一主要實施例中，提供一種預防和/或治療與雌激素有關的患者的病癥所需的方法，所述方法包括對患者使用一種有效藥物劑量的化學式I的化合物，或其鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑的步驟。
在本發明的還有一主要實施例中，其中的鹽是選自由酸加成鹽包括甲酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙稀酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、溴苯甲酸鹽、碘苯甲酸鹽、硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯甲酸鹽、烷氧羰基苯甲酸鹽、萘-2苯甲酸鹽、丁酸鹽、苯基丁酸鹽、羥基丁酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙烯酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、重硫酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物組成的群組。另外，本發明包括本發明這些化合物的烷基或芳基鹵化物加成鹽，其中鹵代烴選自由C1至C18的鹵代烴組成的群組，芳基鹵化物選自由芐基鹵化物和取代的芐基鹵化物組成的群組。
在本發明的還有一主要實施例中，其中最優選的鹽是丁烯二酸鹽、抗壞血酸鹽、氫氯化物和甲基碘。
在本發明的還有一主要實施例中，其中藥物的使用是通過選自由口服、全身、局部組成的群組和由選自由靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、皮內、口腔、鼻內、吸入、陰道內、直腸和透皮組成的群組的局部應用的不同途徑。
在本發明的還有一主要實施例中，其中優選的使用途徑是口服途徑。
在本發明的還有一主要實施例中，其中化學式I的化合物和其鹽的物理形態可以是凝膠囊或壓成藥片或藥丸或設計成錠劑形式，包含與環糊精衍生物的配合物、可注射用制劑、氣霧劑、顆粒、粉末、口服液、粘膜粘附制劑、凝膠制劑、片劑、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、脂質體釋放系統、植入劑、栓劑、陰道栓劑、微乳劑、納米乳劑、微粒、納米顆粒、控制釋放的釋放系統、透皮給藥系統和靶向傳送系統例如與單克隆抗體或其它合適的載體部分相結合。
在本發明的還有一主要實施例中，其中醫藥學上可接受的賦形劑選自由下列物質組成的群組i、稀釋劑例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、蔗糖、檸檬酸鈉、磷酸 二鈣或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；ii、粘合劑例如黃耆膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；iii、崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、碳酸鈉、硅酸鹽、海藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯/木薯淀粉、羥基乙酸淀粉鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；iv 滑潤劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、固體聚乙烯乙二醇、月桂醇硫酸鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；v 助流劑例如凝膠態二氧化硅或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；vi 甜味劑例如蔗糖、糖精或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；vii 增香劑例如薄荷油、甲基水楊酸酯、甜橙香精、香草香精或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；
viii 潤濕劑例如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；xi 吸收劑例如高嶺土、膨潤土或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；x 溶液阻滯劑例如蠟、石蠟或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合。
本發明的再一個主要實施例中，其中所述方法更適宜用對雌激素受體的相對結合親和力(RBA)在5至7的化合物來治療由雌激素缺乏狀態導致的疾病或癥狀。
在本發明的還有一主要實施例中，其中所述的方法宜于使用T/C比小于等于0.6的化合物治療由骨質疏松癥，骨丟失，骨生成導致的疾病。
本發明的再一個主要實施例中，其中所述方法適用于治療影響心血管系統的疾病，特別是高血脂癥、血栓形成和血管舒縮系統疾病。
本發明的再一個主要實施例中，其中所述方法治療顯示神經退化性影響的疾病，特別是中風、阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥。
本發明的再一個主要實施例中，其中所述方法適于治療顯示絕經期綜合癥的病癥，特別是潮紅，泌尿生殖道萎縮、抑郁、狂躁、精神分裂癥、尿失禁、痛經、功能失調性子宮出血、痤瘡，、多毛癥、卵巢發育異常。
在本發明的再一個主要實施例中，其中所述方法適于用LC50為17至20uM的化合物治療腫瘤疾病，特別是前列腺癌，乳癌，子宮癌，子宮頸癌和直腸癌。
在本發明的還有一主要實施例中，其中腫瘤的體積減少25％。
在本發明的再一個主要實施例中，其中所述方法有助于控制人和其它動物的生育力。
在本發明的還有一主要實施例中，其中所述方法治療先兆或習慣性流產。
在本發明的再一個主要實施例中，其中所述方法有助于抑制產后泌乳。
在本發明的還有一主要實施例中，其中所述方法有助于處理某些生理性失調，特別是肥胖和抑郁。
在本發明的再一個主要實施例中，其中所述方法有助于控制非胰島素依賴性糖尿病的葡萄糖代謝。
根據首要實施例，本發明提供一類化學式(1)的新型(3R，4R)-反-3，4-二芳基苯并二氫吡喃衍生物或其醫藥學上可接受的鹽或醫藥學上可接受的組合物，其中的取代基R2和R3處于(3R，4R)-反-構型排列，其中 R1是H或C1-C6烷基；R2是苯基，可選擇地取代有1至5個獨立選自由OH，C1-C6烷基，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基組成的群組的取代基，其中R4是C1-C6烷基；C3-C7環烷基R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化學式(II)，(III)或(IV)的結構 其中Y選自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4，SONR42，C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1至3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，其中R4如上文所限定，以及其醫藥學上可接受的酯，醚和鹽。
在上文的化學式中使用的一般化學術語具有其通常的意思。
例如，C1-C6烷基一詞包括直鏈和帶有支鏈的烷基基團例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基。
鹵素一詞的意思是氯、溴、碘和氟。
C3-C7雜環一詞包括例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉、硫代嗎啉、異噻唑、異咋唑(isozazolyl)、惡唑基、惡二唑基、噻二唑基和噻唑基的基團。
在一個重要實施方案中，本發明提供單獨含有治療上有效劑量的結構通式1化合物或其藥物可接受的鹽的，或合并有雌激素或黃體酮或其兩者以及一種或更多的醫藥上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
在本發明的另一實施例中，本發明提供使用本發明的化合物或含有其醫藥上可接受的鹽的組合物的醫學方法，以及使用這些化合物預防和治療雌激素不足或喪失導致的的綜合癥包括哺乳動物的雌激素不足或喪失狀態特別是骨質疏松癥、骨丟失，骨生成，心血管影響特別是高血脂癥。
在本發明的醫療方法的另一個實施例中，本發明的化合物或其藥物可接受的鹽和組合物用于預防或治療雌激素依懶性腫瘤例如乳癌。
在本發明的醫療方法的另一個實施例中，本發明的化合物用于預防或治療與對內源性雌激素的異常生理反應有關的疾病或失調，包括調節人和其它動物生育能力。
本發明涉及醫藥和有機化學領域并提供用于預防或治療雌激素依懶性或非雌激素依懶性疾病或癥狀新型(3R，4R)-反-3，4-二芳基苯并二氫吡喃衍生物，其醫藥學上可接受的鹽和組合物，特別是預防或治療由下列因素引起的疾病或癥狀(a)哺乳動物的雌激素不足或喪失狀態，特別是骨質疏松癥、骨丟失、骨生成、心血管影響更特別是高血脂癥、血栓形成和血管運動系統、神經退化性影響例如中風、阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥、更年期癥狀包括潮紅、泌尿生殖道萎縮、抑郁、狂躁、精神分裂癥及其類似癥狀、尿失禁、痛經的減輕、功能失調性子宮出血緩解、有助于卵巢發育、痤瘡和多毛癥的治療；(b)雌激素依懶性或非雌激素依懶性腫瘤，例如前列腺癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌和直腸癌；
(c)有助于卵巢的發育和活動；(d)控制或調節人和其它動物的生育力；(e)預防先兆或習慣性流產；(f)抑制產后泌乳；(g)處理生理性失調例如肥胖和抑郁等；(h)控制非胰島素依賴型糖尿病的葡萄糖的代謝本發明進一步涉及制備本發明的主要方面的具有藥物活性的化合物，其醫藥學上可接受的鹽和組合物的方法。
本發明提供化學式(1)的新型(3R，4R)-反-3，4-二芳基苯并二氫吡喃衍生物或其醫藥學上可接受的鹽或醫藥學上可接受的組合物，其中的取代基R2和R3處于(3R，4R)-反-構型排列，其中 R1是H或C1-C6烷基；R2是苯基，可選擇地取代有1至5個獨立選自由OH，C1-C6烷基，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和苯基組成的群組的取代基，其中R4是C1-C6烷基；C3-C7環烷基R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化學式(II)，(III)或(IV)的結構
其中Y選自NHR4、NR42、NHCOR4、NHSO2R4、CONHR4、CONR4、CONR42、COOH、COOR4、SO2R4、SOR4、SONHR4、SONR42、C3-C7雜環、可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1至3個獨立選自由H、OH、鹵素、硝基、氰基、SH、SR4、三鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，其中R4如上文所限定，以及其醫藥學上可接受的酯，醚和鹽。
在上文的化學式中使用的一般化學術語具有其通常的意思。
例如，C1-C6烷基一詞包括直鏈和帶有支鏈的烷基基團例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和異丁基。
鹵素一詞的意思是氯，溴，碘和氟。
C3-C7雜環一詞包括例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉、硫代嗎啉、異噻唑、異咋唑(isozazolyl)、惡唑基、惡二唑基、噻二唑基和噻唑基的基團。
本發明的化合物或其醫藥學上可接受的鹽和組合物是一種新型選擇性雌激素受體調節劑并提供使用這些化合物預防和治療雌激素的不足或喪失的癥狀包括哺乳動物的雌激素不足或喪失狀態，特別是骨質疏松癥，骨丟失，骨骼生成，心臟血管的影響更特別是局部缺血性心臟病，預防或治療雌激素依懶性和非雌激素依懶性癌癥例如乳癌以及控制或調節人類和其它動物的繁殖。
“雌激素不足或喪失”一詞的意思是指缺乏雌激素最佳水平的狀況。這一水平因組織功能的不同而不同。因此，在某些情況下，雌激素不足或喪失可以是雌激素的完全缺乏，然而在其它的情況下，雌激素不足或喪失會涉及雌激素水平對正常的組織功能來說太低。對婦女來說，盡管有其它的原因，但是絕經和卵巢切除是導致雌激素喪失的兩個最常見的原因。
本說明書和后附權利要求書通篇使用的“醫藥學上可接受的鹽”一詞表示的鹽的類型披露于Berge等人的文章中(J.Phramaceutical Sciences，66(1)，1-19，1977)。合適的醫藥學上可接受的鹽包括由無機酸例如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸及其類似的酸形成的鹽和衍生自有機酸例如單脂肪酸和二羧酸、苯取代鏈烷酸、芳香酸、脂肪族和芳香磺酸的鹽。還有，衍生自鹵代烴(優選碘甲烷)和芳基鹵化物的鹽。
這些醫藥學上可接受的酸的加成鹽包括甲酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙稀酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、溴苯甲酸鹽、碘苯甲酸鹽、硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯甲酸鹽、烷氧羰基苯甲酸鹽、萘-2苯甲酸鹽、丁酸鹽、苯基丁酸鹽、羥基丁酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙烯酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、重硫酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。另外，本發明包括本發明這些化合物的烷基或芳基鹵化物的加成鹽，其中鹵代烴選自由C1至C18的鹵代烴組成的群組，芳基鹵化物選自由芐基鹵化物和取代的芐基鹵化物組成的群組。
最優選的鹽是丁烯二酸鹽或抗壞血酸鹽或氫氯化物。
可按照本領域公知的步驟，使用已知的賦形劑制備本發明化合物的藥物組合物或其醫藥上可接受的鹽。
此處提及的預防或治療失調或疾病的方法包括，給需要進行這些治療的個人或任何其它的哺乳動物或動物，使用有效劑量的，含一或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑的，本發明的一或多種化合物或其醫藥上可接受的鹽或藥物組合物。
可根據所述失調或疾病的類型和作出診斷的醫療人員的判斷的不同，確定含有一種或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑的本發明的化合物或其組合物的攝入量及使用方式。
具有一或多種藥物可接受的載體、賦形劑等的本發明的化合物或其藥物可接受的鹽或藥物組合物、可按每周或每兩周或每天一次或每天兩次或每天三次給藥，劑量范圍從0.1mg至1000mg、更優選的是0.5mg至500mg，更優選的是1mg至100mg，或按分開的劑量使用。
本發明的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的有效藥物劑量可以包裹在凝膠囊中或壓成藥片或藥丸或設計成錠劑形式，包含與環糊精衍生物的配合物、可注射用制劑、氣霧劑、顆粒、粉末、口服液、粘膜粘附制劑、凝膠制劑、片劑、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、脂質體釋放系統、植入劑、栓劑、陰道栓劑、微乳劑、納米乳劑、微粒、納米顆粒、控制釋放系統、透皮給藥系統和靶向釋放系統例如與單克隆抗體或其它合適的載體部分相結合的結合物這些藥劑可以通過任何合適的途徑使用例如口服、全身、局部或局部應用例如靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、皮內、口腔、鼻內、吸入、陰道內、直腸和透皮或任何傳統的液體或固體劑量形式可達到的任何合適的方法，傳統的傳送，控制釋放傳送或靶向傳送具有一或多種醫藥學上可接受的載體，賦形劑等的本發明的化合物或其藥物組合物。
一種優選的使用本發明的化合物或其醫藥學上可接受的鹽或醫藥學上可接受的組合物的方式是口服。
口服組合物通常包括本發明的化合物或其藥物可接受的鹽和一種或多種醫藥上可接受的賦形劑。
口服組合物例如藥片、藥丸、膠囊、粉末、顆粒及其類似物可以包括任何下列醫藥學上可接受的賦形劑1.稀釋劑例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、蔗糖、檸檬酸鈉、磷酸二鈣或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；2.粘合劑例如黃耆膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；3.崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、碳酸鈉、硅酸鹽、海藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯/木薯淀粉、羥基乙酸淀粉鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；4.滑潤劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、固體聚乙烯乙二醇、月桂醇硫 酸鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；5.助流劑例如凝膠態二氧化硅或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；6.甜味劑例如蔗糖、糖精或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；7.增香劑例如薄荷油、甲基水楊酸酯、甜橙香精、香草香精或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；8.潤濕劑例如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；9.吸收劑例如高嶺土、膨潤土或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；
10.溶液阻滯劑例如蠟、石蠟或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合。
在一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R3是取代有OR5的苯基而其中的R3具有化學式II的結構。
在另一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R3是取代有-OR5的苯基而其中的R5具有化學式III的結構且其中的Y選自NHR4，NR42，NHCOR4，NHSO2R4，CONHR4，CONR42，COOH，COOR4，SO2R4，SOR4，SONHR4或SONR42。
在另一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R3是取代有-OR5的苯基而其中的R5具有化學式III的結構且其中的Y是C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1至3個獨立選自由H、OH、鹵素、硝基、氰基、SH、SR4、三鹵代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基。
在另一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R3是取代有OR5的苯基而其中的R5具有化學式IV的結構。
在另一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R3是取代有-OR5的苯基而其中的R5具有化學式IV的結構且其中的Y選自NHR4、NR42、NHCOR4、NHSO2R4、CONR、CONR42、COOH、COOR4、SO2R4、SOR4、SONHR4、SONR42。
在另一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R3是取代有-OR5的苯基而其中的R5具有化學式IV的結構且其中的Y是C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O、S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1至3個獨立選自由H、OH、鹵素、硝基、氰基、SH、SR4、三鹵代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基。
在另一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R1是取代在C5、C6、C7或C8位置。在另一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R1是取代在C7位置。
在另一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R1是H，甲基或乙基，優選甲基。
在另一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R2是苯基，可選擇地取代有1至5個獨立選自由OH、C1-C6烷基、鹵素、氰基、三鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基組成的群組的取代基、優選R2是苯基。
在另一優選實施例中，本發明涉及的化合物，其中的R4是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、苯基、己基、優選丁基。
可以使用本領域已知的苯并二氫吡喃化學技術制備本發明的化合物(例如參見PKArora，PL Kole和S Ray，Indian J Chem 20 B，41-5，1981；S Ray，PK Grover和NAnand，Indian J Chem 9，727-8，1971；S Ray，PK Grover，VP Kamboj，BS Setty，AB Kar和N Anand，J Med Chem 19，276-9，1976；M Salman，S Ray，AK Agarwal，S Durani，BSSetty，VP Kamboj和N Anand，J Med Chem 26，592-5，1983；C Teo，K Sim，BullSingapore Natl Inst Chem 22，69-74，1994；M Salman，PK Arora，S Ray，RC Srimal，IndianJ Pharm Sci 49，43-47，1987)。
然而，本發明還進一步涉及包括下列步驟的制備化學式1的化合物的一般方法a)無溶劑或在包括二甲亞砜，二甲基甲酰胺的非質子溶劑中，在堿性物質例如K2CO3存在的情況下，在高溫(50-120℃)下，使化學式V的化合物與化學式VI，VII，VIII的化合物發生反應，形成結構如化學式IX(a-c)的化合物，在化學式V的化合物中，取代基R2和R6處于(3R，4R)構型排列其中R1和R2如化學式I所限定，R6是在C2，C3或C4，優選C4處取代有羥基取代基的苯基，在生成物中R1和R2如上文所限定。
b)無溶劑或在有機溶劑例如苯，二甲亞砜，二甲基甲酰胺的存在下，使化學式(IXa-c)的化合物與親核試劑反應，其優選化學式X的胺，其中R7和R8可獨立的是氫，C1-C6烷基包括直鏈和帶有支鏈的烷基基團例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，C3-C7的環烷基包括環丙烷，環丁烷，環戊烷，環己烷，環庚烷或形成C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，選擇地取代有1，2，3個獨立選自由H，OH，鹵素，硝基，氰基，SH，SR4，三鹵代C1-C6烷基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，其中R4如上文所限定，形成化學式XI(a-c)結構的化合物，還可以通過用酸處理游離堿將胺衍生物轉化為其相應的鹽例如鹽酸鹽，丁烯二酸鹽，檸檬酸鹽。
其中Y，R1和R2如上文所限定。
進一步，可形成所需的化學式1的化合物。下面描述本發明的化合物的詳細制備方法。為適應特殊取代基的活性官能度，必須對上述方法進行改進。這些改進對所屬技術領域的技術人員來說是顯而易見和容易確定的。
盡管化學式1的化合物游離堿形式可以用在本發明的方法中，但是優選制備和使用有醫藥學上可接受的鹽的形式。因而，本發明的方法使用的化合物主要用很多種有機和無機酸形成醫藥學上可接受的酸加成鹽，包括在藥物化學中經常使用的生理上可接受的鹽。這些鹽也是本發明的一部分。用來形成這些鹽的典型的無機酸包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，連二磷酸及其類似的酸。衍生自有機酸例如單脂肪酸和二羧酸，苯取代鏈烷酸，羥基鏈烷酸和羥基二鏈烷酸，芳香酸，脂肪族和芳香磺酸的鹽也可以使用。這些醫藥學上可接受的鹽因而包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙稀酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、硝基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、乙酸基苯甲酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、丁酸鹽、苯基丁酸鹽、羥基丁酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、羥乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙烯酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、重硫酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、對氯苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、酒石酸鹽及其類似物。另外，本發明包括本發明這些化合物的烷基或芳基鹵化物的加成鹽，其中鹵代烴選自由C1至C18的鹵代烴組成的群組，芳基鹵化物選自由芐基鹵化物和取代的芐基鹵化物組成的群組。
優選的鹽是丁烯二酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基碘和鹽酸鹽。
具體實施例方式
介紹下列實施例進一步說明本發明的化合物的制備。本發明的保護范圍不受下列產率0.6g(74.18％)，(熔點)m.p.120℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-201.96。
紅外光譜(IR)(KBr，cm-1)1454，1506，1585，1616(ArH)，1217(OMe)，2933(CH)，1382(偕二甲基)，758(C-O)。
1H核磁共振(NMR)(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，6.3-7.3(m，12H，ArH)，2.8(d，2H， 4.0(d，2H，OCH2)，3.3(m，1H， 元素分析
(C27H28O4)計算值(Cald)C，77.88％；H，6.73％，觀測值(Obsd)C，77.85％；H，6.75％，質量m/z 416。
實施例2將3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(3-正丁基氨基-2-羥基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(氫氯酸鹽)(XIaR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝丁基氨)3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(2，3-環氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.2g，0.48mmol)，正丁氨(0.5ml，5.06mmol)和乙醇(15ml)的混合物回流3小時。蒸去乙醇。得到的殘余物通過過堿性氧化鋁柱并用己烷-苯作洗脫液來提純。通過用乙醇氯化氫處理，將所得到的游離堿因而轉化為氫氯酸鹽，再從無水乙醇-乙醚中結晶得到目標產物。
產率0.160g，(63.33％)m.p.193℃[α]D20(C＝1，甲醇)-160。
IR(KBr，cm-1)1506，1585，1614(ArH)，1215(OMe)，2935(CH)，3417(OH)，3719(胺)1380(偕二甲基)。
1HNMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，3.76(s，3H，OMe)，3.83(d，2H，OCH2)，4.0(m，1H，CHOH)，2.77(d，2H，CH2N)，0.87-0.94(t，3H，NCH2)，1.20-1.27(q，3H，CH2CH3)，2.59-2.71(m，4H，2x(CH2)2)。
元素分析(C31H39O4N)CaldC，76.07％；H，7.98％；N，2.86％，ObsdC，76.02％；H，7.95％；N，2.88％，質量m/z 489[M+-37]。
與具有T/C比為0.6的雷洛昔芬相比，該化合物在使用雞胚胎骨的重復體外實驗中，在25-100uM濃度具有0.4至0.7的T/C比，顯示很好的骨吸收抑制活性。在前植入期使用它還可以阻滯老鼠受孕，其具有0.05mg/kg的最小有效劑量并在最小有效劑量時完全沒有任何雌激素活性。
實施例33R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(3-正丁基氨基-2-羥基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(檸檬酸鹽)(XIaR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝丁基氨基)
將3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(2，3-環氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.2g，0.48mmol)，正丁氨(0.5ml，5.06mmol)和乙醇(15ml)的混合物回流3小時。蒸去乙醇。得到的殘余物通過過堿性氧化鋁柱并用己烷-苯作洗脫液提純。將得到的游離堿轉化為檸檬酸鹽，再從無水乙醇-乙醚中結晶得到目標產物。
產率0.165g，(63.5％)m.p.142℃[α]D20(C＝1，甲基)-136。
IR(KBr，cm-1)1437，1506，1589，1614(ArH)，1240(OMe)，2966(CH)，3429(OH)，3758(氨)1380(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，3.72(s，3H，OMe)，3.89-3.93(d，2H，OCH2)，4.18(m，1H，CHOH)，2.77(d，2H，CH2N)，0.79-0.82(t，3H，NCH2)，1.22-1.35(q，3H，CH2CH3)，2.62-2.85(m，4H，2x(CH2)2。
質量m/z 489[M+-192]。
實施例43R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(3-吡咯烷基-2-羥基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(氫氯酸鹽)(XIaR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝吡咯烷)將3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(2，3-環氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.2g，0.48mmol)，吡咯烷(0.5ml，5.99mmol)的混合物在純乙醇(15ml)中回流3小時。蒸去乙醇，殘余物通過過堿性氧化鋁柱并用己烷-苯作洗脫液來提純。用乙醇氯化氫處理后，將得到的游離堿因而轉化為氫氯酸鹽，再從無水乙醇-乙醚中結晶得到目標產物。
產率0.136g(54.04％)，m.p.135℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-167.64。
IR(KBr，cm-1)1508，1585，1610(ArH)，1245(OMe)，2927(CH)，3415(OH)，3715(氨)1370(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)6.3-7.2(m，12H，ArH)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.76(s，3H，MeO)，1.7-1.8(m，4H，2xCH2吡咯烷)，2.41-2.49(m，4H，2xNCH2)，3.96(m，1H，CHOH)，3.8(d，2H，OCH2)，2.75(d，2H，CH2N)。
元素分析(C31H37O4N)，CaldC，76.39％；H，7.59％；N，2.87％，ObsdC，76.42％；H，7.57％；N，2.83％，質量m/z 487[M+-37]。
實施例53R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(3-哌啶基-2-羥基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(氫氯酸鹽)(XIaR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝哌啶)3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2R)-(2，3-環氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.160g，0.38mmol)，哌啶(0.28ml，2.8mmol)的混合物在純乙醇(15ml)中回流4小時。蒸去乙醇，殘余物通過過堿性氧化鋁柱并用己烷-苯作洗脫液來提純。通過用乙醇氯化氫處理，將所得到的游離堿因而轉化為氫氯酸鹽，再從無水乙醇-乙醚中結晶得到目標產物。
產率0.140g(67.72％)，m.p.130℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-101.50。
IR(KBr，cm-1)1444，1506，1584，1616(ArH)，1217(OMe)，2935(CH)，3396(OH)，3677(胺)，1384(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.76(s，3H，MeO)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，3.87(d，2H，OCH2)，3.9(m，1H，CHOH)，2.7(d，2H，CH2N)6.3-7.2(m，12H，ArH)，1.5-1.67(m，6H，3xCH2哌啶環)，2.5-2.6(m，4H，2xNCH2)。
元素分析(C32H39O4N)，CaldC，76.65％；H，7.78％；N，2.79％，ObsdC，76.62％；H，7.77％；N，2.83％，質量m/z 501[M+-37]。
實施例63R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(2，3-環氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(IXbR1＝甲基，R2＝苯基)將3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-羥基苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.7g，1.94mmol)，無水碳酸鉀(2.5g，18.0mmol)，S(+)表氯醇(0.4ml，5.11mmol)的混合物在無水的二甲亞砜(DMSO)(10ml)中于70℃攪拌10小時。將反應混合物傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮成油狀物，其在苯-己烷中結晶得到目標產物。
產率0.7g(86.53％)，m.p.118℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-266.04。
IR(KBr，cm-1)1454，1506，1583，1616(ArH)，1217(OMe)，2931(CH)，1382(偕二甲基)，759(C-O)。
1H NMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，6.3-7.2(m，12H，ArH)，2.8(d，2H， 4.0(d，2H，OCH2)，3.4(m，1H， 元素分析(C27H28O4)，CaldC，77.88％；H，6.73％，ObsdC，77.85％；H，6.72％，質量m/z 416.
實施例7將3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(3-正丁基氨基-2-羥基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(氫氯酸鹽)(XIbR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝丁基氨基)3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(2，3-環氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.2g，0.48mmol)，正丁氨(0.4ml，4.04mmol)的混合物在純乙醇(15ml)中回流3小時。蒸去乙醇，后將所得到的殘余物通過過堿性氧化鋁柱并用己烷-苯作洗脫液來提純。通過用乙醇氯化氫處理后將所得到的游離堿轉化為氫氯酸鹽，再從無水乙醇-乙醚中結晶得到目標產物。
產率0.130g，(51.46％)m.p.140℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-151.49。
IR(KBr，cm-1)1465，1494，1593，1614(ArH)，1215(OMe)，2943(CH)，3398(OH)，3683(胺)，1340(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，3.76(s，3H，OMe)，3.8(d，2H，OCH2)，3.96(m，1H，CHOH)，0.86-0.94(t，3H，CH2CH3)，1.3(q，2H，NCH2)，2.58-2.74(m，4H，2x(CH2)2)，2.76(d，2H，CH2N)。
元素分析(C31H39O4N)，CaldC，76.07％；H，7.98％；N，2.86％，ObsdC，76.10％；H，7.98％；N，2.85％，質量m/z 489[M+-37]。
實施例83R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(3-吡咯烷基-2-羥基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(氫氯酸鹽)(XIbR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝吡咯烷)將3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(2，3-環氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.2g，0.48mmol)，吡咯烷(0.4ml，4.79mmol)的混合物在純乙醇(15ml)中回流3小時。蒸去乙醇，后使殘余物通過過堿性氧化鋁柱并用己烷-苯作洗脫液來提純。通過用乙醇氯化氫處理，將所得到的游離堿因而轉化成其氫氯酸鹽，再從無水乙醇-乙醚中結晶得到目標產物。
產率0.210g(83.44％)，m.p.140℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-133.94 IR(KBr，cm-1)1458，1506，1614(ArH)，1217(OMe)，2927(CH)，3408(OH)，3681(胺)，1380(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)6.26-7.18(m，12H，ArH)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.69(s，3H，MeO)，1.5-1.9(m，4H，2xCH2吡咯烷)，2.2-2.3(m，4H，2xNCH2)，4.0(m，1H，CHOH)，3.7(d，2H，OCH2)，2.75(d，2H，CH2N)。
元素分析(C31H37O4N)，CaldC，76.39％；H，7.59％；N，2.87％，ObsdC，76.33％；H，7.56％；N，2.85％，質量m/z 487[M+-37]。
實施例93R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(3-哌啶基-2-羥基}丙氧基]-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(氫氯酸鹽)(XIbR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝哌啶)將3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-[{2S)-(2，3-環氧基-丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.2g，0.48mmol)，哌啶(0.4ml，4.04mmol)的混合物在純乙醇(15ml)中回流4小時。蒸去乙醇，而殘余物通過過堿性氧化鋁柱并用己烷-苯作洗脫液來提純殘余物。通過用乙醇氯化氫處理，得到的游離堿因而轉化成其氫氯酸鹽，再從無水乙醇-干燥的乙醚中結晶得到目標產物。
產率0.140g(54.18％)，m.p.168℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-148.84。
IR(KBr，cm-1)1444，1506，1584，1616(ArH)，1217(OMe)，2935(CH)，3396(OH)，3677(胺)，1384(偕二甲基)。
1HNMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.76(s，3H，MeO)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，3.87(d，2H，OCH2)，3.9(m，1H，CHOH)，2.7(d，2H，CH2N)6.3-7.2(m，12H，ArH)，1.5-1.67(m，6H，3xCH2哌啶環)，2.5-2.6(m，4H，2xNCH2)。
元素分析(C32H39O4N)，CaldC，76.65％；H，7.78％；N，2.79％，ObsdC，76.58％；H7.74％；N，2.84％.質量m/z 501[M+-37]。
實施例103R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-(2，3-環氧基丙氧基)-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(IXcR1＝甲基，R2＝苯基)將3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-羥基苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.5g，1.39mmol)，碳酸鉀(2g，14.4mmol)的混合物在外消旋表氯醇(10ml，127.8mmol)中于120℃回流12小時。過濾除去碳酸鉀。反應混合物用乙酸乙酯萃取，后用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥并濃縮至產生油，將其在甲醇中結晶得到目標產物。
產率0.454g(78.58％)，m.p.113-115℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-159.78。
IR(KBr，cm-1)1431，1506，1575，1614(ArH)，1217(OMe)，2927(CH)，1379(偕二甲基)，767(C-O)。
1H NMR(δ，CDCl3))1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.3(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.6(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，6.4-7.3(m，12H，ArH)，3.77(s，3H，OMe)，2.8(d，2H， 4.10(m，2H，OCH2)，3.1(m，1H， 元素分析(C27H28O4)，CaldC，77.88％；H，6.73％，ObsdC，77.86％；H，6.72％，質量m/z 416。
實施例113R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-(2-羥基-3-正丁基氨基丙氧基)-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(氫氯酸鹽)(XIcR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝丁基氨)
3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2，3-環氧基丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.3g，0.72mmol)，正丁氨(0.4ml，4.05mmol)和純乙醇(10ml)的混合物回流3小時。蒸去乙醇，殘余物通過過堿性氧化鋁柱并用己烷-苯作洗脫液來提純。通過用乙醇氯化氫處理，后將所得到的游離堿因而轉化為氫氯酸鹽，再從無水乙醇-乙醚中結晶得到目標產物。
產率0.14g(36.94％)，m.p.210℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-170.23。
IR(KBr，cm-1)1458，1508，1550，1614(ArH)，1232(OMe)，2935(CH)，3246(OH)，3411(胺)，1358(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，3.77(s，3H，OMe)，1.4-2.3(m，9H，NCH2C3H7)，2.7(d，2H，NCH2)，3.98(d，2H，OCH2)，4.0(m，1H，CHOH)。
元素分析(C31H39O4N)CaldC，76.07％；H，7.98％；N，2.86％；ObsdC，76.1％；H，6.97％；N，2.83％，質量m/z 489[M+-37]。
實施例123R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-(2-羥基-3-吡咯烷基丙氧基)-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(氫氯酸鹽)(XIcR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝吡咯烷)將3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4(2，3-環氧基丙氧基)-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.9g，2.16mmol)，吡咯烷(5ml，5.99mmol)的混合物在純乙醇(15ml)中回流4小時。蒸去乙醇，過堿性氧化鋁柱并用己烷-苯作洗脫液提純所得到的殘余物。通過用乙醇氯化氫處理后，將所得到的游離堿因而轉化為氫氯酸鹽，再從無水乙醇-乙醚中結晶得到目標產物。
產率0.9g(79.46％)，m.p.180℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-174.25。
IR(KBr，cm-1)1456，1506，1556，1612(ArH)，1232(OMe)，2945(CH)，3258(OH)，3506(胺)，1370(偕二甲基)。
1H NMR(δ，CDCl3)6.3-7.2(m，12H，ArH)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.76(s，3H，MeO)，1.7-1.8(m，4H，2xCH2吡咯烷)，2.41-2.49(m，4H，2xNCH2)，3.96(m，1H，CHOH)，3.8(d，2H，OCH2)，2.75(d，2H，CH2N)。
元素分析(C31H37O4N)，CaldC，76.39％；H，7.59％；N，2.87％，ObsdC，76.42％；H，7.57％；N，2.83％，質量m/z 487[M+-37]。
實施例133R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-(4-(2-羥基-3-哌啶基丙氧基)-苯基)-7-甲氧基苯并二氫吡喃(氫氯酸鹽)(XIcR1＝甲基，R2＝苯基，Y＝哌啶)3R，4R-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2，3-環氧基丙氧基)-苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃(0.2g，0.48mmol)，哌啶(0.4ml，4.04mmol)和純乙醇(10ml)的混合物回流4小時。蒸去乙醇，殘余物通過過堿性氧化鋁柱并用己烷-苯作洗脫液來提純。通過用乙醇氯化氫處理，將所得到的游離堿因而轉化成其氫氯酸鹽，再從無水乙醇-乙醚中結晶得到目標產物。
產率0.25g(96.74％)，m.p.125-130℃，[α]D20(C＝1，甲醇)-143.14。
IR(KBr，cm-1)1444，1505，1584，1615(ArH)，1242(OMe)，1383(偕二甲基)，2934(CH)，3403(OH)，3647，3785(胺)。
1HNMR(δ，CDCl3)1.2(s，3H，偕二甲基)，1.3(s，3H，偕二甲基)，3.76(s，3H，MeO)，3.1(d，1H，單芐基H，J＝12Hz)，4.2(d，1H，雙芐基H，J＝12Hz)，3.87(d，2H，OCH2)，3.9(m，1H，CHOH)，2.7(d，2H，CH2N)6.3-7.2(m，12H，ArH)，1.5-1.67(m，6H，3xCH2哌啶環)，2.5-2.6(m，4H，2xNCH2)。
元素分析(C32H39O4N)，CaldC，76.65％；H，7.78％；N，2.79％，ObsdC，76.61％；H，7.77％；N，2.81％，質量m/z 501[M+-37]。
生物學評價經評定，本發明的化合物可用于預防和治療雌激素不足或喪失包括哺乳動物的雌激素不足或喪失狀態導致的癥狀，特別是骨質疏松癥、骨丟失、骨生成、心血管影響更特別是高血脂癥，預防或治療雌激素依懶性和非雌激素依懶性腫瘤例如乳癌以及控制或調節人和其它動物的生育力。下文描述評價本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽或組合物的具體方法。
評價體外抗骨質疏松活性的試驗本發明化合物的試驗溶液是在適當溶劑中以5至400毫摩爾，最好20毫摩爾的濃度配制的。每個濃度用5微升評價體外骨吸收抑制活性。在對照實驗中，以5微升合適的溶劑替代試驗化合物。排卵后11天，從雞胚胎中分離出股骨。徹底除去粘附的軟結締組織。然后將各股骨置于一滴磷酸鹽緩沖液(PBS)中并轉移至含45CaCl2的BGJb培養基內保溫2小時。標記的股骨用PBS洗2-3遍后轉移至含甲狀旁腺激素的BGJb培養基中，并在有或沒有本發明化合物的BGJb培養基賦形劑中培養96小時。以每一胚胎的對側股骨作為相應的對照。48小時后，各小井中分別處理的培養基發生了變化。96小時培養終止后，將股骨轉移至0.1N HCl中放置24小時。在10ml閃爍液中，用液體閃爍分光光度計測定在培養的第48和96小時收集的培養基中以及在培養的第96小時鹽酸提取物中的45Ca的放射活性。骨吸收活性以釋放到培養基中的45Ca的百分比表示，并且本發明的化合物的影響以相應的對側對照的百分比或下面的T/C比表示

合適的溶劑選自水、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液、DMSO，可以是單獨的或其適當的組合。
根據上述試驗，本發明的化合物在以其有效劑量使用時，在抑制PTH誘導45Ca從培養的雞胚胎骨吸收上表現有陽性反應。這些在小于等于100毫摩爾(μM)濃度下顯示小于等于0.6的T/C比的化合物被認為是有活性的(表1)。上述試驗中的活性表明，本發明的化合物在絕經后骨質疏松癥的治療中可用作骨吸收抑制劑。
表1對PTH誘導的從培養的雞胚骨吸收45Ca的抑制作用

評價體內抗骨質疏松活性的試驗在群體飼養的成年(3-4月齡)雌性Sprague-Dawley大鼠或停育雌性Sprague-Dawley大鼠(12-14月齡、生育數≥3)中進行體外抗骨質疏松活性評價。試驗鼠在淺乙醚麻醉下切除兩側卵巢(OVX)并通過口服途徑在切除卵巢后的第1-30天(第1天切除兩側卵巢的當天)，每天一次投用本發明的化合物、17-α-乙炔基雌二醇(EE)或賦形劑治療。給一組雌性鼠作假手術并投用賦形劑作相同治療。末次治療后24小時解剖所有大鼠。解剖前，在新的全玻璃代謝籠容器中收集24小時空腹尿樣品，并在分析鈣、磷和肌氨酸酐之前，于-20℃下儲存之。解剖時每只鼠在輕度醚麻醉下通過心臟穿刺收集約5ml血液樣品、分離血清并在-20℃儲存，直至分析總的和骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣蛋白和鈣。
小心分離每只大鼠的子宮，去污、稱重并固定后用于組織學分析。
每個子宮的代表性部分(5μm)均用蘇木紫和曙紅染色。
然后切除各大鼠股骨和脛骨的粘附組織，固定在溶于生理鹽水的70％的乙醇中并儲存在-20℃下以備繼后的骨密度(BMD)測量。解剖前、為了測量骨密度，在HologicQDR 4500A QDR 4500A型扇形束密度儀上對每只大鼠進行全身掃描。使用廠商提供的小動物專為軟件，每天用Hologic羥磷灰石擬人脊椎模型校準骨密度儀。在骨的同一區域進行BMD測量。使用商品試劑盒以比色法估計血清總堿性磷酸酶、骨鈣蛋白和鈣離子含量，以及尿鈣和肌氨酸酐水平。
評價抗高血脂活性的試驗在群體飼養的成年(3-4月齡)雌性Sprague-Dawley大鼠或停育的雌性Sprague-Dawley大鼠(12-14月齡、生育數≥3)。在淺乙醚麻醉下切除試驗鼠的兩側卵巢(OVX)并在切除卵巢后的第1-30天(第1天切除兩側卵巢的當天)每天一次口服本發明的化合物、17-α-乙炔基雌二醇(EE)或賦形劑治療。一組雌性大鼠作假手術并用賦形劑作相同治療。最后一次治療后24小時解剖各組大鼠。解剖時，每只大鼠在輕度醚麻醉下通過心臟穿刺收集約5ml血液樣品，分離血清并在-20℃儲存以備進行總膽固醇分析。
使用Beckman Synchron CX自動分析儀，以同步定點法測定總膽固醇濃度。在反應中、膽固醇酯酶使膽固醇酯水解成游離膽固醇和脂肪酸。游離膽固醇再被膽固醇氧化酶氧化成膽甾烯-3-酮和H2O2。過氧化物酶催化H2O2和4-氨基安替比林和醇的反應產生有色的亞醌產物。在520nm處記錄光吸收。
評價體外抗增殖/細胞毒活性的試驗該實驗是基于下列方法New colorimetric assay for anticancer drug screening，Skehan et al.，J Natn Cancer Inst，82，1107，1990和Feasibility of a high-flux anticancerdrug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines 83，757，1991.
用胰蛋白酶消化整個融合瓶的MCF-7細胞，按以每孔104個細胞放入含200μl(pH7.4)極限必需培養基(MEM)的96孔平底培養皿中并在有潮濕CO2的培養箱中37℃培養24小時。然后，按指定濃度加入溶解于DMSO或乙醇的本發明的化合物，并象繼續培養48小時。然后將細胞固定在50μl冷的50％TCA中，4℃培養1小時。棄去上清液，用去離子水將平皿洗五次并在空氣中干燥。每孔中加入溶于1％乙酸的100μl0.4％(w/v)磺酰羅丹明B并于室溫下保溫30分鐘。
用冷的1％乙酸洗五次，除去未結合的SRB并將平皿風干。室溫下加入200μl未緩沖的10mM三羥甲基氨基甲烷(Tris)堿，放置5分鐘以溶解已結合的染料并在560nm處用平板讀取器中讀取O.D.值。以O.D.和濃度作圖，并以他莫昔芬作為陽性對照物計算LC50。
表2在培養的MCF-7細胞中的抗增殖/細胞毒活性

評價體內抗乳癌活性的試驗使用以建立并廣泛使用的激素反應性乳癌嚙齒動物模型，即7，12-二甲基苯并(a)蒽(DMBA)誘導的鼠乳腺腫瘤模型，評價在上述實驗基礎上鑒別的本發明化合物的體內抗乳癌活性。給健康的雌性Sprague-Dawley種鼠(50-60天齡)單獨口服DMBA(180mg/kg)，通過每周對乳腺的觸診來監視乳腺腫瘤的發展。每周記錄一次大鼠的體重。在整個試驗期間，所有動物的使用和處理堅持仁慈對待動物的動物道德委員會的方針、這些動物可以得到標準的嚙齒動物顆粒食物和安全的飲用水、并生活在溫度和光照可控的動物住所內。當可觸及的乳腺腫瘤發展并達到直徑大約0.5厘米時、將荷瘤大鼠分組并以10mg/kg體重的每日劑量口服試驗化合物4周。在治療的開始和每隔一周記錄一次腫瘤出現、數目和面積/體積。用圓規測量腫瘤的直徑，并使用球形體積公式計算腫瘤的體積。治療其結束時、如果腫瘤體積比治療前的體積減少超過25％或保持不變或當其體積顯示增加不超過25％，該化合物就被認為具有抗乳腺腫瘤活性。
評價交配后抗生育活性的試驗將成年雌性大鼠與同齡的被證明有生育能力的雄性大鼠關在籠中過夜，第二天早晨檢查其陰道涂片。陰道涂片中存在精子的那一天被認為是受孕的第1天。分離出交配后的大鼠并隨機分成不同的治療組，于交配后的1-7/1-5天口服本發明的化合物或賦形劑。交配后的第10天解剖所有各組大鼠，記錄每只大鼠體內的黃體的數目、狀態以及植入部位。與使用賦形劑的對照組大鼠的子宮內存在的正常植入相比、如果在所有大鼠的子宮內完全沒有植入，則本發明的化合物即被認為是有活性的。
表3成年雌性大鼠交配后抗生育的效能


評價雌激素拮抗活性的試驗在淺乙醚麻醉下切除21天齡未成熟雌性大鼠的兩側卵巢，術后休息7天，然后隨機分成不同的治療組。于28-30天齡時，每只大鼠連續3天接受本發明的化合物，每天一次。一組分離的動物在同樣的時間內只接受賦形劑作為對照。在31天齡時，最后一次治療24小時后解剖動物，每只動物均作陰道涂片。小心切除子宮，輕輕著色后稱重并固定，以使用圖像分析技術進行組織學和組織形態學檢查。以早期陰道開口、陰道上皮細胞角質化，子宮鮮重、總子宮和子宮內膜面積以及子宮上皮細胞高度的增加作為與賦形劑對照組大鼠相比較并評價雌激素拮抗活性的參數。
表4切除卵巢的未成熟雌性大鼠的子宮重量增加OVX+賦形劑治療組的百分比

對蘇木紫和曙紅染色的子宮石蠟切片(6μm厚)進行顯微分析，借以評價雌激素拮抗活性。為確定子宮組織的變化，用計算機圖像分析系統(BioVis，Expert Vision，India)測量整個子宮和子宮內膜的面積以及子宮上皮的厚度。簡言之、將通過CCD照相機得到的子宮顯微圖像載入圖像分析系統并根據在同樣放大倍率拍攝的微米級圖像進行空間校準。使用邊界和直線工具、選定測量的區域、測量除宮腔空間以外的整個子宮的橫斷面積(mm2)、單獨的子宮內膜的面積(mm2)以及上皮內層的厚度(μm)。宮腔上皮厚度的數據是在隨機選取的作為評價參數的6個點測得的平均值。
表5切除卵巢的未成熟大鼠的雌激素拮抗活性對子宮形態測定法的影響

評價雌激素拮抗活性的試驗在乙醚淺麻醉下切除21天齡未成熟雌性大鼠的兩側卵巢，術后休息7天，然后隨機分成不同的治療組。在28-30天齡時，每只大鼠連續3天接受本發明的化合物和溶于10％乙醇/蒸餾水中的17-α-乙炔基雌二醇，每天一次。一組隔離的大鼠在同樣的時間內只接受溶于10％乙醇/蒸餾水中的17-α-乙炔基雌二醇(0.02mg/kg)作為對照。在31天齡時，最后一次治療后24小時解剖動物、每只大鼠均作陰道涂片。小心切除子宮、輕輕著色后稱重并固定，以使用圖像分析技術進行組織學和組織形態計量學檢查。以抑制17-α-乙炔基雌二醇誘導的早熟陰道開口、陰道上皮細胞角質化，以及子宮鮮重、全子宮、子宮內膜面積和子宮上皮細胞高度的增加值作為評價雌激素拮抗活性的參數。
表6對EE誘導的切除卵巢的未成熟大鼠子宮重量增加的百分抑制率

評價對雌激素受體的相對結合親和力(RBA)的試驗使用3H-雌二醇(3H-E2)作為放射性配體，以競爭性試驗確定化合物對雌激素受體的相對結合親和力(RBA)。將試驗配體和3H-E2與取自預先用雌二醇處理的(1μg/大鼠，尸檢前24小時)20-21天齡未成熟大鼠子宮的胞質雌激素受體一起于4℃保溫。在TEA緩沖液(10mM Tris，1.5mM EDTA，0.02％疊氮化鈉，pH7.4)中制備的同樣的兩份部分子宮細胞溶質(200μl、2個子宮/ml)，在有或沒有不同濃度的競爭性物質(溶于含DMF(作為共溶劑)的30μl TEA緩沖液中) (保溫混合物中DMF的終濃度不超過5％)存在下，分別與固定濃度的3H-E2于4℃保溫18小時。保溫結束后，向每個試管中加入溶于100μlTEA緩沖液的葡聚糖包被的活性炭懸浮液(5％Norit，0.5％葡聚糖)，簡單旋轉混合后4℃靜止15分鐘。混合物在800g下離心10分鐘，在10ml二氧雜環乙烷基閃爍液中測定上清液的放射活性。以百分結和放射活對試驗物質的濃度對數作圖，以計算試驗化合物的RBA。在50％抑制率時，相當于17-α-乙炔基雌二醇的競爭物濃度的對數，即給出試驗化合物相對雌二醇的對雌激素受體的親和力。然后將所得值乘以100即得到RBA的百分比數值。
表7對雌激素受體的相對結合親和力(RBA)

本申請涉及的衍生物本身是新穎的并發現其具有前述活性。這些活性不存在于結構通式I化合物的基本結構中。因而、本申請的發明不但具有新穎性而且是非顯而易見的。
權利要求書(按照條約第19條的修改)其中Y，R1和R2如上文所限定。
14.一種預防和/或治療與雌激素有關的患者的病癥所需的應用，其特征是所述應用包括對患者使用一種有效藥物劑量的化學式I的化合物，或其鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑的步驟。
15.根據權利要求14所述的治療應用，其特征是鹽是選自由酸加成鹽包括甲酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙稀酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、溴苯甲酸鹽、碘苯甲酸鹽、硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯甲酸鹽、烷氧羰基苯甲酸鹽、萘-2苯甲酸鹽、丁酸鹽、苯基丁酸鹽、羥基丁酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙烯酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、重硫酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及本發明這些化合物的烷基或芳基鹵化物加成鹽，其中鹵代烴選自由C1至C18的鹵代烴組成的群組，芳基鹵化物選自由芐基鹵化物和取代的芐基鹵化物組成的群組。
16.根據權利要求14所述的治療應用，其特征是最優選的鹽是甲基碘，丁烯二酸鹽，抗壞血酸鹽和氫氯化物。
17.根據權利要求14所述的治療應用，其特征是使用是通過選自由口服、全身、局部組成的群組和由選自由靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、皮內、口腔、鼻內、吸入、陰道內、直腸和透皮組成的群組的局部應用的不同途徑。
18.根據權利要求14所述的治療應用，其特征是優選的使用途徑是口服途徑。
19.根據權利要求14所述的治療應用，其特征是化學式1的化合物和其鹽的物理形態可以是凝膠囊或壓成藥片或藥丸或設計成錠劑形式，包含與環糊精衍生物的配合物、可注射用制劑、氣霧劑、顆粒、粉末、口服液、粘膜粘附制劑、凝膠制劑、片劑、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、脂質體釋放系統、植入劑、栓劑、陰道栓劑、微乳劑、納米乳劑、微粒、納米顆粒、控制釋放的釋放系統、透皮給藥系統和靶向傳送系統例如與單克隆抗體或其它合適的載體部分相結合。
20.根據權利要求14所述的治療應用，其特征是醫藥學上可接受的賦形劑選自由下列物質組成的群組
a)稀釋劑例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、蔗糖、檸檬酸鈉、磷酸二鈣或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；b)粘合劑例如黃耆膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；c)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、碳酸鈉、硅酸鹽、海藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯/木薯淀粉、羥基乙酸淀粉鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；d)滑潤劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、固體聚乙烯乙二醇、月桂醇硫酸鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；e)助流劑例如凝膠態二氧化硅或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；f)甜味劑例如蔗糖、糖精或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；g)增香劑例如薄荷油、甲基水楊酸酯、甜橙香精、香草香精或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；h)潤濕劑例如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；i)吸收劑例如高嶺土、膨潤土或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；以及j)溶液阻滯劑例如蠟、石蠟或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合。
21.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法更適宜用對雌激素受體的相對結合親和(RBA)在5至7間范圍內的化合物來治療由雌激素缺乏狀態導致的疾病或癥狀。
22.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法用具有小于等于0.6的T/C比的化合物治療由骨質疏松癥、骨丟失、骨骼生成導致的疾病。
23.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法治療影響心臟血管系統更特別是局部缺血性心臟病，血栓癥和血管舒縮系統的疾病。
24.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法治療顯示神經退化性影響的更特別是中風，老年癡呆-阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥的疾病。
25.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法治療顯示更年期癥狀，更特別是潮紅、泌尿生殖道萎縮、抑郁、狂躁、精神分裂癥、尿失禁、痛經、功能失調性子宮出血、痤瘡、多毛癥、卵巢發育異常的疾病。
26.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法用具有17至20μM間范圍內LC50的化合物治療顯示癌癥，更特別是前列腺癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌和直腸癌的疾病。
27.根據權利要求26所述的應用，其特征是腫瘤的體積減少約25％。
28.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法有助于控制人類和其它動物的繁殖。
29.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法治療先兆或習慣性流產。
30.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法有助于抑制產后泌乳。
31.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法有助于治療某些生理性失調，更特別是肥胖和抑郁。
32.根據權利要求14所述的預防和/或治療應用，其特征是所述方法有助于控制非胰島素依賴型糖尿病的葡萄糖代謝。
權利要求
1.化學式I的化合物，其中的取代基R2和R3為反式構型排列 其中R1是H或C1-C6烷基；C3-C7環烷基；R2是苯基，可選擇地取代有1至5個獨立選自由OH，C1-C6烷基、鹵素、硝基、氰基、SH、SR4、三鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和苯基組成的群組的取代基，其中R4是C1-C6烷基；R3是取代有OR5的苯基，其中R5具有化學式(II)，(III)或(IV)的結構 其中Y選自NHR4、NR42、NHCOR4、NHSO2R4、CONHR4、CONR4、CONR42、COOH、COOR4、SO2R4、SOR4、SONHR4、SONR42、C3-C7雜環、可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，可選擇地取代有1至3個獨立選自由H、OH、鹵素、硝基、氰基、SH、SR4、三鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，優選NHR4，NR42或氮雜環，其中R4如上文所限定，以及化學式I的化合物的酯，醚和鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征是R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化學式II的結構，其中Y是C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，可選擇地取代有1至3個獨立選自由H、OH、鹵素、硝基、氰基、SH、SR4、三鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其特征是R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化學式III的結構，其中Y是C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，可選擇地取代有1至3個獨立選自由H、OH、鹵素、硝基、氰基、SH、SR4、三鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基。
4.根據權利要求1所述的化合物，其特征是R3是取代有-OR5的苯基，其中R5具有化學式IV的結構，其中Y是C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，可選擇地取代有1至3個獨立選自由H、OH、鹵素、硝基、氰基、SH、SR4、三鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基。
5.根據權利要求1所述的化合物，其特征是R1優選甲基。
6.根據權利要求1所述的化合物，其特征是R2優選苯基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其特征是R4優選丁基。
8.根據權利要求1所述的化合物，其特征是優選的化合物是I.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃II.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃III.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)苯并二氫吡喃IV.(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃V.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2R)-3-戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃VI.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃VII.(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-二乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃VIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃IX.(3R，4R)-4-(4-[{2R)-3-二丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃X.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2R)-3-二戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃XI.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-吡咯烷基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-哌啶基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-嗎啉基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XIV.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-哌嗪基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XV.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2R)-3-環己胺基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XVI.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃XVII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃XVIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XIX.(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃XX.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2S)-3-戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃XXI.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-3-二甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃XXII.(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-二乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃XXIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-3-二丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃XXIV(3R，4R)-4-(4-[{2S)-3-二丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃XXV.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{2S)-二戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃XXVI.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-吡咯烷基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XXVII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-哌啶基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XXVIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-嗎啉基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XXIX.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-哌嗪基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XXX.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{2S)-3-環己胺基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XXXI.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃XXXII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃XXXIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{2-丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃XXXIV.(3R，4R)-4-(4-[{3-丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃XXXV(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-(4-[{3-戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃XXXVI(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二甲氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃XXXVII.(3R，4R)-4-(4-[{3-二乙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃XXXVIII(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二丙氨基-2-羥基}丙氧基]苯基-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃XXXIX.(3R，4R)-4-(4-[{3-二丁氨基-2-羥基}丙氧基]苯基)-2，2-二甲氧基-3-苯基苯并二氫吡喃XL.(3R，4R)-2，2-二甲基-4-(4-[{3-二戊氨基-2-羥基}丙氧基]苯基-7-甲氧基苯基)-3-苯基苯并二氫吡喃XLI.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-吡咯烷基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XLII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-哌啶基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XLIII.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-嗎啉基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XLIV.(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-哌嗪基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃XLV(3R，4R)-2，2-二甲基-7-甲氧基-3-苯基-4-(4-[{3-環己胺基-2-羥基}丙氧基]苯基)-苯并二氫吡喃
9.根據權利要求1所述的化合物，其特征是鹽是選自由酸加成鹽包括甲酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙稀酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、溴苯甲酸鹽、碘苯甲酸鹽、硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯甲酸鹽、烷氧羰基苯甲酸鹽、萘-2苯甲酸鹽、丁酸鹽、苯基丁酸鹽、羥基丁酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙烯酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、重硫酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物組成的群組。
10.根據權利要求1所述的化合物，其特征是最優選的鹽是甲基碘、丁烯二酸鹽、抗壞血酸鹽和氫氯化物。
11.根據權利要求1所述的化合物，其特征是這些化合物或其鹽的物理形態有凝膠囊或壓成藥片或藥丸或設計成錠劑形式，包含與環糊精衍生物的配合物，可注射用制劑、氣霧劑、顆粒、粉末、口服液、粘膜粘附制劑、凝膠制劑、片劑、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、脂質體釋放系統、植入劑、栓劑、陰道栓劑、微乳劑、納米乳劑、微粒、納米顆粒、控制釋放的釋放系統、透皮給藥系統和靶向傳送系統例如與單克隆抗體或其它合適的載體部分相結合。
12.根據權利要求1所述的化合物，其特征是醫藥學上可接受的賦形劑選自由下列物質組成的群組a)稀釋劑例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、蔗糖、檸檬酸鈉、磷酸二鈣或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；b)粘合劑例如黃耆膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；c)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、碳酸鈉、硅酸鹽、海藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯/木薯淀粉、羥基乙酸淀粉鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；d)滑潤劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、固體聚乙烯乙二醇、月桂醇硫酸鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；e)助流劑例如凝膠態二氧化硅或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；f)甜味劑例如蔗糖、糖精或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；g)增香劑例如薄荷油、甲基水楊酸酯、甜橙香精、香草香精或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；h)潤濕劑例如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；i)吸收劑例如高嶺土、膨潤土或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；以及j)溶液阻滯劑例如蠟、石蠟或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合。
13.一種制備化學式I的化合物的方法，其特征是該方法包括下列步驟I.無溶劑或在包括二甲亞砜、二甲基甲酰胺的非質子溶劑中、在堿性物質例如K2CO3存在的情況下，于50至120℃間的溫度范圍內，使化學式V的化合物與式VI，VII，VIII的化合物發生反應，在化學式V的化合物中，取代基R2和R6處于(3R，4R)構型排列其中R1和R2如化學式I所限定，R6是在C2，C3或C4，優選C4處取代有羥基取代基的苯基， II.得到結構如化學式IX(a-c)的化合物，其中R1和R2如化學式I所限定， III.無溶劑或在有機溶劑例如苯，二甲亞砜，二甲基甲酰胺的存在下，使化學式IXa-c的化合物與親核試劑反應，其優選化學式X的胺，其中R7和R8可獨立的是氫，C1-C6烷基包括直鏈和帶有支鏈的烷基基團例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，C1-C6的環烷基包括環丙烷，環丁烷，環戊烷，環己烷或形成C3-C7雜環，可以是飽和或不飽和的，包含一或兩個獨立選自由O，S和N組成的群組的雜原子，可選擇地取代有1，2，3個獨立選自由H、OH、鹵素、硝基、氰基、SH、SR4、三鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基組成的群組的取代基，其中R4如上文所限定，以及IV.得到化學式XIa-c的化合物，還可以通過用酸處理游離堿將胺衍生物轉化為其相應的鹽例如鹽酸鹽、丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽， 其中Y，R1和R2如上文所限定。
14.一種預防和/或治療與雌激素有關的患者的病癥所需的方法，其特征是所述方法包括對患者使用一種有效藥物劑量的化學式I的化合物，或其鹽，還可有醫藥學上可接受的賦形劑的步驟。
15.根據權利要求14所述的治療方法，其特征是鹽是選自由酸加成鹽包括甲酸鹽、乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙稀酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、溴苯甲酸鹽、碘苯甲酸鹽、硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、烷基苯甲酸鹽、烷氧基苯甲酸鹽、烷氧羰基苯甲酸鹽、萘-2苯甲酸鹽、丁酸鹽、苯基丁酸鹽、羥基丁酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙烯酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、重硫酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及本發明這些化合物的烷基或芳基鹵化物加成鹽，其中鹵代烴選自由C1至C18的鹵代烴組成的群組，芳基鹵化物選自由芐基鹵化物和取代的芐基鹵化物組成的群組。
16.根據權利要求14所述的治療方法，其特征是最優選的鹽是甲基碘，丁烯二酸鹽，抗壞血酸鹽和氫氯化物。
17.根據權利要求14所述的治療方法，其特征是使用是通過選自由口服、全身、局部組成的群組和由選自由靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、皮內、口腔、鼻內、吸入、陰道內、直腸和透皮組成的群組的局部應用的不同途徑。
18.根據權利要求14所述的治療方法，其特征是優選的使用途徑是口服途徑。
19.根據權利要求14所述的治療方法，其特征是化學式1的化合物和其鹽的物理形態可以是凝膠囊或壓成藥片或藥丸或設計成錠劑形式，包含與環糊精衍生物的配合物、可注射用制劑、氣霧劑、顆粒、粉末、口服液、粘膜粘附制劑、凝膠制劑、片劑、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、脂質體釋放系統、植入劑、栓劑、陰道栓劑、微乳劑、納米乳劑、微粒、納米顆粒、控制釋放的釋放系統、透皮給藥系統和靶向傳送系統例如與單克隆抗體或其它合適的載體部分相結合。
20.根據權利要求14所述的治療方法，其特征是醫藥學上可接受的賦形劑選自由下列物質組成的群組a)稀釋劑例如乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、蔗糖、檸檬酸鈉、磷酸二鈣或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；b)粘合劑例如黃耆膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；c)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、碳酸鈉、硅酸鹽、海藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯/木薯淀粉、羥基乙酸淀粉鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；d)滑潤劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、固體聚乙烯乙二醇、月桂醇硫酸鈉或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；e)助流劑例如凝膠態二氧化硅或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；f)甜味劑例如蔗糖、糖精或單獨的任何其它類似成分或其適當的組合；g)增香劑例如薄荷油、甲基水楊酸酯、甜橙香精、香草香精或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；h)潤濕劑例如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；i)吸收劑例如高嶺土、膨潤土或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合；以及j)溶液阻滯劑例如蠟、石蠟或單獨的任何其它醫藥學上可接受的香料或其適當的組合。
21.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法更適宜用對雌激素受體的相對結合親和(RBA)在5至7間范圍內的化合物來治療由雌激素缺乏狀態導致的疾病或癥狀。
22.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法用具有小于等于0.6的T/C比的化合物治療由骨質疏松癥、骨丟失、骨骼生成導致的疾病。
23.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法治療影響心臟血管系統更特別是局部缺血性心臟病，血栓癥和血管舒縮系統的疾病。
24.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法治療顯示神經退化性影響的更特別是中風，老年癡呆-阿爾茨海默氏病和帕金森氏癥的疾病。
25.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法治療顯示更年期癥狀，更特別是潮紅、泌尿生殖道萎縮、抑郁、狂躁、精神分裂癥、尿失禁、痛經、功能失調性子宮出血、痤瘡、多毛癥、卵巢發育異常的疾病。
26.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法用具有17至20μM間范圍內LC50的化合物治療顯示癌癥，更特別是前列腺癌、乳癌、子宮癌、子宮頸癌和直腸癌的疾病。
27.根據權利要求26所述的方法，其特征是腫瘤的體積減少約25％。
28.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法有助于控制人類和其它動物的繁殖。
29.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法治療先兆或習慣性流產。
30.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法有助于抑制產后泌乳。
31.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法有助于治療某些生理性失調，更特別是肥胖和抑郁。
32.根據權利要求14所述的預防和/或治療方法，其特征是所述方法有助于控制非胰島素依賴型糖尿病的葡萄糖代謝。
全文摘要
本發明涉及化學式I的化合物，其中的取代基R
文檔編號A61P15/00GK1839125SQ200380110474
公開日2006年9月27日 申請日期2003年10月14日 優先權日2003年10月14日
發明者桑吉塔, 阿圖爾·庫馬爾, 曼·莫漢·辛格, 蘇卜拉哈特·雷, 吉里什·庫馬爾·詹恩 申請人:科學和工業研究理事會