儲存穩定且生物學穩定的ace抑制劑制劑及其制備方法

專利名稱：儲存穩定且生物學穩定的ace抑制劑制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及儲存穩定且生物學穩定的ACE抑制劑制劑及類似藥物，特別是依拉普利馬來酸鹽和喹那普利鹽酸鹽。本發明還涉及儲存穩定且生物學穩定的ACE抑制劑制劑的制備和工業化規模生產方法，所述制備和生產方法具有可接受的生產特征并且是省時、低成本的方法。
背景技術：
ACE抑制劑，即血管緊張肽轉化酶抑制劑，是用于治療心血管紊亂，特別是高血壓的藥物。但是，已經廣泛地注意到ACE抑制劑對分解敏感，特別是由于水解降解和/或在生產時間與希望的使用時間之間的環化。已經發現，ACE抑制劑的分解在固態和液態中都會發生。因此，這樣的分解不僅在含有ACE抑制劑的固體劑型儲存過程中發生，而且在ACE抑制劑產品溶解于胃腸道水性物質的過程中也會發生。因為在儲存過程中ACE抑制劑的分解增加，因此，可利用的功能性ACE抑制劑濃度就會降低。此外，當ACE抑制劑產品經口服給藥時，ACE抑制劑在胃腸道的水環境中發生不同程度的水解，產生不容易被胃腸膜吸收的部分，由此可能造成不必要的治療學變異和不等效。并且，至少一些這樣的分解降解產物被認為是有害的。因此，需要避免ACE抑制劑產品在儲存和溶解過程中的分解。
ACE抑制劑包括，但不限于，依拉普利馬來酸鹽和類似的鹽；喹那普利鹽酸鹽和類似的鹽；苯那普利鹽酸鹽和類似的鹽；莫昔普利鹽酸鹽和類似的鹽；賴諾普利鹽酸鹽和類似的鹽；ramipril鹽酸鹽和類似的鹽；以及ramipril鹽酸鹽和類似的鹽。典型的ACE抑制劑分解產物包括，但不限于，對于依拉普利物種，為依拉普利拉和/或依拉普利-二酮哌嗪(DKP)，對于喹那普利藥物，為喹那普利拉(quinaprilat)和/或喹那普利-DKP，及本領域技術人員公知的其他分解產物。
已經有文獻描述了將依拉普利馬來酸鹽，一種ACE抑制劑，配制成穩定的固體劑型的方法。例如，Merslavic等人，在美國專利5,350,582中描述了通過將依拉普利馬來酸鹽懸浮在水中，隨后加入某些金屬化合物來配制依拉普利鈉。文獻認為最終得到“清澈的”溶液表明完全轉換為依拉普利鈉。但是，由于依拉普利馬來酸鹽的低可濕性，將依拉普利馬來酸鹽懸浮在水中是非常耗時的。因此，藥物在水中的停留時間長。長停留時間被認為會促進產品的顯著水解并導致藥物純度的下降。此外，merslavic等人描述的過程之后，需要高單位劑量重量的乳糖和淀粉。
Sherman等人在美國專利5,690,962和5,573,780中描述了配制依拉普利鈉的方法。不是將依拉普利馬來酸鹽分散在水中，Sherman等人描述了將依拉普利馬來酸鹽與堿性鈉粉末以及另一個粉末賦形劑如乳糖一同“干摻合”。然后將該“摻合物”用水造粒以引發依拉普利馬來酸鹽酸-堿轉化為依拉普利鈉。Sherman等人討論的方法避免了將依拉普利馬來酸鹽轉化為依拉普利鈉和馬來酸鈉鹽在水中的透明溶液。與Merslavic等人描述的方法不同，Sherman提供的方法不容易確定依拉普利馬來酸鹽完全轉化為依拉普利鈉的終點。因此，大規模生產時，產品純度，即依拉普利鈉的量很可能存在顯著的批間差異。另外，Sherman等人的方法可能涉及耗時的依拉普利馬來酸鹽至依拉普利鈉的轉化，以致該產品易于分解和藥物純度降低。
Sherman等人，在美國專利5,562,921中還描述了具有改進的耐分解能力的依拉普利馬來酸鹽制劑的生產方法。文獻認為這些制劑由于該方法所用賦形劑的限制而更耐受分解。但是，Sherman列出的提供改進的耐分解特性的賦形劑可能導致制劑缺乏充分的硬度，后者是藥物制劑一種重要的質量。
Harris等人在美國專利4,743,450中描述了使用穩定劑和糖類將ACE抑制劑的環化、水解、以及著色減至最小程度。在Harris等人專利的實施例中，喹那普利鹽酸鹽用作ACE抑制劑，只使用碳酸鎂作為穩定劑與用作糖類的乳糖結合來穩定它。如Sherman等人的專利先前所討論的，Harris等人使用干-混合隨后濕造粒方法。Harris等人聲稱，基于相對溫和的試驗條件，他們的方法得到了儲存穩定的喹那普利鹽酸鹽組合物。Harris沒有討論在不利的溫度和濕度儲存條件下的穩定性。
此外，要求儲存穩定的ACE抑制劑組合物的專利都不保證同一組合物同時是“生物學穩定的”，例如，在水環境中不充分水解。
因而，對可制造的同時儲存穩定且生物學穩定的制劑和ACE抑制劑的制備方法還存在長期的需要。還需要這樣的ACE抑制劑制劑和產品制造方法，其可使產品的分解減到最少，廉價、省時，而且具有提高的批次與批次的均一性。另外，需要這樣的ACE抑制劑制備方法和制劑，其能大大地減少制備、隨后的儲存、和/或隨后溶解于水過程中的分解產物。
發明概述本發明涉及可制造的并同時儲存穩定和生物學穩定的ACE抑制劑制劑，特別是依拉普利馬來酸鹽和類似的鹽，喹那普利鹽酸鹽和類似的鹽，以及可經受由于水解和環化而降解的類似藥物。本發明還涉及其儲存穩定且生物學穩定制劑的省時制備方法。此外，本發明提供ACE抑制劑制劑和其制備方法，使產品制備(“可制造的產品”)、隨后的儲存(“儲存-穩定的產品”)、和/或隨后在水中溶解(“生物學穩定的產品”)時的分解減到最少。本發明還涉及儲存穩定且生物學穩定的ACE抑制劑制劑產品和其制備方法。本發明還提供基本上不含有害和/或不希望的分解產物的儲存穩定且生物學穩定的ACE抑制劑制劑。現在可以制備這種基本上不含這些雜質的ACE抑制劑制劑。
本發明還提供治療心血管紊亂，如高血壓的方法，其中給患者施用穩定化的ACE抑制劑，例如依拉普利馬來酸鹽或喹那普利鹽酸鹽制劑。
根據這里公開的內容，本發明的這些及其他實施方案對本領域普通技術人員來說將容易實現。
附圖簡述

圖1描述了不同的穩定化的依拉普利馬來酸鹽制劑的穩定性分布圖。
圖2描述了不同的穩定化的依拉普利馬來酸鹽制劑中的雜質含量。
圖3描述了不同的穩定化的喹那普利鹽酸鹽片劑制劑的穩定性分布圖。
圖4描述了不同的穩定化的喹那普利鹽酸鹽制劑中的雜質含量。
圖5描述了本發明制劑VIII和商品制劑ACCUPRIL的生物/儲存穩定性比值(BSSR-值)。
發明詳述除非另有陳述，實施本發明時使用化學和藥物合成與配制的通用方法，這些全部在本領域技術范圍之內。這樣的技術在文獻中有充分的描述。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton PennsylvaniaMack Publishing Company，1990)，引入于此作為參考。
本發明源于令人驚訝的發現，即，有可能快速而經濟地制備ACE抑制劑同時又使該產品在生產、儲存和溶解于水中的過程中的分解減到最少，并使產品的最終純度達到最高。分解可能是由于如下因素造成的，包括但不限于水解和環化。環化可能是由以下因素，包括但不限于內部親核進攻形成的。本發明還提供儲存穩定且生物學穩定的穩定化的ACE抑制劑制劑，特別是依拉普利馬來酸鹽和喹那普利鹽酸鹽制劑。盡管不希望受縛于理論，但本發明人相信，如下文所述，醇單獨存在或與堿和/或堿土金屬結合存在，不僅會使產品的生產加速，而且會使產品在生產、儲存、和溶解在水環境過程中的廣度水解和/或環化降到最低。令人驚訝的是，還發現，本發明方法中纖維素材料的存在和不包含任何糖類會導致生成基本上不含分解產物的、可制造的且同時儲存穩定和生物學穩定的制劑；在依拉普利馬來酸鹽的情況下，得到基本上不含依拉普利拉和/或依拉普利-DKP(分別是依拉普利馬來酸鹽的水解和環化產物)的制劑，或者，在喹那普利鹽酸鹽的情況下，得到基本上不含喹那普利拉和/或喹那普利-DKP(分別是喹那普利鹽酸鹽的水解和環化產物)的制劑。
此外，本發明還源于以下令人驚訝的發現，即，ACE抑制劑制劑的可生產性和穩定性可通過在如下文所述的生產方法中，將ACE抑制劑與水的接觸時間減到最少而得到明顯地增強。本發明的方法確保ACE抑制劑和水之間的接觸時間最少，與此同時又實現ACE抑制劑和金屬化合物分子之間的緊密混合。例如，在一些實施方案中，ACE抑制劑，如依拉普利馬來酸鹽，首先溶解或分散在乙醇中，然后通過將金屬化合物水溶液加入ACE抑制劑的醇分散液中而使其與金屬化合物分子接觸。由于乙醇始終存在于制備過程中，所以這種方法基本上消除了依拉普利馬來酸鹽單獨與水的接觸，從而不僅加速了ACE抑制劑的懸浮或分散，而且使水對依拉普利馬來酸鹽的穩定性有害的水解作用減到最低程度。但是，對于不能容易地分散在乙醇中的ACE抑制劑如喹那普利鹽酸鹽來說，更優選首先將ACE抑制劑溶解或分散在乙醇和水的溶液，即水性醇溶液中，然后向這樣的ACE抑制劑水性醇溶液或分散液中加入金屬化合物以實現ACE抑制劑和金屬化合物分子的充分混合。
在優選制備方法中，金屬化合物可以首先溶解或分散到水性醇混合物中，然后ACE抑制劑很容易地分散到金屬化合物的水性醇溶液或分散液中。如下文喹那普利鹽酸鹽制劑的實施例所述，這種方法大大地使產生透明溶液以及實現ACE抑制劑與金屬化合物分子之間的緊密混合的時間降到最小，同時顯著地降低了ACE抑制劑與水性醇混合物中的水的接觸時間。
最后，本發明還源于以下令人驚訝的發現，即，在此描述的組合物與方法會得到具有以下所述性能的ACE抑制劑制劑，該制劑不僅可以以工業規模滿意地生產，而且它們在室溫及其他不利條件下儲存時具有希望的穩定性(“儲存穩定的產品”)，同時同現在市售的產品相比，這種穩定化的ACE抑制劑制劑在被放入水中一定時間的時候不會廣度水解(“生物學穩定的產品”)。具體而言，現在已經發現，對于ACE抑制劑喹那普利鹽酸鹽，它不能快速單獨分散在乙醇中，優選的方法是首先將金屬化合物與水和乙醇的混合物(水性醇系統)混合，然后加入喹那普利鹽酸鹽以立即產生透明溶液，從而得到穩定化的喹那普利鹽酸鹽制劑，它不僅僅具有優良的儲存穩定性特征，而且，同目前市售牌號為ACCUPRIL的片劑產品(Parke-Davis)相比，同時顯示顯著改進的生物學穩定性能。
如下文實施例所述，若根據本發明制備的喹那普利鹽酸鹽片劑在純水中在37℃放置三個小時，有不超過約0.7wt％的喹那普利鹽酸鹽轉化為水解副產物喹那普利拉。相反，當用牌號ACCUPRIL片劑重復同樣的實驗時，約3.4wt％的喹那普利鹽酸鹽轉化為喹那普利拉。此外，當根據本發明制備的喹那普利鹽酸鹽片劑先在60℃和75％相對濕度下貯藏10天然后在保持于37℃的水中放置三個小時時，水解為喹那普利拉的喹那普利鹽酸鹽不超過約4wt％。相反，在用受到類似強制儲存的ACCUPRIL片劑重復同樣的實驗時，約11wt％以上的喹那普利鹽酸鹽轉化為喹那普利拉。
ACE抑制劑的水解產物，如依拉普利拉和喹那普利拉，被胃腸道吸收差。因而，希望提供穩定化的ACE抑制劑制劑，如在此提供的穩定化的喹那普利鹽酸鹽，其兼具儲存穩定性和生物學穩定性，因為與不進行如此穩定化的制劑相比，這種穩定化的制劑很容易達到這種藥物類型希望的生物利用度和治療學目的。
用于本文時，所謂“穩定化的ACE抑制劑”指根據本發明制備的儲存穩定的和生物學穩定的ACE抑制劑，并意味著包括含有金屬化合物的ACE抑制劑鹽或緊鄰堿或堿土金屬鹽分子或金屬陽離子的ACE抑制劑。用于本文時，術語“DKP”或“二酮哌嗪”包括ACE抑制劑的DKP-化合物，其為ACE抑制劑的環化降解副產物。例如，依拉普利馬來酸鹽和喹那普利鹽酸鹽的DKP分解產物，依拉普利-DKP和喹那普利-DKP，分別包括在術語“DKP”或“二酮哌嗪”中。
術語“基本上不含”指可檢測的分解產物，例如對于依拉普利馬來酸鹽來說為依拉普利拉和/或依拉普利-DKP，或對于喹那普利鹽酸鹽來說為喹那普利拉和/或喹那普利-DKP，其濃度明顯降低的組合物。在一個實施方案中，穩定化的依拉普利馬來酸鹽含有少于約5wt％的依拉普利拉，優選少于2.5wt％的依拉普利拉，或更優選，少于約1wt％，或者，對于其他穩定化的ACE抑制劑，具有同樣少量的類似的雜質。在另一個實施方案中，穩定化的依拉普利馬來酸鹽含有少于約1.0wt％的DKP，優選少于約0.5wt％的DKP，或更優選少于約0.25wt％的DKP，或對于其他穩定化的ACE抑制劑來說，具有同樣少量的類似的雜質。
在另一個實施方案中，穩定化的喹那普利鹽酸鹽含有少于約7.5wt％的喹那普利拉，優選少于約5wt％的喹那普利拉，更優選少于約2.5wt％的喹那普利拉，或更優選，少于約1wt％的喹那普利拉，或者，對于其他穩定化的ACE抑制劑來說，具有同樣少量的類似的雜質。在另一個實施方案中，穩定化的喹那普利鹽酸鹽含有少于約5.0wt％的DKP，優選少于約1wt％的DKP，更優選少于約0.5wt％的DKP，或更優選少于約0.25wt％的DKP，或者，對于其他穩定化的ACE抑制劑來說，具有同樣少量的類似的雜質。在另一個實施方案中，穩定化的喹那普利鹽酸鹽含有少于約5wt％的喹那普利拉和少于約1wt％的DKP，或者，對于其他穩定化的ACE抑制劑來說，含有同樣少量的類似的雜質。
在又一個實施方案中，若在保持于37℃的純水中放置三個小時，新鮮制備的穩定化喹那普利鹽酸鹽水解成少于約3.5wt％的喹那普利拉，更優選少于約2.5wt％的喹那普利拉，或甚至更優選少于約1.5wt％的喹那普利拉，或者，對于其他穩定化的ACE抑制劑來說，產生同樣少量的類似的雜質。
在另一個實施方案中，在60℃和75％相對濕度下貯藏10天之后，若在保持于37℃的純水中放置三個小時，穩定化喹那普利鹽酸鹽水解成少于約11wt％的喹那普利拉，更優選少于約8wt％的喹那普利拉，或甚至更優選少于約5wt％的喹那普利拉，或者，對于其他穩定化的ACE抑制劑來說，產生同樣少量的類似的雜質。
本發明還提供既儲存穩定又生物學穩定的ACE抑制劑組合物。穩定化的ACE抑制劑的生物/儲存穩定性比值(BSSR-值)可以通過使用如下方法計算，即，分子，得自生物學穩定性評價的ACE抑制劑水解降解產物的濃度，除以，分母，得自儲存穩定性評價的ACE抑制劑水解降解產物的濃度。評價生物學穩定性時，進行儲存穩定性老化的藥物片劑，其可以是新近或先前制備的，用維持在37℃的水溶解或者與之接觸3小時然后分析水解降解產物的濃度。進行儲存穩定性評價時，可以取在40℃和75％相對濕度(RH)下進行的快速存儲穩定性研究的3個月的時間點，然后分析水解降解產物的濃度。優選，同時具有儲存穩定性和生物學穩定性的ACE抑制劑組合物可以是這樣的ACE抑制劑制劑，其不含有超過5％的ACE抑制劑水解分解產物，與此同時還表現出低于約3.5的生物/儲存穩定性比值(這比用市售的ACCUPRIL牌號產品得到的BSSR值3.78要低)。
用于本文時，術語“類似的分解產物”，“降解產物”，或“類似的雜質”或其衍生物，都指ACE抑制劑分解生成的不希望的雜質，如本領域普通人員所理解的，其與ACE抑制劑分解產生的那些雜質非常相像。ACE抑制劑的分解可能是由如下因素引起的，其包括但不限于水解和環化。
本發明提供儲存穩定且生物學穩定的ACE抑制劑，特別是依拉普利馬來酸鹽和喹那普利鹽酸鹽制劑的制備方法。該方法包括如下步驟將ACE抑制劑，例如依拉普利馬來酸鹽，與醇混合形成ACE抑制劑的醇分散液，然后將金屬化合物溶解或分散在水中形成金屬化合物溶液或分散液，并將ACE抑制劑的醇分散液與金屬化合物的水溶液或分散液混合在一起形成ACE抑制劑和金屬化合物的“最終的水性醇溶液或分散液”。在另一個實施方案中，所述方法包括如下步驟將ACE抑制劑，例如喹那普利鹽酸鹽，與醇和水的混合物(水性醇系統)混合形成ACE抑制劑的水性醇分散液，并恒定的攪拌下向其中加入金屬化合物形成ACE抑制劑與金屬化合物的“最終的水性醇溶液或分散液”。
在其他優選實施方案中，特別是對于穩定化的喹那普利鹽酸鹽制劑，該方法包括如下步驟將金屬化合物溶解或分散到醇和水的混合物(水性醇系統)中形成金屬化合物的水性醇溶液或分散液，然后在恒定的攪拌下緩慢地向其中加入ACE抑制劑，如喹那普利鹽酸鹽粉末，形成ACE抑制劑和金屬化合物的“最終的水性醇溶液或分散液”。
在一些實施方案中，由以上討論的方法產生的各種ACE抑制劑和金屬化合物的“最終的水性醇溶液或分散液”連續不斷地混合直到它們轉化為不含任何泡沫的透明溶液。在其他實施方案中，該方法還包括向透明溶液中加入至少一種賦形劑。替代的實施方案還包括，向醇或水性醇分散液中加入一種或多種抗氧劑。一些實施方案還包括將至少一種賦形劑和透明溶液摻合以形成顆粒。在其他的實施方案中，顆粒被干燥且優選加工成為固態藥物，例如片劑，膠囊劑，顆粒等。
用于本文時，術語“醇”指藥物制劑可接受的低級，例如C1至C6，一元醇，特別是乙醇。雖然可以使用多元醇，但它們通常更有毒且不是優選的。術語“醇”和“醇的”包括水/醇混合物-水性醇系統。
用于本文時，術語“金屬化合物”指加入到ACE抑制劑中以影響其轉化為穩定化的ACE抑制劑的化合物。可用于本發明的金屬化合物是堿和堿土金屬的堿式鹽，其易溶于水且不干擾本發明組合物的穩定性。因此，易溶于水和/或醇的下列鹽可在此用作所述金屬化合物鋰，鈉，鉀，銫，銣，鈣，鎂，鍶和鋇，碳酸氫鹽，碳酸鹽，氫氧化物，氧化物，乙鹽酸，硼酸鹽及類似物質。優選鈉，鉀，鈣，和鎂鹽，特別是鈉鹽。反離子中優選碳酸氫鹽，氫氧化物和碳酸鹽，最優選碳酸氫鹽。對本發明的某些實施方案來說，最優選碳酸氫鈉。這包括，但不限于，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，乙酸鈉，和四硼酸鈉。雖然鈉是慣用的和優選的離子，但是可以使用鉀及其他藥學上可接受的陽離子且所有這些應當理解包含在此。
用于本文時，術語“抗氧化劑”指降低或防止氧化的組合物。“抗氧化劑”包括，但不限于，丁基羥基苯甲醚(BHA)，丁基羥基甲苯(BHT)，馬來酸，和抗壞血酸。在優選實施方案中，抗氧化劑是馬來酸，其存在量為每單位劑量約0.001％到約2.0％w/w。
在本發明一個實施方案中，所述方法還包括向“最終的水性醇溶液或分散液”或ACE抑制劑與金屬化合物的透明溶液中加入和/或溶解增稠劑。用于本文時，術語“增稠劑”為本領域技術人員所熟知。可以使用各種增稠劑制備本發明穩定的制劑。適合的增稠劑包括任何及所有已知的起到增稠劑、結合助劑、共沉淀媒介/助劑、或固溶體/分散劑作用的生物相容的聚合物。在本發明優選實施方案中，增稠劑選自固態或液態聚乙二醇，丙二醇，甘油，交聯聚維酮(povidone)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，和已知能形成水狀膠體的改性纖維素，如羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素等等。在更優選實施方案中，增稠劑是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其存在量為每單位劑量約1％到約10％w/w。受縛于理論，本發明人相信增稠劑的作用是使ACE抑制劑分子保持與金屬化合物的分子或金屬陽離子密切混合。
壓片及其他藥學上可接受的賦形劑可以同在此提供的干燥物質混合以便于形成傳統的且方便的固體藥物。這樣的制劑本身是已知的。
用于本文時，術語“透明溶液”指ACE抑制劑完全或基本上全部轉化為穩定化的ACE抑制劑之后形成的ACE抑制劑和金屬化合物的溶液或最終的水性醇溶液或分散液，其中ACE抑制劑分子與金屬化合物的分子或金屬陽離子密切混合。術語“透明溶液”可能指帶有一些顏色，通常微黃色的基本上清澈的物質，其可以是膠態的。該定義包括部分渾濁的溶液。例如，當用于依拉普利馬來酸鹽完全轉化為穩定化的依拉普利馬來酸鹽或用于喹那普利鹽酸鹽完全轉化為穩定化的喹那普利鹽酸鹽的終點時，術語“透明溶液”指相對不存在泡沫或氣泡。“透明溶液”的存在由眼睛觀測，評定不存在泡沫。
術語“賦形劑”包括，但不限于，改性纖維素家族、如羧甲基和乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥基丙基纖維素，微晶纖維素，交聯的聚維酮，羥丙基甲基纖維素等等。在一個實施方案中，賦形劑至少是微晶纖維素，淀粉，和羥基乙酸淀粉鈉中的一種。
在本發明一個實施方案中，提供了含有藥學上可接受的基本上不含分解產物的穩定化的ACE抑制劑鹽的藥物制品。在優選實施方案中，ACE抑制劑是依拉普利馬來酸鹽，穩定化的ACE抑制劑包括很接近于鈉陽離子的依拉普利馬來酸鹽分子，而分解產物是依拉普利拉和/或依拉普利-DKP。在另一個優選實施方案中，ACE抑制劑是喹那普利鹽酸鹽，穩定化的ACE抑制劑包括很接近于鈉陽離子的喹那普利鹽酸鹽分子，而分解產物是喹那普利拉和/或喹那普利-DKP。
在本發明的另一個實施方案中，提供了包含藥學上可接受的基本上不含分解產物的穩定化的ACE抑制劑鹽和微晶纖維素的藥物制品。在優選實施方案中，ACE抑制劑是依拉普利馬來酸鹽或喹那普利鹽酸鹽，穩定化的ACE抑制劑包括很接近于鈉陽離子的依拉普利馬來酸鹽或喹那普利鹽酸鹽分子，而分解產物是依拉普利拉和/或依拉普利-DKP，或喹那普利拉和/或喹那普利-DKP。
微晶纖維素本身是已知的并有多種市售產品。其中示例是FMC公司以商標Avicei銷售的家族產品。該族的任何成員都可以用于實施本發明的一個或多個實施方案，所有這些均被本文所關注。其他性質上與微晶纖維素相像的纖維素產品也可用于本文，如實質細胞纖維素，粉末纖維素等。
除了優選的微晶纖維素和類似物質之外，其他纖維素材料也可用于本發明的一個或多個實施方案。因此，改性纖維素如甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基羥乙基纖維素，甲基羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鹽和酯(例如鈉，鉀等鹽)，及其他纖維素衍生物可以這樣使用。本領域普通技術人員會理解這樣的纖維素材料應該符合本發明的整體精神。因此，可以使用這樣的材料，即，其不會對在此列出的加工產生不利影響，并且其不干擾所得產品的穩定性。
本領域技術人員還應理解，術語“賦形劑”是作為通俗語使用，包括諸如崩解劑，載體，稀釋劑，顏料，粘合劑，色素，和潤滑劑之類的試劑。在一個實施方案中，所述賦形劑是崩解劑。
術語“崩解劑”為本領域技術人員公知，它是增強溶解過程中密實物質向精細原始顆粒轉化的試劑。崩解劑包括，但不限于，淀粉，纖維素，羥基乙酸淀粉鈉，交聯的聚維酮，和改性纖維素，其存在量為每單位劑量約1％到約25％w/w。
術語“潤滑劑”為本領域技術人員公知，它是在壓片加工過程中防止制劑粘著在工具上的添加劑。潤滑劑包括，但不限于，硬脂酸鹽，氫化植物油，和滑石。在本發明一些實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鹽。在一些優選實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯，其存在量為每單位劑量約0.5％到約10％w/w。在更優選實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂，其存在量為每單位劑量約0.01％到約1％w/w。
術語“粘合劑”為本領域技術人員公知，它是將制劑各組分保持在一起的試劑。粘合劑包括，但不限于，明膠，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，淀粉級(預膠凝化的或普通的)，羥丙基纖維素(HPC)，和羧甲基纖維素(CMC)，及其鹽。
用于本文時，術語“干燥”指從顆粒中顯著地脫除液體。干燥可以通過本領域技術人員公知的各種方式完成，包括但不限于使用烘箱，流化床式干燥機，及其他類似設備。在優選實施方案中，顆粒在50℃干燥約12小時以基本上從顆粒中除去液體。
用于本文時，術語“固體藥物劑型”指最終的固體藥品。術語“固體藥物劑型”包括，但不限于，片劑，囊片，小球，及膠囊(包括硬殼膠囊和軟膠囊)。
混合，干燥，造粒和制備固態藥物劑型等工藝為本領域技術人員所公知。參見例如，Theory & Practice of Industrial Pharmacy，第3版，Libennan，Lachman，和Kanigeds編。(Philadelphia，PennsylvaniaLea &Febiger)，引入于此作為參考。
“藥學上可接受的”或“藥理學上可接受的”指這樣的物質，它是非生物學或者換句話說不是不希望的，即，該物質可以與穩定化的ACE抑制劑制劑一起給藥個體而不產生任何不希望有的生物學作用或者以有害的方式與制劑所包含的任何組分產生相互作用。
實施例下文是若干實施本發明具體實施方案的實施例。所述實施例僅僅用于例證性目的，而不想以任何方式限定本發明的范圍。
實施例1在如下制劑中提供的成分的量是當量重量(毫克每單位劑量mg/ud))。大致批量大約為6000單位。
制劑I的制備將依拉普利馬來酸鹽(20mg/ud；Byron Chem.Co.，Long Island City，NY)在500rpm攪拌下懸浮在SD3A變性酒精(50mg/ud)中。不到10秒時間，依拉普利馬來酸鹽即在醇中實現完全分散。在單獨的容器中，將碳酸氫鈉(11mg/ud)和聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮；Plasdone，ISP，BoundBrook，New Jersey)溶于100mg/ud純水中(USP)。該碳酸氫鈉/聚維酮溶液在恒定的攪拌下(200rpm)逐步加入藥物的醇分散液中，直到獲得透明溶液，生成溶液1，例如該溶液不存在泡沫(氣泡)。
將微晶纖維素(225mg/ud，AvicelPH200；FMC Corporation，Philadelphia，PA)，羥基乙酸淀粉鈉(30mg/ud，Explotab；EdwardMendell Co.，New York，NY)，和二氧化硅(8mg/ud；Syloid244FP；W.R.Grace & Co.，Baltimore，MD)在高剪切攪拌器(Collete Gral 10，MachinesCollette，Belgium)中混合三分鐘以產生混合物1。將切碎機設置為低檔，在低速度下使混合物1與溶液1混和三分鐘。所得顆粒在50℃下干燥12小時。然后干燥的顆粒通過30號網篩并同硬脂酸鎂(2mg/ud)混合，生成最終的制劑I壓片摻合物。
制劑II的制備制劑II的合成按照制劑I列出的方法進行，不同之處如下。將依拉普利馬來酸鹽在500rpm攪拌下懸浮在SD3A變性酒精(30mg/ud)和Tween 80(聚山梨酸酯80；20mg/ud；Sigma，St.Louis，MO)中。
制劑III的制備將依拉普利馬來酸鹽(20mg/ud；Byron Chem.Co.，Long Island City，NY)在500rpm攪拌下懸浮在純水(50mg/ud，USP)中。在單獨的容器中，把碳酸氫鈉(11mg/ud)和聚維酮(9mg/ud；PVP K29/32)溶于純水中(100mg/ud，USP)。該碳酸氫鈉/聚維酮溶液在恒定的攪拌下(200rpm)逐步加入到藥物的分散液中，直到獲得幾乎透明的溶液以生成溶液2。
把微晶纖維素(225mg/ud，AvicelPH200；FMC Corporation，Philadelphia，PA)，羥基乙酸淀粉鈉(30mg/ud，Explotab；EdwardMendell Co.，New York，NY)，和二氧化硅(8mg/ud，syloid244FP；W.R.Grace & Co.，Baltimore，MD)在高剪切攪拌器(Collete Gral 10)中混合三分鐘以產生混合物2。將切碎機設置為低檔，在低速度下使混合物2與溶液2混和三分鐘。所得顆粒在50℃下干燥12小時。然后使干燥的顆粒通過#30網篩并同硬脂酸鎂(2mg/ud)混合，生成最終的制劑III壓片摻合物。
制劑IV的制備制劑IV的合成按照制劑III列出的方法進行，不同之處如下。將依拉普利馬來酸鹽在500rpm攪拌下懸浮在純水(30mg/ud)和Tween80(20mg/ud；Sigma，St.Louis，MO)中。
根據本發明制備制劑I和II，而制劑III和IV則按照Merslavic等人把依拉普利馬來酸鹽轉化為依拉普利鈉的方法制備。但是，與Merslavic等人所述的方法不同，制劑III和IV制備時使用微晶纖維素而不是淀粉和纖維素作為稀釋劑。制劑IV還含有分散在水中的Tween 80以增加依拉普利馬來酸鹽的濕潤性。
制劑V的制備將純水(50mg/ud，USP)與SD3A變性酒精(40mg/ud)在玻璃燒杯中用Lightnin攪拌器在500rpm下混合。用Lightnin攪拌器在500rpm下將喹那普利HCl(20g，Gyma Laboratories，Westbury，NY)混入該水/醇混合物中以產生混懸液1。把碳酸氫鈉(11mg/ud)用Lightnin攪拌器在500rpm攪拌下緩慢地加入到混懸液1中直到獲得其中沒有氣泡或泡沫的透明到幾乎透明的溶液。然后，在攪拌下向該透明的/幾乎透明的溶液中加入聚維酮(9mg/ud，PVP K29/32)并用lightnin攪拌器混合直到獲得均勻溶液。接著加入Syloid(30mg/ud，244FP)并攪拌直到獲得均勻溶液以形成溶液1。
將微晶纖維素(70mg/ud，AvicelPH101；FMC Corporation，Philadelphia，PA)與羥基乙酸淀粉鈉(15mg/ud，Explotab，EdwardMendell Co.，New York，NY)在高剪切攪拌器(Collete Gral 10)中攪拌5分鐘形成混合物1。然后立即將全部溶液1加入混合物1中并在高剪切攪拌器(Collete Gral 10)中造粒5分鐘，攪拌器的槳和切碎器設置為低速。
然后所得顆粒在45℃-50℃干燥10小時。之后，干燥的顆粒用設置為高速的Fitzmill Comminutor(型號L1A；Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL)通過0.065RD不銹鋼篩，生成摻合物1，也命名為制劑V的粉末形式。
將微晶纖維素(95mg/ud)和羥基乙酸淀粉鈉(3mg/ud)加入到處于16夸脫Gemco混料機(雙錐混合機；Gemco)中的摻合物1中，并攪拌5分鐘產生摻合物2。硬脂酸鎂(2mg/ud；NF；Mallinckrodt Inc.，St Louis，MO)通過#30目不銹鋼篩，然后加入到摻合物2中并攪拌1分鐘以產生摻合物3。把摻合物3壓制成約250毫克重量的片劑，也稱為制劑V的片劑形式。該片劑硬度大約為15-20kp，是用Schleuinger Model D6硬度測試儀(Dr.Schleuinger Pharmatrone，Manchester，NH)測定的。
制劑VI的制備將純水(75mg/ud，USP)與SD3A變性酒精(40mg/ud)在玻璃燒杯中用Lightnin攪拌器在500rpm下混合。用Lightnin攪拌器在500rpm下將喹那普利HCl(20mg/ud)混入水/醇混合物中以產生混懸液1。用Lightnin攪拌器在500rpm下攪拌，將碳酸氫鈉(11mg/ud)緩慢地加入混懸液1中直到得到沒有氣泡或泡沫的透明至幾乎透明的溶液。然后向該透明的/幾乎透明的溶液中加入聚維酮(9mg/ud，PVP K29/32)并用lightnin攪拌器混合直到獲得均勻溶液，溶液1。
將微晶纖維素(100mg/ud，AvicelPH101；FMC Corporation，Philadelphia，PA)與羥基乙酸淀粉鈉(3mg/ud，Explotab；EdwardMendell Co.，New York，NY)在高剪切攪拌器(Collete Gral 10)中攪拌5分鐘形成混合物1。然后立即將全部溶液1加入混合物1中并在高剪切攪拌器(Collete Gral 10)中造粒5分鐘，攪拌器的槳和切碎器設置為低速。
接著所得顆粒在45℃-50℃干燥10小時。之后使用設置為高速的Fitzmill Comminutor(型號為L1A)使干燥的顆粒通過0.065RD的不銹鋼篩，生成摻合物1，也稱為制劑VI的粉末形式。
把微晶纖維素(95mg/ud)和羥基乙酸淀粉鈉(3mg/ud)加入到處于16夸脫Gemco混料機(雙錐混合機；Gemco)中的摻合物1中，并攪拌5分鐘產生摻合物2。使硬脂酸鎂(2mg/ud；NF)通過#30不銹鋼網篩，然后加入到摻合物2中并攪拌1分鐘以產生摻合物3。把摻合物3壓制成重量約250毫克，硬度近15-20kp的片劑，也稱為制劑VI的片劑形式。
制劑VII的制備將純水(15.5mg/ud，USP)與SD3A變性酒精(40mg/ud)在玻璃燒杯中用Lightnin攪拌器在500rpm下混合。用Lightnin攪拌器在500rpm下將喹那普利HCl(20mg/ud)混入水/醇混合物中以產生混懸液1。用Lightnin攪拌器在500rpm下攪拌，將碳酸氫鈉(11mg/ud)緩慢地加入混懸液1中直到得到沒有氣泡或泡沫的透明至幾乎透明的溶液。然后向透明/幾乎透明的溶液中加入聚維酮(9mg/ud，PVP K29/32)并用lightnin攪拌器混合直到獲得均勻溶液，溶液1。
把微晶纖維素(95mg/ud，AvicelPH101；FMC Corporation，Philadelphia，PA)與羥基乙酸淀粉鈉(15mg/ud，Explotab；EdwardMendell Co.，New York，NY)在高剪切攪拌器(Collete Gral 10)中攪拌5分鐘形成混合物1。然后立即將全部溶液1加入混合物1中并在高剪切攪拌器(Collete Gral 10)中造粒5分鐘，攪拌器的槳和切碎器設置為低速。
接著所得顆粒在45℃-50℃干燥10小時。之后，干燥的顆粒使用設置為高速的Fitzmill Comminutor(型號為L1A)通過0.065RD的不銹鋼篩，生成摻合物1，也稱為制劑VII的粉末形式。
把微晶纖維素(95mg/ud)和羥基乙酸淀粉鈉(3mg/ud)加入處于16夸脫Gemco混料機中的摻合物1中，并攪拌5分鐘產生摻合物2。使硬脂酸鎂(2mg/ud；NF)通過#30不銹鋼網篩然后加入到摻合物2中并攪拌1分鐘以產生摻合物3。把摻合物3壓制成重量約250毫克、硬度近15-20kp的片劑，也稱為制劑VII的片劑形式。
制劑VIII的制備下文提供的制劑VIII與其衍生制劑A，B，C和D用工業規模設備以工業規模的量生產，生產目標是四種喹那普利鹽酸鹽，各自生產超過100,000片的強度。制劑VIII首先生成喹那普利鹽酸鹽中間體，然后該中間體分離為量相同的幾部分并與其他賦形劑混合生成強度不同的喹那普利堿制劑A、B、C和D，即，分別為5、10、20和40毫克。
喹那普利鹽酸鹽中間體的制備方法是首先將86.112kg微晶纖維素和10.452kg羥基乙酸淀粉鈉在低速下在帶有設置為低速的切碎器的Collette Gral高剪切攪拌器/造粒機中攪拌5分鐘。
然后，通過在獨立的裝備有氣動攪拌器的不銹鋼容器中組合37.622kg純水和35.3升變性酒精而制備喹那普利HCl中間體。攪拌醇和水的同時，將6.682kg碳酸氫鈉加入該不銹鋼容器中。攪拌15分鐘之后，逐步向容器中加入18.096kg喹那普利鹽酸鹽以使容器內容物在加入喹那普利鹽酸鹽時不會冒泡溢出。通過向袋中加入1.677kg碳酸氫鈉并用之沖冼而清潔含有喹那普利鹽酸鹽的袋。把袋中的內容物加入到不銹鋼容器中。不銹鋼容器中的內容物攪拌至少兩個半小時。兩個半小時之后，在攪拌的同時，把6.981kg聚維酮即，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，加入到容器中直到得到透明溶液。
不銹鋼容器中的透明溶液與Colette Gral攪拌器/造粒機的內容物結合。不銹鋼容器用6.5升變性酒精沖洗，然后把沖冼物也加入到造粒機中。之后，把造粒機內容物攪拌2.5分鐘，槳和切碎器設置為低速。然后通過刮除料斗的頂部、側面和底部以及攪拌器的槳葉而手動攪拌料斗。然后把造粒機內容物用設置為低速的槳和切碎器另外攪拌兩分半鐘。
通過把造粒機內容物均勻地涂抹在用紙襯里的、保持在45至55℃的托盤上而對其進行干燥，直到計算的平均干燥損失不超過2.5％且沒有單個樣品超過3.0％。總干燥時間大約為十四個半小時。
干燥的顆粒通過Fitz Mill研磨，刀向前放置并使用二號不銹鋼篩。篩分后，將顆粒置于雙層聚乙烯袋中。通過確認每克顆粒喹那普利堿的含量而測試大約20克的效力。另外，隨機取出100克樣品分析其振實密度，容積密度，和粒度。
通過將喹那普利鹽酸鹽中間體的干燥顆粒與如下所列賦形劑混合制備藥物的片劑。參見制劑A-D。使用傳統的壓片方法得到具有可接受硬度和易碎性的片劑。
制劑A組分 毫克每單位劑量喹那普利HCl中間體37.037微晶纖維素 19.463羥基乙酸淀粉鈉 3.125硬脂酸鎂 0.375制劑B組分 毫克每單位劑量喹那普利HCl中間體74.074微晶纖維素 38.926羥基乙酸淀粉鈉 6.25硬脂酸鎂 0.75制劑C組分 毫克每單位劑量喹那普利HCl中間體148.148微晶纖維素 77.852羥基乙酸淀粉鈉 12.5硬脂酸鎂 1.5制劑D組分 毫克每單位劑量喹那普利HCl中間體296.296微晶纖維素 155.704羥基乙酸淀粉鈉 25.00硬脂酸鎂 3.00制劑VIII的方法提供了，第一步，將金屬化合物(碳酸氫鈉)溶解在水性醇混合物中，然后第二步，向該混合物中加入喹那普利鹽酸鹽粉末以生成最終的ACE抑制劑和金屬化合物的水性醇分散液。這與前述的其中喹那普利鹽酸鹽粉末首先溶解/分散在制備好的水性醇混合物中的其他喹那普利制劑(例如，制劑V-VII)相反。與制劑V-VII相比，制劑VIII的方法在得到所希望的穩定化的喹那普利鹽酸鹽透明溶液方面進行得非常迅速而有效。隨后，根據制劑VIII的方法得到的喹那普利鹽酸鹽的穩定化制劑與其他賦形劑一起調配，生成制劑VIII的最終的喹那普利鹽酸鹽中間體及其衍生制劑A、B、C、和D。
制劑VIII的方法代表本發明用于工業化規模制造穩定化的喹那普利鹽酸鹽制劑及其他不能很容易地且快速分散在不與水混合的醇中的ACE抑制劑的優選模式。如果ACE抑制劑，比如喹那普利鹽酸鹽，與單獨醇相比，更容易分散在水性醇混合物中，且這樣的混合物首先在生產方法中制備出來，那么ACE抑制劑可能花費長且不定的時間來分散在這樣的混合物中。因此，對工業規模來說，ACE抑制劑與水的接觸時間提高，與此伴隨著的是ACE抑制劑在生產和儲存過程中有可能會以更高的速率降解。在制劑V、VI和VII的工業化放大試驗中觀察到這一現象，其中為了得到喹那普利鹽酸鹽的透明溶液，需要增加攪拌時間，并且在生產和儲存后，證明喹那普利拉和喹那普利-DKP的濃度變動相當大且不可重現。但是，現在已經發現，上述制備制劑VIII的方法消除了這樣的問題并生成穩定化的喹那普利鹽酸鹽制劑，該制劑具有優良的工業規模可制造性，而且在生產完成后，在不同溫度和濕度條件下進行儲存的過程中具有可靠的穩定性能重復性。
制劑IX的制備以實驗室規模將喹那普利鹽酸鹽配制成為制劑IX，配制方式和成分的量和上述制劑VIII及其衍生制劑D一致。與以工業規模生產的制劑VIII相反，制劑IX用實驗室規模設備，以100片的實驗室規模制備(相對于喹那普利堿含量各自強度為40mg)。并且，與在喹那普利鹽酸鹽中間體生產過程中使用含有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作為增稠劑或共沉淀助劑的制劑VIII相反，制劑IX含有固體聚乙二醇8,000(PEG-8,000)。
制劑X的制備以實驗室規模將喹那普利鹽酸鹽配制成為制劑X，配制方式和成分的量和上述制劑VIII及其衍生制劑D一致。與以工業規模生產的制劑VIII相反，制劑X用實驗室規模設備，以100片的實驗室規模制備(相對于喹那普利堿含量各自強度為40mg)。并且，與在喹那普利鹽酸鹽中間體生產過程中使用含有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作為增稠劑或共沉淀助劑的制劑VIII相反，制劑X含有聚乙烯醇(PVA)。
實施例2依拉普利馬來酸鹽的不同制劑的穩定性分布圖對比。
比較依拉普利馬來酸鹽的不同制劑的穩定性分布圖。還將穩定化的依拉普利馬來酸鹽的制劑穩定性(制劑I-IV，如上所述)和依拉普利馬來酸鹽的市售制劑，被稱為“依拉普利-商品”的VASOTECTM(Merck& Co.)進行對比。制劑在60℃和75％相對濕度下貯藏以模擬長期儲存。5、10、和15天時通過HPLC評價制劑穩定性。
如圖1所示，在5、10、和15天時間點上，制劑I比VASOTECTM制劑和制劑II-IV更為穩定。在5和10天時間點上，制劑II顯示出比制劑III、IV、及稱為“依拉普利-商品”的VASOTECTM制劑更好的穩定性。在5、10、和15天時間點時，制劑II比VASOTECTM制劑和制劑IV更穩定。
實施例3對比依拉普利馬來酸鹽的不同制劑的雜質濃度。
比較依拉普利馬來酸鹽的不同制劑中雜質的濃度。還比較穩定化的依拉普利馬來酸鹽制劑與市售的依拉普利馬來酸鹽制劑VASOTECTM的雜質濃度。將制劑在60℃和75％相對濕度下貯藏以模擬長期儲存。在5、10、和15天時通過HPLC測定依拉普利拉和依拉普利-DKP的形成而評價制劑的雜質含量。
如圖2所示，在10和15天時間點上，制劑I顯示出最好的純度，例如最低的雜質濃度。在10和15天時間點上，制劑I的雜質比制劑III、IV、和VASOTECTM要低。
在10和15天時間點時，制劑II顯示出比制劑III、IV以及VASOTECTM更少的雜質。
實施例4醇/水比對依拉普利馬來酸鹽分散時間的影響。
把依拉普利馬來酸鹽(50g)加入到200毫升液體中。液相范圍為100％醇/0％水一直到0％醇/100％水(見表1)。在室溫下，用LightninMixer(General Signal Controls，Rochester，NY)以200rpm的速率對溶液進行攪拌，攪拌葉片距燒杯底部1厘米。當全部藥物粉末濕潤并已浸于液體中時認為依拉普利馬來酸鹽已“分散”。
如表1所示，與含有相對低濃度醇的溶液相比，含有相對高濃度醇的溶液能使依拉普利馬來酸鹽更快地分散。令人驚訝的是，含有100％醇的依拉普利馬來酸鹽混懸液的分散時間為27秒而含有100％水的依拉普利馬來酸鹽混懸液的分散時間超過76分鐘。
表1依拉普利馬來酸鹽的分散時間隨液體溶液中水的比例增加而增加。
實施例5喹那普利鹽酸鹽不同制劑的穩定性分布圖對比。
比較穩定化的喹那普利鹽酸鹽制劑與市售的被稱為“商品喹那普利”的ACCUPRIL制劑(Parke-Davis)的雜質濃度。制劑在60℃和75％相對濕度下貯藏以模擬長期儲存。在5、10、和15天時通過HPLC測定喹那普利拉和喹那普利-DKP的形成以評價制劑的雜質含量。制劑在60℃和75％相對濕度下貯藏以模擬長期儲存。將ACCUPRIL制劑置于60cc的HDPE瓶中，瓶上有33mm金屬蓋，沒有干燥劑且沒有襯墊。把片劑形式的制劑V-VII置于60cc HDPE瓶中，瓶上有33mm金屬蓋，沒有干燥劑且沒有襯墊。5、10、和15天時通過HPLC評價制劑穩定性。
如圖3所示，在5、10、和15天時間點上，就喹那普利拉含量而言，片劑形式的制劑V-VII顯示出比ACCUPRIL片劑更好的純度。
實施例6對比喹那普利鹽酸鹽的不同制劑的雜質濃度。
比較喹那普利鹽酸鹽的不同制劑中雜質的濃度。還比較穩定化的喹那普利鹽酸鹽制劑與市售的喹那普利HCl制劑ACCUPRIL(Parke-Davis)的雜質濃度。制劑在60℃和75％相對濕度下貯藏以模擬長期儲存。在5、10、和15天時通過HPLC測定喹那普利拉和喹那普利-DKP的形成以評價制劑的雜質含量。
如圖4所示，在全部時間點上，制劑V-VII都顯示出更好的純度，例如與市售制劑相比，具有最低的雜質濃度。
實施例7含有穩定化的喹那普利鹽酸鹽的工業規模制劑的儲存穩定性評價將含有穩定化的喹那普利鹽酸鹽(每片劑40毫克喹那普利堿)的工業規模片劑制劑VIII與40mg的商品片劑喹那普利HCl，ACCUPRIL(Parke-Davis)進行對比，比較其雜質濃度。把兩種制劑的片劑貯藏在加快的穩定性儲藏條件下，即40℃和75％相對濕度下以模擬長期儲存。通過驗證的液相色譜(HPLC)方法測量在1、2、和3個月時喹那普利拉和喹那普利-DKP的形成而評估制劑的雜質含量。另外，將同一工業規模的VIII制劑在受控的室溫條件，即25℃和環境濕度(AH)下儲存之后，也評估其雜質濃度。
如表2所示，制劑VIII和市售ACCUPRIL制劑，在40℃和75％相對濕度的加速穩定性研究中，所有時間點上的穩定性分布圖都相似。并且，受控的室溫研究清楚地表明，制劑VIII的穩定性能優良且符合USP標準(PF)，根據該標準，喹那普利拉和喹那普利-DKP濃度分別不允許超過3％和1％。
表2各種條件下儲存的制劑VIII和ACCUPRIL的雜質含量
實施例8穩定化的喹那普利鹽酸鹽制劑的生物穩定性評價。
比較新鮮的和強制儲存的制劑VIII、IX、和X片劑以及市售ACCUPRIL制劑在溶解/分散于水中3小時之后的水解降解副產物喹那普利拉的濃度。具體而言，將各種制劑新鮮制備的片劑(強度為40-毫克喹那普利堿)置于玻璃溶解容器中(每容器一片)。各玻璃容器含有900毫升純水，純水保持在37℃溫度下且在50rpm的槳葉速率下攪拌。三小時之后，從各容器中取出樣品并分析其喹那普利拉含量。對于各制劑強制儲存的片劑重復同樣的實驗。即，將這種片劑首先在60℃和75％相對濕度下貯藏10天，然后進行上述3小時的溶解實驗并分析其喹那普利拉含量。
如表3所示，根據此處公開的本發明制備的穩定化的喹那普利鹽酸鹽制劑VIII、IX、和X的設計生物學穩定性，顯著優于市售的牌號為ACCUPRIL的制劑片劑。在37℃的水中溶解/分散三小時之后，新鮮和強制儲存的制劑VIII、IX、和X的片劑顯示喹那普利拉濃度沒有超過0.7wt％(對于新鮮的片劑)和4wt％(對于強制儲存的片劑)。相反，ACCUPRIL牌號的片劑發生明顯程度更高的水解，且在使用新鮮的ACCUPRIL片劑時生成3.4wt％的喹那普利拉，而在測試強制儲存片劑時喹那普利拉則為約11.1wt％。
表3新鮮和強制儲存的制劑VIII、IX、及X與市售的ACCUPRIL牌號的片劑，在900ml 37℃的純水及50rpm槳葉速率攪拌下暴露3小時之后的喹那普利拉雜質含量
另外，如表4所示，根據在此公開的本發明以工業規模制備的穩定化的喹那普利鹽酸鹽制劑VIII的生物/儲存穩定性比例(BSSR-值)顯著低于市售ACCUPRIL牌號的制劑片劑。BSSR-值是喹那普利拉濃度或者，一般來說，是ACE抑制劑的水解降解產物濃度的比值，即，就表3而言，用上文討論的3小時溶解試驗進行生物穩定性評價獲得的濃度(把該喹那普利拉濃度作為分子)，和就表2而言，在40℃和75％相對濕度(RH)下進行的快速存儲穩定性研究中的3個月時間點獲得的濃度(該喹那普利拉濃度作為分母)。如表4所示，制劑VIII的BSSR值僅為0.73，顯著低于市售ACCUPRIL牌號產品所表現的3.78的BSSR值。因此，根據這里所述的發現，術語“同時具有儲存穩定性和生物學穩定性的ACE抑制劑組合物”可以定義為這樣的ACE抑制劑制劑，其含有的ACE抑制劑水解分解產物不超過5％，同時生物/儲存穩定性比值低于約3.5(這比用市售的ACCUPRIL牌號產品得到的BSSR值3.78要低)。
表4制劑VIII和市售ACCUPRIL牌號的喹那普利鹽酸鹽片劑所顯示的生物/儲存穩定性比值(BSSR)的對比
關于表3和4所討論的發現清楚地表明，在具有優良的生產特性的同時，根據此處所提供的發明制備的穩定化的喹那普利鹽酸鹽及其他ACE抑制劑制劑與市售牌號產品，例如ACCUPRIL片劑(Parke-Davis)相比，不僅僅是儲存穩定的，而且生物學穩定性更加優良。應該重申，就生物利用度和療效而言，對于任何ACE抑制劑如喹那普利鹽酸鹽來說，在暴露于模仿胃腸道水性環境的水溶液時不會轉化為水解降解產物如喹那普利拉是非常重要的。這種不希望的轉化會生成不能為胃腸道所吸收的ACE抑制劑形式，從而使患者不能在他/她的體循環中吸收一部分活性物質，并且可能會增大治療的不定性和不等效性。根據本發明制備的穩定化的ACE抑制劑看起來通過提供可制造的且同時儲存穩定和生物學穩定的系統而消除該問題，因為它們含有的ACE抑制劑水解分解產物不超過5％，同時顯示出生物/儲存穩定性比值低于3.5。
本發明已經參考依拉普利馬來酸鹽和喹那普利鹽酸鹽藥物進行了舉例說明。但是，本領域普通技術人員應該理解，某些其他已知為ACE抑制劑的藥物也有可能會遇到依拉普利馬來酸鹽和/或喹那普利鹽酸鹽同樣的缺點。該類ACE抑制劑成員可能都會由于使用本發明而受益，所有這類藥物在些都受到關注。這類藥物包括lisinopril，苯那普利，ramipril，indolapril，fosinopril，和莫昔普利，其本身是已知的。
本文引用的所有出版物、專利和專利申請均全文引入本文作為參考。用于說明書和附加的權利要求書時，單數形式“一個”、“一種”和“所述”包括復數，除非其內容被清楚地另行規定。因此，例如，術語“一種賦形劑”包括兩種或多種賦形劑的混合物。
權利要求
1.一種制備穩定的ACE抑制劑制劑的方法，包括以下步驟將金屬化合物分散或溶解在醇中以形成金屬的醇分散液；將所述ACE抑制劑混合到所述金屬的醇分散液中；以及攪拌直到得到透明溶液。
2.權利要求1的方法，其中所述醇含有乙醇和水。
3.權利要求1的方法，其中所述ACE抑制劑是喹那普利鹽酸鹽。
4.權利要求1的方法，其中所述金屬化合物包括碳酸氫鈉。
5.權利要求1的方法，其中所述金屬是堿金屬。
6.權利要求1的方法，其中所述金屬是堿土金屬。
7.權利要求1的方法，進一步包括向所述透明溶液中加入至少一種賦形劑。
8.權利要求7的方法，進一步包括向所述透明溶液中加入抗氧化劑。
9.權利要求8的方法，其中所述抗氧化劑選自丁羥基苯甲醚，丁羥基甲苯，馬來酸，和抗壞血酸。
10.權利要求7的方法，其中所述賦形劑包括微晶纖維素，羥基乙酸淀粉鈉，或其結合。
11.儲存穩定且生物學穩定的ACE抑制劑制劑，其包括不到5wt％的水解分解產物，且生物/儲存穩定性比值不到約3.5。
12.權利要求11的制劑，其中所述生物/儲存穩定性比值不到2。
13.權利要求12的制劑，其中所述生物/儲存穩定性比值不到1。
14.權利要求11的制劑，其中所述ACE抑制劑包括喹那普利鹽酸鹽。
15.權利要求11的制劑，其中所述ACE抑制劑包括依拉普利馬來酸鹽，喹那普利鹽酸鹽，苯那普利鹽酸鹽，莫昔普利鹽酸鹽，賴諾普利鹽酸鹽，indopril鹽酸鹽，forsinopril鈉，或其結合。
16.權利要求11的制劑，其中所述ACE抑制劑在碳酸氫鈉存在下被穩定化。
17.根據權利要求1制備的生物學穩定的ACE抑制劑藥物制劑，其在40℃和75％相對濕度下培養10天并隨后與保持在37℃的水接觸3小時之后，包括不到11wt％的水解分解產物。
18.權利要求17的制劑，包括不到8wt％的水解分解產物。
19.權利要求18的制劑，包括不到5wt％的水解分解產物。
20.根據權利要求1制備的生物學穩定的ACE抑制劑藥物制劑，其包括不到3.5wt％的水解分解產物，其中所述ACE抑制劑是新鮮制備的，且在新鮮制備的ACE抑制劑與保持在37℃的水接觸3小時之后。
21.權利要求20的制劑，包括不到2.5wt％的水解分解產物。
22.權利要求21的制劑，包括不到1.5wt％的水解分解產物。
23.一種藥物制劑，其包括藥學上可接受的基本上不含分解產物的喹那普利鹽酸鹽制劑，其中所述分解產物包括喹那普利拉和喹那普利-DKP。
24.權利要求23的藥物制劑，所述制劑在60℃和75％相對濕度下培養10天之后含有不到12.5wt％的分解產物。
25.權利要求24的藥物制劑，所述制劑在60℃和75％相對濕度下培養10天之后含有不到6wt％的分解產物。
26.權利要求25的藥物制劑，所述制劑在60℃和75％相對濕度下培養10天之后含有不到3wt％的分解產物。
27.權利要求26的藥物制劑，所述制劑在60℃和75％相對濕度下培養10天之后含有不到1.5wt％的分解產物。
28.權利要求23的藥物制劑，其中所述制劑是新鮮制備的且在與保持在37℃的水接觸3小時后含有不到3.5wt％的喹那普利拉。
29.權利要求28的藥物制劑，含有不到2wt％的喹那普利拉。
30.權利要求29的藥物制劑，含有不到1.5wt％的喹那普利拉。
31.治療心血管紊亂的方法，其包括給藥儲存穩定且生物學穩定的ACE抑制劑制劑，該ACE抑制劑制劑包括不到5wt％的水解分解產物，且生物學/儲存穩定性比值不到約3.5。
32.制備穩定的喹那普利鹽酸鹽制劑的方法，包括以下步驟在醇中分散或溶解鈉化合物以形成金屬的醇分散液；將喹那普利鹽酸鹽混合入所述金屬的醇分散液中以形成金屬與活性成分的醇分散液；向所述金屬與活性成分的醇分散液中混合入增稠劑；以及攪拌直到得到透明溶液。
33.權利要求32的方法，其中所述增稠劑包括聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚乙烯醇，或其結合。
34.權利要求32的方法，其中所述醇含有乙醇和水。
35.權利要求32的方法，其中所述鈉化合物包括碳酸氫鈉。
36.權利要求32的方法，進一步包括向所述透明溶液中加入抗氧化劑。
37.權利要求36的方法，其中所述抗氧化劑選自丁基羥基苯甲醚，丁基羥基甲苯，馬來酸，抗壞血酸，或其結合。
38.權利要求32的方法，進一步包括向所述透明溶液中加入至少一種賦形劑。
39.權利要求38的方法，其中所述賦形劑包括微晶纖維素，羥基乙酸淀粉鈉，或其結合。
40.根據權利要求32制備的儲存穩定且生物學穩定的喹那普利鹽酸鹽藥物制劑。
41.權利要求40的藥物制劑，含有不到5wt％的喹那普利拉且生物/儲存穩定性比值不到約3.5。
42.權利要求41的藥物制劑，其中所述生物/儲存穩定性比值不到2。
43.權利要求42的藥物制劑，其中所述生物學/儲存穩定性比值不到1。
44.權利要求40的藥物制劑，其在60℃和75％相對濕度下培養10天之后含有不到12.5wt％的分解產物。
45.權利要求44的藥物制劑，其在60℃和75％相對濕度下培養10天之后含有不到6wt％的分解產物。
46.權利要求45的藥物制劑，所述制劑在60℃和75％相對濕度下培養10天之后含有不到3wt％的分解產物。
47.權利要求46的藥物制劑，所述制劑在60℃和75％相對濕度下培養10天之后含有不到1.5wt％的分解產物。
48.權利要求40的藥物制劑，其中所述制劑是新鮮制備的且在與保持在37℃的水接觸3小時后含有不到3.5wt％的喹那普利拉。
49.權利要求48的藥物制劑，含有不到2.5wt％的喹那普利拉。
50.權利要求49的藥物制劑，含有不到1.5wt％的喹那普利拉。
51.權利要求40的藥物制劑，其在40℃和75％相對濕度下培養10天并隨后與保持在37℃的水接觸3小時之后，含有不到11wt％的喹那普利拉。
52.權利要求51的制劑，含有不到8wt％的喹那普利拉。
53.權利要求52的制劑，含有不到5wt％的喹那普利拉。
54.治療心血管紊亂的方法，包括給藥喹那普利鹽酸鹽，所述鹽酸鹽含有不到5wt％的喹那普利拉且生物/儲存穩定性比值不到約3.5。
全文摘要
本發明提供儲存穩定且生物學穩定的ACE抑制劑，特別是依拉普利馬來酸鹽和喹那普利鹽酸鹽的制劑，其可以以省時、低成本的方式生產。這種制劑可以使用通用的方法和設備簡單地和以工業化規模制備。本發明還提供高度可制造的，儲存穩定且生物學穩定的ACE抑制劑，特別是依拉普利馬來酸鹽和喹那普利鹽酸鹽制劑的制備方法。本發明還提供使用儲存穩定且生物學穩定的ACE抑制劑，特別是依拉普利馬來酸鹽和喹那普利鹽酸鹽制劑對心血管紊亂進行治療的方法。
文檔編號A61K31/40GK1758921SQ200380110154
公開日2006年4月12日 申請日期2003年12月5日 優先權日2003年2月12日
發明者斯皮里東·斯皮雷亞斯 申請人:西格瑪制藥公司