從快速凝膠化聚合物組合物進行藥物傳遞的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：1079271閱讀：1400來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：從快速凝膠化聚合物組合物進行藥物傳遞的制作方法
            
背景技術：
            發明領域本發明一般涉及組合物，所述組合物提供從混合在一起快速形成共價鍵的兩部分聚合物組合物中的藥物傳遞。當伴隨藥物傳遞需要對組織的快速粘附和形成凝膠時，這些組合物特別適合用于許多組織相關的應用中。例如，將這些組合物在促進止血中、在影響組織粘附中、在提供組織增大中以及預防外科手術粘連中用作組織封閉劑。
            
相關領域描述現在廣泛認識到在組織工程中聚合物組合物，特別是由合成聚合物組成的那些的應用。與許多天然來源的組合物不同，可以配制合成聚合物組合物以顯示預先確定的物理學特征諸如凝膠強度，以及生物學特征諸如降解性。
            
在許多組織工程應用中，理想的是使用可以作為液體施用隨后在施用部位形成水凝膠的組合物。由于可以作為液體從許多不同的設備施用，這些原位形成水凝膠的組合物更方便使用，并且由于不是預先形成的，它們更適合于在任何部位施用。已介紹了許多可以用來促進原位水凝膠形成的不同機制。例如，已描述用水溶性共聚酯預聚物和聚乙二醇的可光敏化的混合物產生水溶膠屏障，以及藥物釋放基質。在另一個方法中，已設計了聚環氧烷聚合物(例如，BASF公司的PLURONIC，Mount Olive，NJ)和泊咯沙姆的嵌段共聚物，它們在冷水中可溶，但是在體溫時形成粘附于組織的不可溶的水溶膠(Leach，等，Am.J.Obstet.Gynecol.1621317-1319(1990))。還介紹了可聚合的氰基丙烯酸酯用作組織粘合劑(Ellis，等，J.Otolaryngol.1968-72(1990))。在另一個方法中，已描述了兩部分的合成的聚合物組合物，當混合在一起以及與暴露的組織表面混合在一起時，相互形成共價鍵。
            
(PCT WO 97/22371，其對應于美國申請系列號08/769,806美國專利號5,874,500.)。在一個相似的包括兩部分組合物的方法中，已描述將蛋白質和雙官能團交聯劑的混合物用作組織粘合劑(美國專利號5,583,114)。在設計原位形成水凝膠的組合物時遇到的一個困難是增加凝膠形成時對組合物進行的最優化可使在施用部位的組織發炎惡化。對這種結果的一個可能的解釋是能快速形成凝膠的高反應性組合物組分可對組織表面造成不利影響。
            
已配制了本發明組合物以提供快速凝結，并且還比以前描述的組合物更少在施用部位引起組織感染。
            
發明概述簡而言之，本發明提供組合物和藥物傳遞的方法，包括所述組合物的前體。
            
例如，在一方面，本發明提供生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物以進行體內施用，所述組合物包括藥物；第一組分，其在堿性pH的液體介質中包含攜帶至少一個巰基的化合物，其中所述攜帶巰基的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；和第二組分，其在中性或酸性pH液體介質中或在粉末形式中包括攜帶至少一個巰基反應性的基團的化合物，其中所述攜帶巰基反應性的基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2；其中第一或第二組分中至少一個是聚環氧烷，并且當所述組分混合在一起時，其中巰基和巰基反應性基團相互反應從而在彼此間形成共價鍵。優選地，混合后所述共價鍵在不到一分鐘內形成凝膠。
            
本發明還提供處理組織的方法，所述方法包括如下步驟向組織位點施用第一組分，所述第一組分在堿性pH液體介質中包含攜帶至少一個巰基的化合物，其中所述攜帶巰基的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；和同時或順序向組織位點施用第二組分，所述第二組分在中性或酸性pH液體介質中或在粉末形式中包含攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其中所述攜帶巰基反應性基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團，其中n≥2，并且其中第一或第二組分中至少一個是聚環氧烷；和同時或順序向組織施用藥物；和容許巰基和巰基反應性基團相互反應從而在它們之間形成共價鍵并在不到1分鐘內形成凝膠。
            
在另一方面，本發明提供生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物以進行體內施用，其膠凝時間不到一分鐘，所述組合物包括在pH在8-10.5之間的液體介質中的聚環氧烷-(SH)4和藥物；和在酸性pH液體介質中的聚環氧烷-Y4，其中Y是琥珀酰亞胺基。
            
在另一方面，本發明提供生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物以進行體內施用，其膠凝時間不到一分鐘，所述組合物包括在堿性pH的液體介質中的聚環氧烷-(SH)12和藥物；和在酸性pH的液體介質中的聚環氧烷-(Y)12，其中Y是琥珀酰亞胺基或馬來酰亞胺基基團。
            
在另一方面，本發明提供生物適合的形成凝膠的組合物進行體內施用，所述組合物包括在酸性pH的液體介質中的攜帶巰基基團的聚環氧烷，其中所述攜帶巰基基團的聚環氧烷由式Core-(SH)m表示，其中m≥2；具有堿性pH的緩沖溶液；和與聚環氧烷和/或緩沖溶液混合的藥物；其中當所述組分混合在一起時巰基基團相互反應并在它們之間形成共價鍵以在不到一分鐘內形成凝膠。
            
在另一方面，本發明提供生物適合的形成凝膠的傳遞藥物的組合物進行體內施用，所述組合物包括在堿性pH液體介質中攜帶至少一個巰基基團的化合物，其中所述攜帶巰基基團的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；在中性或酸性pH液體介質中或在粉末形式中的攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其中所述包含巰基反應性基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2；與攜帶至少一個巰基基團的化合物和攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物中的一個或兩個混合的至少一種藥物；并且膠原蛋白；其中攜帶巰基基團的化合物或攜帶反應性巰基基團的化合物中的至少一個是聚環氧烷，并且其中巰基基團和巰基反應性基團能相互反應在它們之間形成共價鍵。
            
在另外一個方面中，本發明提供生物適合的形成凝膠的傳遞藥物的組合物進行體內施用，所述組合物包括(a)在具有酸性pH的液體介質中的第一組分，其包括(i)由式化合物1-(SH)m表示的攜帶至少一個巰基的化合物，其中m≥2；(ii)由式化合物2-Yn表示的攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2；和(iii)膠原蛋白；和(b)包括pH在8-10.5之間的緩沖液的第二組分；其中藥物與第一組分或第二組分中的一個或兩個混合；和其中攜帶巰基基團的化合物或攜帶巰基反應性基團的化合物中至少一個是聚環氧烷。
            
任選地，在如本文描述的本發明的這些和其它方面之一，所述藥物是疏水性的藥物，其與次級載體混合形成藥物/載體，所述藥物載體與攜帶至少一個巰基基團的化合物和攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物中的一個或兩個混合。
            
而且，本發明提供用于制備包含藥物的傳遞載體的各種方法。例如，在一方面，本發明提供形成藥物傳遞組合物的方法，所述方法包括a)選擇第一組分，第二組分和藥物，其中第一組分在堿性pH的液體介質中包括攜帶至少一個巰基基團的化合物，其中所述攜帶巰基基團的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；和第二組分在中性或酸性pH液體介質中或在粉末形式中包括攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其中所述攜帶巰基反應性基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2；第一或第二組分中至少一個是聚環氧烷；當將所述組分混和在一起時，巰基基團和巰基反應性基團相互反應從而它們之間形成共價鍵，以在不到一分鐘內形成凝膠；(b)在第一組分與第二組分反應的條件下，第一和第二組分在藥物存在時結合。本發明還提供用這種方法生產的產品。
            
在另一方面，本發明提供形成藥物傳遞組合物的方法，所述方法包括a)在pH為8和10.5之間的液體介質中形成聚環氧烷-(SH)4和藥物的混合物；和b)形成聚環氧烷-Y4和液體介質的混合物，其中Y是琥珀酰亞胺基，混合物具有酸性pH。本發明還包括結合步驟a)與步驟b)的混合物的步驟，此外，本發明提供用這種方法產生的產品。
            
在另一方面，本發明提供形成生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物以進行體內施用的方法，優選地膠凝時間不到一分鐘，所述方法包括(a)在具有堿性pH的液體介質中制備聚環氧烷-(SH)12和藥物的混合物；和(b)在具有酸性pH的液體介質中制備聚環氧烷-Y12，其中Y是琥珀酰亞胺基或馬來酰亞胺基基團。在一方面，該方法還包括結合a)和b)的步驟，同時在相關的方面中本發明提供使用這種方法產生的產品。
            
在另一方面，本發明提供形成生物適合的形成凝膠的組合物以供體內施用的方法，所述方法包括a)在具有酸性pH的液體介質中制備攜帶巰基基團的聚環氧烷，其中所述攜帶巰基基團的聚環氧烷由式Core-(SH)m表示，其中m≥2；b)提供具有堿性pH的緩沖溶液；和c)向a)和b)的一個或兩個中加入藥物；其中當所述組分混合在一起時，巰基基團相互反應并在它們之間形成共價鍵，以在不到一分鐘內形成凝膠。任選地，所述方法包括a)和b)的結合，同時在一個相關的方面中本發明提供由這種方法產生的產品。
            
在另一方面，本發明提供形成生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物以供體內施用的方法，所述方法包括a)在具有堿性pH的液體介質中提供攜帶至少一個巰基基團的化合物，其中所述攜帶巰基基團的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；和b)在中性或酸性pH的液體介質中或在粉末形式中提供攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其中所述包含巰基反應性基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2；c)用攜帶至少一個巰基基團的化合物和攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物中的一個或兩個與藥物進行結合；和d)提供膠原蛋白；其中攜帶巰基基團的化合物或攜帶巰基反應性基團的化合物中的至少一個是聚環氧烷；和其中巰基基團和巰基反應性基團能相互反應從而在它們之間形成共價鍵。任選地，所述方法包括a)，b)和d)的結合的步驟，并且在相關的方面中，本發明提供用這種方法生產的產品。
            
許多藥物可以包括進本發明的組合物，并且可用在本發明的方法中。這些藥物在下面詳細提出。下面是本發明的具體方面，其僅僅是示范性的在一方面，本發明的組合物和方法使用(即，包括在組合物中，或使用在方法中)細胞周期抑制劑；在一方面，本發明的組合物和方法使用紫杉醇；在一方面，本發明的組合物和方法使用多柔比星；在一方面，本發明的組合物和方法使用米托蒽醌；在一方面，本發明的組合物和方法使用鬼臼毒素(例如，依托泊苷)；在一方面，本發明的組合物和方法使用免疫調節劑；在一方面，本發明的組合物和方法使用雷帕霉素；在一方面，本發明的組合物和方法使用依維莫司；在一方面，本發明的組合物和方法使用他克莫司；在一方面，本發明的組合物和方法使用biolimus；在一方面，本發明的組合物和方法使用熱休克蛋白90拮抗劑；在一方面，本發明的組合物和方法使用格爾德霉素；在一方面，本發明的組合物和方法使用HMGCoA還原酶抑制劑；在一方面，本發明的組合物和方法使用辛伐他汀；在一方面，本發明的組合物和方法使用IMPDH抑制劑；在一方面，本發明的組合物和方法使用麥考酚酸；在一方面，本發明的組合物和方法使用1-α-25二羥基維生素D3；在一方面，本發明的組合物和方法使用抗真菌劑；在一方面，本發明的組合物和方法使用sulconizole；在一方面，本發明的組合物和方法使用P38 MAP激酶抑制劑；在一方面，本發明的組合物和方法使用SB220025；在一方面，本發明的組合物和方法使用滑石粉；在一方面，本發明的組合物和方法使用金屬鈹及其氧化物；在一方面，本發明的組合物和方法使用銅；在一方面，本發明的組合物和方法使用絲；在一方面，本發明的組合物和方法使用硅；在一方面，本發明的組合物和方法使用結晶硅酸鹽；在一方面，本發明的組合物和方法使用滑石；在一方面，本發明的組合物和方法使用石英塵；在一方面，本發明的組合物和方法使用乙醇；在一方面，本發明的組合物和方法使用細胞外基質的一種組分；在一方面，本發明的組合物和方法使用纖連蛋白；在一方面，本發明的組合物和方法使用膠原蛋白；在一方面，本發明的組合物和方法使用血纖蛋白；在一方面，本發明的組合物和方法使用血纖維蛋白原；在一方面，本發明的組合物和方法使用聚賴氨酸；在一方面，本發明的組合物和方法使用聚(乙烯-共-乙烯基乙酸酯)；在一方面，本發明的組合物和方法使用脫乙酰殼多糖；在一方面，本發明的組合物和方法使用N-羧基丁基脫乙酰殼多糖；在一方面，本發明的組合物和方法使用RGD蛋白；在一方面，本發明的組合物和方法使用氯乙烯；在一方面，本發明的組合物和方法使用由氯乙烯形成的聚合物；在一方面，本發明的組合物和方法使用氰基丙烯酸酯粘合劑；在一方面，本發明的組合物和方法使用包括交聯的聚(乙二醇)衍生材料和甲基化膠原蛋白的添加劑；在一方面，本發明的組合物和方法使用炎性的細胞因子；在一方面，本發明的組合物和方法使用選自由TGFb，PDGF，VEGF，bFGF，TNFa，NGF，GM-CSF，IGF-a，IL-1，IL-8，IL-6和生長激素組成的組中的炎性細胞因子；在一方面，本發明的組合物和方法使用結締組織生長因子(CTGF)；在一方面，本發明的組合物和方法使用骨形態發生蛋白質(BMP)；在一方面，本發明的組合物和方法使用選自BMP-2，BMP-3，BMP-4，BMP-5，BMP-6或BMP-7的的BMP；在一方面，本發明的組合物和方法使用博來霉素；在一方面，本發明的組合物和方法使用博來霉素的類似物或衍生物；在一方面，本發明的組合物和方法使用刺激細胞增生的增生劑；在一方面，本發明的組合物和方法使用地塞米松及其類似物和衍生物；在一方面，本發明的組合物和方法使用異維A酸及其類似物和衍生物；在一方面，本發明的組合物和方法使用17-β-雌二醇和其類似物及其衍生物；在一方面，本發明的組合物和方法使用雌二醇及其類似物和衍生物；在一方面，本發明的組合物和方法使用己烯雌酚及其類似物和衍生物；在一方面，本發明的組合物和方法使用環胞菌素A及其類似物和衍生物；在一方面，本發明的組合物和方法使用所有的-反式視黃酸(ATRA)及其類似物和衍生物。本發明可以使用的另外的藥物在下面列出。
            
在參考隨后詳細的描述后，本發明的這些和其它方面將變得明顯。此外，本文提出各種參考文獻。將這些參考文獻全部內容并入本文作為參考，相當于將每個單獨注解并入本文。
            
附圖簡述
            

            
圖1是四官能活化的PEG琥珀酰亞胺基戊二酸酯(酯鍵)(SG-PEG)。
            
圖2描述各種巰基反應性基團的結構，其中“R”代表與反應性基團相連的化學結構。
            
圖3是顯示生物學路徑中作用位點的概要舉例說明，在所述位點處細胞周期抑制劑可以發揮作用抑制細胞周期。
            
圖4描述對反應性四官能聚乙二醇混合物的凝膠化的流變計量。
            
圖5描述由“4-臂”中間體形成兩個“12-臂”PEG化合物。
            
圖6是顯示作為米托蒽醌濃度的函數的對人類成纖維細胞增生的抑制百分比的圖表。
            
圖7是顯示作為米托蒽醌濃度的函數的對RAW 264.7細胞中氧化氮產生的抑制百分比的圖表。
            
圖8是顯示作為Bay 11-7082濃度的函數的對THP-1細胞產生的TNFα的抑制百分比的圖表。
            
發明詳述本發明涉及通過當混合在一起時形成基質的兩部分聚合物組合物進行的藥物傳遞。所述組合物的每個組分通常分別向組織位點施用，并且藥物可以由任一種組分傳遞，或者單獨傳遞。然后，在將它們在施用位置混合后極短時間內，組合物形成具有充分黏性和內聚強度的凝膠從而錨定在某處，并且提供藥物向該處的傳遞。
            
所述組分可以在向組織施用之前與藥物混合，所述藥物在凝膠之前與所述組分混合或在凝膠發生后加入。
            
定義提供下列定義以進一步描述本發明優選實施方案的各個方面。
            
術語“凝膠”指處于液體和固體之間的物質狀態。如此，“凝膠”具有液體的一些特性(即，形狀是有彈性的和可變形的)和固體的一些特性(即，形狀足夠分散以維持三維或兩維表面)因此，“凝膠化時間”，也在本文稱“膠凝時間”，指組合物在適度壓力下變為非流動性的時間。這通常表示為在不到一分鐘時間內獲得大于或等于102達因/cm2的凝膠強度，G’。
            
術語“內聚強度”指本發明組合物保持完整的能力，即，當經受物理壓力或環境狀況時不會斷裂，撕破或破裂。內聚強度有時也作“爆破強度”的函數進行測量。
            
術語“黏性強度”指本發明組合物當經受物理壓力或環境狀況時在施用位點保持對組織粘附的能力。
            
術語“聚合物”指由連接在一起的個體化學部分組成的分子，所述個體化學部分可以是相同的或不同的，但是優選地是相同的。在用于本文時，術語“聚合物”指以末端-末端連接形成線性分子的個體化學部分，以及以分枝結構(例如，“多-臂”或“星-形狀”)形式連接在一起的個體化學部分。
            
術語“生物適合性”指本發明組合物向組織施用時不會誘導顯著炎癥和纖維樣變性或其它不利組織反應的能力。
            
術語“合成的聚合物”指不是天然存在的而是通過化學或重組合成產生的聚合物。像這樣，將天然存在蛋白質諸如膠原蛋白和天然存在多糖如透明質酸特別地排除在外。將蛋白質諸如合成的膠原蛋白，和碳水化合物諸如合成的透明質酸及其衍生物包括進來。
            
術語“活化的合成聚合物”指具有或已經經過化學修飾從而具有至少一個官能團(例如，巰基基團)的合成聚合物，所述官能團能與相應反應配偶體(例如，巰基反應性基團)反應以形成共價鍵。術語“多官能活化的”指具有兩個或更多親核的或親電子基團的合成聚合物。多官能活化的合成聚合物的類型包括雙官能活化的，三官能活化的，四官能活化的，和星狀活化的聚合物(具有四個或更多的官能團)。
            
“纖維樣變性”或“結瘢”指響應外傷或醫療介入時纖維組織的形成。將纖維樣變性或結瘢定義為涉及生物學過程，其包括下列一個或更多的增加包括細胞因子和/或趨化因子的產生和釋放的炎癥，血管發生，細胞增生(典型地成纖維細胞和/或平滑肌細胞)，細胞遷移，ECM(細胞外基質)的產生，組織改變和細胞吸附。
            
抑制纖維樣變性或結瘢的治療試劑可以通過一個或更多的包括下列的機制起作用抑制炎性過程諸如細胞因子和趨化因子的產生，抑制血管生成，抑制結締組織細胞(諸如成纖維細胞和/或平滑肌細胞)的遷移或增生，減少ECM產生和/或抑制組織改變。此外，本發明描述的很多治療試劑具有適當時也減少組織再生的額外益處(用相同類型的細胞替換受傷的細胞)。調節任何這些事件的試劑于本文是指抗-結瘢或抑制纖維樣變性的試劑。
            
增加纖維樣變性或結瘢的治療的試劑可以通過一個或更多的下列過程的增加起作用包括細胞因子和/或趨化因子的產生和釋放的炎癥，血管發生，細胞增生(典型地成纖維細胞和/或平滑肌細胞)，細胞遷移，ECM(細胞外基質)產生，組織改變和細胞吸附和/或游離基生成和釋放。本發明描述的很多治療性試劑能誘導纖維樣變性或結瘢并且在本文稱作形成纖維性組織或結瘢的試劑。
            
組合物組分本發明組合物包括兩個或更多不同化合物，并且其中至少一個是聚合物，它們彼此反應以形成共價交聯的凝膠基質。依賴于彼此相對的化合物的反應性，不同的化合物可以在起始組合物的不同部分中，或它們可以在起始組合物的相同部分中。如此，可以容易地將它們分別或同時施用，并且快速在施用位點形成凝膠。也可以使組合物在施用到所需位點前形成凝膠。組合物還包括藥物，所述藥物包含在凝膠中并且可以將它在凝膠施用的位置傳遞到組織。
            
在本發明組合物的一個方面中，每種組分連同其它本文別處描述的任選的組分存在于組合物兩個分開部分的其中之一，或組合物的“組分”中。整體上，傳遞了至少三種組分，也就是兩種一起形成凝膠的反應性組分，和藥物。
            
在本發明組合物的另一個方面中，將這些組分在它們沒有立刻形成凝膠的條件下混合在一起。將這些組分與活化溶液混合(例如，緩沖液，過氧化物等)從而快速形成凝膠。
            
這兩種反應性化合物和當它們混合在一起形成的凝膠基質可用如下的式I表示(I)使具有多(m≥2)巰基基團(SH)的化合物1，與具有多(n≥2)巰基反應性基團(Y)的化合物2反應。應該理解，由于熟知巰基基團在某種條件下相互反應，巰基基團也是“巰基反應性基團”。當混合在一起時，這兩種化合物通過共價鍵(Z)互相聯接。但是，當m+n≥5，并且使用如本文其它處描述的兩種組分的適當比率時，化合物1和/或化合物2可形成化合物1和/或化合物2的多重連接物，結果生成互相連接的三維基質。優選地，由于這樣的多官能度形成具有更全面內聚強度的凝膠基質，兩種化合物都包含四個或更多官能團。在一個特別優選的實施方案中，每種化合物都是四官能活化的。
            
在另一個優選實施方案中，這些化合物每個都具有12個官能團。通過使第一個四官能活化的聚合物與第二個四官能活化的聚合物反應形成這些化合物，其中這兩個化合物每個的官能團都是反應對，并且在一起反應形成“12-臂”的官能活化聚合物。這樣的“12-臂”化合物的一個實例是十二-巰基-PEG，50,000分子量，它是由核心-四-官能的琥珀酰亞胺酯PEG與四個(外部的)四官能巰基-PEG分子偶聯而構建的。取決于四官能活化的聚合物起始材料的分子量，這些聚合物的大小范圍從超過10,000分子量到超過100,000分子量。
            
使用常規合成可以容易地合成其它類型的多官能聚合物。但是，應該小心去生產具有一致臂長度的多-臂產物以避免反應基團的位阻。
            
因此，適合于用在本發明的活化的聚合物可以具有許多種幾何形狀和構型。按照本發明，將可示范性的聚合物以及生產和使用它們的方法描述在美國專利號5,874,500；6,051,648；6,166,130；6,312,725；6,323,278；和6,458,889中。
            
化合物核心如上所述，這些化合物每個都具有多官能基團-巰基基團或巰基反應性基團。將這些化合物的非反應性剩余部分看作它的“核心”。這兩種化合物中的至少一個必須具有聚合物核心以形成有效的凝膠基質。當化合物的其中一個包含聚合物核心時，其它化合物可以是具有多巰基反應性基團的小有機分子。但是，對于大多數應用來說，優選兩種化合物都具有相同的或不同的聚合物核心。
            
所述聚合物核心可以是合成的聚氨基酸，多糖，或合成的聚合物。優選的聚合物核心材料是合成的親水聚合物。適當的合成親水性聚合物包括，尤其是，聚環氧烷，諸如聚環氧乙烷((CH2CH2O)n)，聚環氧丙烷(CH(CH3)CH2O)n)或聚乙烯/聚環氧丙烷混合物((CH2CH2O)n-(CH(CH3)CH2O)n)。特別優選的合成的親水聚合物是聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇分子量范圍是大約100到大約100,000分子量，更優選地是大約1,000到大約20,000分子量。更優選地，當聚合物核心是聚乙二醇，它通常具有的分子量在大約7,500到大約20,000分子量的范圍內。最優選地，聚乙二醇具有大約10,000分子量的分子量。
            
多官能活化的聚環氧烷，諸如聚乙二醇，可以通過商業途徑獲得，并且也容易通過已知方法進行制備。例如，見Poly(ethylene Glycol)ChemistryBiotechnical and Biomedical Applications，J.Milton Harris，ed.，Plenum出版，NY(1992)，第22章；和Shearwater Polymers，Inc.Catalog，PolyethyleneGlycolDerivatives，Huntsville，Ala.(1997-1998)。對于用作組織封閉劑，活化的聚合物的優選組合如下攜帶巰基反應性基團的化合物是四官能的PEG，季戊四醇聚(乙二醇)醚四-戊二酸琥珀酰亞胺酯(10,000分子量)；并且攜帶巰基基團的化合物是四官能的PEG，季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巰基(10,000分子量)。在這兩種情況下，這些“四-臂”PEG由季戊四醇的乙氧基化形成，其中這四條鏈每種都是約2,500分子量，然后將這些“四-臂”PEG衍生向四臂的每條都引入官能團。由雙甘油而不是季戊四醇聚合而來的類似的類聚(乙二醇)化合物也是優選的。
            
當反應性化合物僅有其中一個包括聚合物核心時，另一個反應性化合物是一個多官能活性小有機分子。這些化合物包括雙官能的二琥珀酰亞胺酯和二馬來酰亞胺基化合物，以及其它眾所周知可通過商業途徑獲得的化合物(Pierce Chemical Co.，Rockford，IL)。此外，本領域的技術人員使用常規有機化學技術能夠容易地合成低分子量多-官能活性化合物。圖1顯示這樣的化合物，它是連接四個戊二酸的季戊四醇，并且每個臂都有N-羥基-琥珀酰亞胺酯(NHS)覆蓋在頂部。類似的化合物可以由肌醇(輻射6臂)，乳糖醇(9臂)或山梨醇(線性6-臂)合成。所述末端加帽的反應性基團，一般是代替NHS的巰基，馬來酰亞胺基，乙烯基-砜，乙烯基，丙烯酸脂，丙烯酰胺，等。所述聚合物或小分子能攜帶任一反應性末端基團，只要在所述組合物上有反應對，諸如NHS和SH，馬來酰亞胺基和SH等。
            
反應性基團和基質鍵在本發明中，鍵，Z，包括在攜帶巰基基團化合物的硫原子和攜帶巰基反應性基團化合物的碳或硫原子之間的共價鍵。因此，所述的鍵可以是硫代酸酯鍵，硫醚鍵，二硫鍵，或類似物。當與巰基基團反應時，它們形成的廣泛范圍的許多種巰基反應性基團和鍵的類型在科學文獻中已為人熟知。例如，見Bodanszky，M.，Principles of Peptide Synthesis，第二版，21頁-37頁，Springer-Verlog，Berlin(1993)；和Lundbland，R.L.，ChemicalReagents for Protein Modification，第二版，第6章，CRC出版，Boca Raton，Fla.(1991)。
            
對于大多數應用來說，優選與巰基基團反應形成硫代酸酯鍵的巰基反應性基團。圖2對這些化合物進行了描述，并且包括，特別是如下化合物，括號中的數字對應圖2中顯示的結構混合酐，諸如PEG-戊二酰-乙酰-酐(1)，PEG-戊二酰-異戊酰-酐(2)，PEG-戊二酰-三甲基乙酰-酐(3)以及在Bodanszky，23頁中出現的相關化合物；磷的酯衍生物，諸如結構(4)和(5)；p-硝基苯酚的酯衍生物(6)，p-硝基硫代苯酚的酯衍生物(7)，五氟苯酚的酯衍生物(8)，結構(9)的酯衍生物和Bodanszky，31-32頁和表2中的相關活性酯；取代羥胺的酯，諸如N-羥基-苯鄰二甲酰亞胺(10)的酯，N-羥基-琥珀酰亞胺(11)，和N-羥基-戊二酰亞胺(12)的酯，以及Bodanszky中的相關結構；表3；1-羥基苯并三唑的酯(13)，3-羥基-3，4-二氫-苯并三嗪-4-酮(14)的酯和3-羥基-3，4-二氫-喹唑啉-4-酮的酯；羰基咪唑的衍生物；和異氰酸酯。與這些化合物一起，還可以使用輔助試劑來促進鍵的形成。例如，可以使用試劑諸如1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亞胺]以促進羧基基團(即，戊二酸和琥珀酸)與巰基基團的結合。
            
除了形成硫代酸酯鍵的巰基反應性化合物之外，可以使用形成其它類型鍵的各種其它化合物。例如，包含甲基imidate衍生物的化合物與巰基基團形成亞氨基硫代酸酯鍵。或者，巰基反應性基團可以用來與巰基基團形成二硫鍵，諸如鄰位吡啶基二硫化物，3-硝基-2-pyridenesulfenyl，2-硝基-5-硫代氰苯甲酸，5，5′-聯硫基-二(2-硝基苯甲酸)，硫代硫酸甲酯的衍生物，和2，4-二硝基苯基半胱氨酰二硫化物。在這些情況中，可以使用輔助劑，諸如過氧化氫或偶氮二羧酸的二-叔-丁基酯來促進二硫鍵結合物的形成。
            
與巰基基團形成硫醚鍵的其它種類巰基反應性基團，包括，特別是碘乙酰胺，N-乙基馬來亞酰胺和其它馬來亞酰胺，包括葡聚糖馬來亞酰胺，單-溴-bimane和相關化合物，乙烯砜，環氧化物，O-甲基-異脲的衍生物，吖丙啶，氮丙啶，乙烯基衍生物，丙烯酸酯衍生物，丙烯酰胺衍生物和4-(氨基磺酰基-)7-氟-2，1，3-苯并噁二唑。
            
增鏈劑可以將官能團直接與化合物核心相連，或者將它們通過增鏈劑間接相連。這些增鏈劑為本領域所熟知。見，例如，PCT WO97/22371，其描述的“連接基團”適合于在本發明組合物中用作增鏈劑。增鏈劑在避免有時與分子間直接鍵合的形成有關的位阻問題上是有用的。或者，可以使用增鏈劑來將一些多官能活化的化合物連接在一起形成更大的分子。在一個特別優選的方案中，還可以使用增鏈劑在施用和產生的凝膠形成后改變所述組合物的降解性質。例如，可以將增鏈劑并入一個或兩個多官能活化的聚合物以促進水解作用，阻礙水解作用，或提供酶降解的位點。增鏈劑還可以活化或抑制巰基或巰基反應性基團的活性。例如，由于減低親核性，預期在巰基基團的一個或兩個碳原子中的吸電子基團減少其在結合上的有效性。預期雙鍵碳和羰基碳具有這種效果。由于位阻，預期任一配偶體的大的附近基團減少結合率。預期臨近戊二酰-N-羥基琥珀酰亞胺基的反應性羰基的吸電子基團將使這種羰基碳甚至與巰基配偶體更易反應。
            
增鏈劑可以提供降解位點，即，可水解的位點。可水解增鏈劑的實例包括，特別是，α-羥酸諸如乳酸和乙醇酸(glycolic acid)；聚(內酯)諸如己內酯，戊內酯，γ丁基內酯和p-二噁烷酮；聚(氨基酸)；聚(酐)諸如戊二酸酯和琥珀酸酯；聚(原酸酯)；聚(原碳酸酯)諸如三亞甲基碳酸酯；聚(磷酸酯)，以及包括一個或更多單位的單體乳酸，乙醇酸，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，三亞甲基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環庚烷-2-酮(1，5-dioxepan-2-one)的聚合物和共聚物。不可降解增鏈劑，包括，特別是，琥珀酰亞胺，丙酸和羧甲基酯。見，例如PCT WO99/07417。可以酶降解的增鏈劑的實例包括可以用膠原酶進行降解的亮氨酸-甘氨酸-脯氨酸-丙氨酸；和可以用纖溶酶降解的甘氨酸-脯氨酸-賴氨酸。
            
凝膠強度和膠凝時間對本發明化合物進行配制以展示足夠的強度和快速的膠凝時間。彈性系數，G’是凝膠強度的優選量度標準。作為組織封閉劑使用的優選組合物可以獲得大約103到108的達因/cm2的凝膠強度，并且更優選地104到107達因/cm2。如果軟膠是理想的，用作止血劑或預防膠粘的優選組合物具有至少102到104達因/cm2的凝膠強度，或者如果較硬的基質是理想的，具有105到108達因/cm2的凝膠強度。
            
優選制劑的膠凝時間是不到60秒，更優選的是不到30秒，并且最優選是不到15秒。快速的膠凝時間確保在受治位點的最多材料和充足的機械特性。
            
藥物除了上面描述的反應性化合物外，本發明的組合物包括藥物。在用于本文時，術語“藥物”指在體內發揮生物學作用的有機分子。在一方面，所述藥物與化合物1結合。在另一方面，所述藥物與化合物2結合。下面描述適合的藥物。在一方面，藥物是疏水性的。在另一方面，藥物是親水的。本發明的一個方面包括涉及外科手術粘連的發展和/或維持的細胞和/或非細胞過程的藥理學改變。本發明的另一個方面包括涉及再狹窄的發展和/或維持的細胞和/或非細胞過程的藥理學改變。因此，藥學試劑(即，藥物)在本發明范圍內包括但不限于抑制一個或組合的過程的那些，所述過程包括但不限于細胞分裂，細胞分泌，細胞遷移，細胞粘連，細胞因子、趨化因子(或其它炎性激活物)的產生和/或釋放，血管發生，和/或自由基形成和/或釋放。在本發明范圍中的藥物可以抑制或影響在結瘢過程中涉及的其它過程。
            
此外，本發明的一個方面包括增加纖維樣變性發展的細胞的和/或非細胞的過程的藥理學改變。因此，本發明范圍中的藥學制劑(即，藥物)包括但不限于增加一個或結合的過程的那些，所述過程包括但不限于細胞分裂，細胞分泌，細胞遷移，細胞粘連，細胞因子、趨化因子(或其它炎性激活物)的產生和/或釋放，血管發生，和/或自由基形成和/或釋放。在本發明范圍中的藥物可以增加或影響在結瘢過程中涉及的其它過程。
            
因此，當可以將非藥物裝載制劑用作為封閉劑和/或止血劑和/或粘連預防劑作用時，取決于藥物機制，藥物的添加可以影響纖維樣變性的增加或減少，和/或導致組織增加和/或外科手術粘連的增加或減少。例如，減少纖維樣變性的藥物預期減少外科手術粘連。而且，裝載藥物的制劑可以增加制劑的封閉性和/或止血特性，尤其當制劑用于增加纖維樣變性時本發明的一個方面包括細胞和/或非細胞過程的藥理學改變，所述過程涉及一個或多個有關纖維樣變性的過程的外科手術粘連或再狹窄的發展和/或維持或，用更普通的術語，抑制纖維樣變性中涉及的一個或多個過程。因此，在本發明范圍中的藥用制劑包括但不限于抑制一個過程或過程的結合的那些，所述過程諸如細胞分裂，細胞分泌，細胞遷移，細胞粘連，細胞外基質產生，細胞因子(例如，TNF α，IL-1，IL-6)、或其它炎癥激活物，例如趨化因子(例如，MCP-1或IL-8)的產生和/或釋放，血管增生，和/或自由基形成和/或釋放。
            
基于體外和體內(動物)模式諸如實施例29-33提供的那些，可以容易確定適當的抑制纖維樣變性、粘連或狹窄的試劑。已經鑒定了許多抑制纖維樣變性、粘連和/或狹窄的治療化合物，其用在本發明的包括1.血管發生抑制劑在一個實施方案中，藥學活性化合物是血管發生抑制劑(例如2-ME(NSC-659853)，PI-88(D-甘露糖，O-6-O-膦酰基-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-2)-硫酸氫[CAS])，沙利度胺(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-[CAS])，CDC-394，CC-5079，ENMD-0995(S-3-氨基-phthalidoglutarimide)，AVE-8062A，Vatalanib，SH-268，氫溴酸鹵夫酮))，或它的類似物或衍生物。
            
2.5-脂氧化酶抑制劑&拮抗劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是5-脂氧化酶抑制劑或拮抗劑(例如，licofelone(ML3000))，2-uredo噻吩/2氨基噻吩，15-脫氧-前列腺素J2，Wy-50295(2-萘乙酸)，α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-，(S)-[CAS])，ONO-LP-269(2，11，14-二十碳三烯酰胺，N-[4-羥基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉基)-，(E，Z，Z)-[CAS])，licofelone(1H-pyrrolizine-5-乙酸，6-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯基-[CAS])，CMI-568(脲，N-丁基-N-羥基-N’-[4-[3-(甲磺酰基)-2-丙氧基-5-[四氫-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-呋喃基]苯氧基]丁基]-，反式-[CAS])，IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，LY-293 111(苯甲酸，2-[3-[3-[(5-乙基-4’-氟-2-羥基[1，1’-二苯基]-4-基)氧]丙氧基]-2-丙基苯氧基]-[CAS])，RG-5901-A(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-，鹽酸[CAS])，利洛吡司(2(1H)-吡啶酮，6-[[4-(4-氯苯氧基)苯氧基]甲基]-1-羥基-4-甲基-[CAS])，L-674636(乙酸，((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫代)-AS))，7-[[3-(4-甲氧基-四氫-2H-吡喃-4-基)苯基]甲氧基]-4-苯基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮，MK-886(1H-吲哚-2-丙酸，1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-[CAS])，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，多西苯醌(2，5-環己二烯-1，4-二酮，2-(12-羥基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲基-[CAS])，齊留通(脲，N-(1-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-N-羥基-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
3.趨化因子受體拮抗劑CCR(1，3，&5)在另一個實施方案中，藥學活性化合物是趨化因子受體拮抗劑(例如，AMD-3100(Anormed)，ONO-4128(1，4，9-三氮雜螺(5.5)十一烷-2，5-二酮，1-丁基-3-(環己基甲基)-9-((2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-基)甲基-[CAS))，L-381，CT-112(L-精氨酸，L-蘇氨酰-L-蘇氨酰-L-絲氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-纈氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-[CAS])，AS-900004，SCH-C，ZK-811752，PD-172084，UK-427857，SB-380732，vMIP II，SB-265610，DPC-168，TAK-779(N，N-二甲基-N-[4-[2-(4-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-苯并環庚烯-8-基酰胺基]四氫-2H-吡喃-4-氯化銨]，TAK-220，KRH-1120)，或它的類似物或衍生物。
            
4.細胞周期抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是細胞周期抑制劑及其類似物或衍生物。在相關的實施方案中，細胞-周期抑制劑是紫杉烷類(例如，紫杉醇，或它的類似物或衍生物)，抗代謝劑，烷化試劑，或長春花生物堿。在另一個實施方案中，細胞周期抑制劑是喜樹堿，或它的類似物或衍生物。其它合適的化合物包括米托蒽醌，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，Peloruside A-一種微管穩定劑，絲裂霉素，和CDK-2抑制劑。
            
在用于本文時“細胞周期抑制劑”指延遲或損害分裂細胞前進通過細胞周期和進行復制的能力的任何蛋白質，肽，化學品或其它分子。可以使用廣泛多樣的方法確定化合物抑制細胞周期的能力，所述方法包括細胞DNA內容物的單變量分析和多參數分析。細菌周期抑制劑可以在圖3顯示的生物學途徑中的任何步驟，以及在其它生物途徑中的其它可能步驟發揮作用抑制細胞周期。此外，應該理解，當經常提到單一細胞周期試劑，其事實上應被理解為包括兩個或多個細胞周期試劑，原因在于可以在本文描述的組合物，方法和/或裝置中使用一個以上的細胞周期試劑(例如，可以選擇兩個細胞周期抑制劑，其作用在圖3顯示的不同步驟上)。
            
在本發明上下文中，含有載體或不含有載體(例如，聚合物或軟膏或載體)可以使用廣泛多樣的細胞周期抑制試劑。這些試劑的代表實例包括紫杉烷類(例如，紫杉醇(在下面更詳細的討論)和多西他塞)(Schiff等人，Nature277665-667，1979；Long和Fairchid，Cancer Research 544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat’l cancer Inst.83(4)288-291，1991；Pazdur等人，Cancer Treat.Rev.19(40)351-386，1993)，依他硝唑，尼莫唑(B.A.Chabner和D.L.Longo.Cancer Chemotherapy and Biotherapy-Principles and Practice.Lippincott-Raven Publishers，紐約，1996，第554頁)，具有高壓氧的全氟化合物，輸血(transfusion)，紅細胞生成素，BW12C，煙酰胺，肼屈嗪，BSO，WR-2721，ludR，DUdR，依他硝唑，WR-2721，BSO，單取代的酮醛化合物(L.G.Egyud.Keto-aldehyde-amine addition products and method ofmaking same.美國專利號4,066,650，1978年1月3日)，硝咪唑(K.C.Agrawal和M.Sakaguchi.Nitroimidazole radiosensitizers for Hypoxic tumorcells and compositions thereof.美國專利號4,462,992，1984年7月31日)，5-取代的-4-硝咪唑(Adams等人，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.Chem.Med.40(2)153-61，1981)，SR-2508(Brown等人，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.Phys.7(6)695-703，1981)，2H-異吲哚二酮(J.A.Myers，2H-lsoindolediones，their synthesis and use as 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許多上述細胞周期抑制劑還有廣泛多種的類似物和衍生物，其包括，但不限于順鉑，環磷酰胺，米索硝唑，tiripazamine，亞硝基脲，巰嘌呤，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，表柔比星，多柔比星，長春地辛和依托泊苷。類似物和衍生物包括(CPA)2Pt[DOPLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]順鉑(Choi等，Arch.Pharmacal Res.22(2)151-156，1999)，順式-[PtCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4[三唑并[1，5-a]嘧啶]2](Navarro等，J.Med.Chem.41(3)332-338，1998)，[Pt(順式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA)]·1/2MeOH順鉑(Shamsuddin等，Inorg.Chem.36(25)5969-5971，1997)，4-吡哆酸二胺羥基鉑(Tokunaga等，Pharm.Sci.3(7)353-356，1997)，Pt(II)…Pt(II)(Pt2[NHCHN(C(CH2)(CH3))]4)(Navarro等，Inorg.Chem.35(26)7829-7835，1996)，254-S順鉑類似物(Koga等人，Neurol.Res.18(3)244-247，1996)，攜帶順鉑類似物的鄰位-苯二胺配體(Koeckerbauer & Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(4)281-298，1996)，反式，順式-[Pt(OAc)2I2(en)](Kratochwil等，J.Med.Chem.39(13)2499-2507，1996)，攜帶順鉑類似物的雌激素的1，2-二芳基乙二胺配體(具有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)(Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(1)75，1996)，順式-1，4-二氨基環己烷順鉑類似物(Shamsuddin等，J.Inorg.Biochem.61(4)291-301，1996)，順式-[Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5’取向同分異構體(Dunham& Lippard，J.Am.Chem.Soc.117(43)10702-12，1995)，攜帶鰲合聯胺的順鉑類似物(Koeckerbauer & 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80396)，CNCC，RFCNU，RPCNU和氯脲菌素(CZT)(Marzin等，INSERMSymp.，19(Nitrosoureas Cancer Treat.)165-74，1981)，硫代秋水仙堿亞硝基脲類似物(George，Shih Ta Hsueh Pao(Taipei)25355-62，1980)，2-氯乙基-亞硝基脲(Zeller & Eisenbrand，Oncology 38(1)39-42，1981)，ACNU，(1-(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基-3-(2-氯乙基)-3-亞硝基脲鹽酸)(Shibuya等，Gan ToKagaku Ryoho 7(8)1393-401，1980)，N-脫乙酰基甲基硫代秋水仙堿亞硝基脲類似物(Lin等，J.Med.Chem.23(12)1440-2，1980)，吡啶和哌啶亞硝基脲衍生物(Crider等，J.Med.Chem.23(8)848-51，1980)，甲基-CCNU(Zimber &Perk，Refu.Vet.35(1)28，1978)，phensuzimide亞硝基脲衍生物(Crider等，J.Med.Chem.23(3)324-6，1980)，麥角靈亞硝基脲衍生物(Crider等，J.Med.Chem.22(1)32-5，1979)，吡喃葡萄糖亞硝基脲衍生物(JP 78 95917)，1-(2-氯乙基)-3-環己基-1-亞硝基脲(Farmer等，J.Med.Chem.21(6)514-20，1978)，4-(3-(2-氯乙基)-3-nitrosoureid-o)-順式-環己烷羧酸(Drewinko等，CancerTreat.Rep.61(8)J1513-18，1977)，RPCNU(ICIG1163)(Larnicol等，Biomedicine 26(3)J176-81，1977)，IOB-252(Sorodoc等，Rev.Roum.Med.Virol.28(1)J55-61，1977)，1，3-二(2-氯乙基)-1-亞硝基脲(BCNU)(Siebert &Eisenbrand，Mutat.Res.42(1)J45-50，1977)，1-四羥基環戊基-3-亞硝基-3-(2-氯乙基)-脲(4,039,578)，d-1-1-(β-氯乙基)-3-(2-氧代-3-六氫氮雜基)-1-亞硝基脲(3,859,277)和龍膽三糖亞硝基脲衍生物(JP 57080396)；6-S-氨基酰氧基甲基巰嘌呤衍生物(Harada等，Chem.Pharm.Bull.43(10)793-6，1995)，6-巰基嘌呤(6-MP)(Kashida等，Biol.Pharm.Bull.18(11)1492-7，1995)，7，8-多亞甲基咪唑-1，3，2-diazaphosphorines(Nilov等，Mendeleev Commun.267，1995)，azathioprine(Chifotides等，J.Inorg.Biochem.56(4)249-64，1994)，甲基-D-葡糖吡喃葡萄糖苷巰基嘌呤衍生物(Da Silva等，Eur.J.Med.Chem.29(2)149-52，1994)和s-炔基巰基嘌呤衍生物(Ratsino等，Khim.-Farm.Zh.15(8)65-7，1981)；二氫吲哚環和修飾的攜帶鳥氨酸或谷氨酸的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，Chem.Pharm.Bull.45(7)1146-1150，1997)，攜帶烷基-取代的苯環C的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，Chem.Pharm.Bull.44(12)2287-2293，1996)，攜帶苯并噁嗪或苯并噻嗪部分的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，J.Med.Chem.40(1)105-111，1997)，10-脫氮雜氨基喋呤類似物(DeGraw等，J.Med.Chem.40(3)370-376，1997)，5-脫氮雜氨基喋呤和5，10-二脫氮雜氨基喋呤氨甲蝶呤類似物(Piper等，J.Med.Chem.40(3)377-384，1997)，攜帶二氫吲哚部分的氨甲蝶呤衍生物(Matsuoka等，Chem.Pharm.Bull.44(7)1332-1337，1996)，親脂的酰胺氨甲蝶呤衍生物(Pignatello等，World Meet.Pharm.，Biopharm.Pharm.Technol.，563-4，1995)，L-蘇-(2S，4S)-4-氟谷氨酸和包含DL-3，3-二氟谷氨酸的氨甲蝶呤類似物(Hart等，J.Med.Chem.39(1)56-65，1996)，氨甲蝶呤四氫喹唑啉類似物(Gangjee，等，J.Heterocycl.Chem.32(1)243-8，1995)，N-(α-氨基酰基)氨甲蝶呤衍生物(Cheung等，Pteridines 3(1-2)101-2，1992)，生物素氨甲蝶呤衍生物(Fan等，Pteridines 3(1-2)131-2，1992)，D-谷氨酸或D-erythrou，蘇-4-氟谷氨酸氨甲蝶呤類似物(McGuire等，Biochem.Pharmacol.42(12)2400-3，1991)，β，γ-亞甲基氨甲蝶呤類似物(Rosowsky等，Pteridines 2(3)133-9，1991)，10-脫氮雜氨基喋呤(10-EDAM)類似物(Braakhuis等，Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.Pteridines Folic Acid Deriv.，1027-30，1989)，γ-四唑氨甲蝶呤類似物(Kalman等，Chem.Biol Pteridines，Proc.Int.Symp.PteridinesFolic Acid Deriv.，1154-7，1989)，N-(L-α-氨基酰基)氨甲蝶呤衍生物(Cheung等，Heterocycles 28(2)751-8，1989)，氨基蝶呤的間位或鄰位同分異構體(Rosowsky等，J.Med.Chem.32(12)2582，1989)，羥基甲基氨甲蝶呤(DE267495)，γ-氟氨甲蝶呤(McGuire等，Cancer Res.49(16)4517-25，1989)，多谷氨酰基氨甲蝶呤衍生物(Kumar等，Cancer Res.46(10)5020-3，1986)，偕-二磷酸氨甲蝶呤類似物(WO 88/06158)，α-和γ-取代的氨甲蝶呤類似物(Tsushima等，Tetrahedron 44(17)5375-87，1988)，5-甲-5-脫氮雜氨甲蝶呤類似物(4,725,687)，Nδ-酰基-N α-(4-氨基-4-脫氧蝶酰基)-L-鳥氨酸衍生物(Rosowsky等，J.Med.Chem.31(7)1332-7，1988)，8-脫氮雜氨甲蝶呤類似物(Kuehl等，Cancer Res.48(6)1481-8，1988)，阿西維辛氨甲蝶呤類似物(Rosowsky等，J.Med.Chem.30(8)1463-9，1987)，聚合的川鉑氨甲蝶呤衍生物(Carraher等，Polym.Sci.Technol.(Plenum)，35(Adv.Biomed.Polym.)311-24，1987)，氨甲蝶呤-γ-雙肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(Kinsky等，Biochim.Biophys.Acta 917(2)211-18，1987)，氨甲蝶呤聚谷氨酸酯類似物(Rosowsky等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects985-8，1986)，聚-γ-谷氨酰基氨甲蝶呤衍生物(Kisliuk等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines FolidAcid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects989-92，1986)，脫氧尿苷酸氨甲蝶呤衍生物(Webber等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid AcidDeriv.Chem.，Biol.Clin Aspects659-62，1986)，碘乙酰基賴氨酸氨甲蝶呤類似物(Delcamp等，Chem.Biol.Pteridines，Pteridines Folid Acid Deriv.，Proc.Int.Symp.Pteridines Folid Acid Deriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects807-9，1986)，含2，.ω.-二氨基鏈烷酸的氨甲蝶呤類似物(McGuire等，Biochem.Pharmacol.35(15)2607-13，1986)，聚谷氨酸氨甲蝶呤衍生物(Kamen & Winick，MethodsEnzymol.122(Vitam.Coenzymes，Pt.G)339-46，1986)，5-甲基-5-脫氮雜類似物(Piper等.，J.Med.Chem.29(6)1080-7，1986)，喹唑啉氨甲蝶呤類似物(Mastropaolo等，J.Med.Chem.29(1)155-8，1986)，吡嗪氨甲蝶呤類似物(Lever & Vestal，J.Heterocycl.Chem.22(1)5-6，1985)，磺基丙氨酸和高磺基丙氨酸氨甲蝶呤類似物(4,490,529)，γ-叔-丁基氨甲蝶呤酯(Rosowsky等.，J.Med.Chem.28(5)660-7，1985)，氟化氨甲蝶呤類似物(Tsushima等.，Heterocycles 23(1)45-9，1985)，葉酸鹽氨甲蝶呤類似物(Trombe，J.Bacteriol.160(3)849-53，1984)，膦酰基谷氨酸類似物(Sturtz &Guillamot，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.19(3)267-73，1984)，多(L-賴氨酸)氨甲蝶呤共軛物(Rosowsky等.，J.Med.Chem.27(7)888-93，1984)，二賴氨酸和三賴氨酸氨甲蝶呤衍生物(Forsch & Rosowsky，J.Org.Chem.49(7)1305-9，1984)，7-羥基氨甲蝶呤(Fabre等.，Cancer Res.43(10)4648-52，1983)，多-γ-谷氨酰基氨甲蝶呤類似物(Piper &Montgomery，Adv.Exp.Med.Biol.，163(Folyl Antifolyl Polyglutamates)95-100，1983)，3’，5’-二氯氨甲蝶呤(Rosowsky & Yu，J.Med.Chem.26(10)1448-52，1983)，二偶氮酮和氯甲基酮氨甲蝶呤類似物(Gangjee等，J.Pharm.Sci.71(6)717-19，1982)，10-炔丙基氨基蝶呤和烷基氨甲蝶呤同系物(Piper等.，J.Med.Chem.25(7)877-80，1982)，氨甲蝶呤的外源凝集素衍生物(Lin等，JNCI 66(3)523-8，1981)，聚谷氨酸氨甲蝶呤衍生物(Galivan，Mol.Pharmacol.17(1)105-10，1980)，鹵化氨甲蝶呤衍生物(Fox，JNCI58(4)J955-8，1977)，8-烷基-7，8-二氫類似物(Chaykovsky等，J.Med.Chem.20(10)J1323-7，1977)，7-甲基氨甲蝶呤衍生物和二氯氨甲蝶呤(Rosowsky &Chen，J.Med.Chem.17(12)J1308-11，1974)，親脂的氨甲蝶呤衍生物和3’，5’-二氯氨甲蝶呤(Rosowsky，J.Med.Chem.16(10)J1190-3，1973)，脫氮雜氨甲蝶呤類似物(Montgomery等.，Ann.N.Y.Acad.Sci.186J227-34，1971)，MX068(Pharma Japan，165818，1999)和磺基丙氨酸和高磺基丙氨酸氨甲蝶呤類似物(EPA 0142220)；5-氟尿嘧啶的N3-烷基化類似物(Kozai等.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(19)3145-3146，1998)，具有1，4-oxaheteroepane部分的5-氟尿嘧啶衍生物(Gomez等，Tetrahedron54(43)13295-13312，1998)，5-氟尿嘧啶和核苷類似物(Li，AnticancerRes.17(1A)21-27，1997)，順式-和反式-5-氟-5，6-二氫-6-烷氧基尿嘧啶(Vander Wilt等，Br.J.Cancer 68(4)702-7，1993)，環戊烷5-氟尿嘧啶類似物(Hronowski & Szarek，Can.J.Chem.70(4)1162-9，1992)，A-OT-氟尿嘧啶(Zhang等，Zongguo Yiyao Gongye Zazhi 20(11)513-15，1989)，N4-三甲氧基苯甲酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷和5’-脫氧-5-氟尿苷(Miwa等.，Chem.Pharm.Bull.38(4)998-1003，1990)，1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶(Hoshi等，J.Pharmacobio-Dun.3(9)478-81，1980 Maehara等，Chemotherapy(Basel)34(6)484-9，1988)，B-3839(Prajda等.，In Vivo 2(2)151-4，1988)，尿嘧啶-1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Anai等.，Oncology 45(3)144-7，1988)，1-(2’-脫氧-2’-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-氟尿嘧啶(Suzuko等，Mol.Pharmacol.31(3)301-6，1987)，去氧氟尿苷(Matuura等，Oyo Yakuri 29(5)803-31，1985)，5’-脫氧-5-氟尿苷(Bollag & Hartmann，Eur.J.Cancer 16(4)427-32，1980)，1-乙酰基-3-O-甲苯甲酰-5-氟尿嘧啶(Okada，HiroshimaJ.Med.Sci.28(1)49-66，1979)，5-氟尿嘧啶-間-甲酰苯-磺酸酯(鹽)(JP55059173)，N’-(2-furanidyl)-5-氟尿嘧啶(JP 53149985)和1-(2-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶(JP 52089680)；4’-表多柔比星(Lanius，Adv.Chemother.Gastrointest.Cancer，(Int.Symp.)，159-67，1984)；N-取代的脫乙酰基長春堿酰胺(長春地辛)硫酸酯(鹽)(Conrad等，J.Med.Chem.22(4)391-400，1979)；和Cu(II)-VP-16(依托泊苷)復合物(Tawa等.，Bioorg.Med.Chem.6(7)1003-1008，1998)，具有吡咯碳脒基的依托泊苷類似物(Ji等.，Bioorg.Med.Chem.Lett.7(5)607-612，1997)，4β-氨基依托泊苷類似物(Hu，University ofNorth Carolina Dissertation，1992)，γ-內酯環-修飾的芳基氨基依托泊苷類似物(Zhou等，J.Med.Chem.37(2)287-92，1994)，N-葡糖基依托泊苷類似物(Allevi等，Tetrahedron Lett.34(45)7313-16，1993)，依托泊苷A-環類似物(Kadow等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2(1)17-22，1992)，4’-脫羥-4’-甲基依托泊苷(Saulnier等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2(10)1213-18，1992)，擺錘環依托泊苷類似物(Sinha等，Eur.J.Cancer26(5)590-3，1990)和E-環脫氧依托泊苷類似物(Saulnier等，J.Med.Chem.32(7)1418-20，1989)。
            
在本發明的一個優選實施方案中，細胞周期抑制劑是紫杉醇，一種通過結合微管蛋白形成異常有絲分裂的紡錘體破壞有絲分裂(M-期)的化合物，或它的類似物或衍生物。簡而言之，紫杉醇是一種高度衍生地二萜類化合物(Wani等，J.Am.Chem.Soc.932325，1971)，其從短葉紫杉(Taxusbrevifolia)(太平洋紫杉(Pacific Yew))和Taxomyces Andreanae收獲和干燥的樹葉中和太平洋紫杉的內生真菌上獲得(Stierle等，Science 60214-216，1993)。″紫杉醇″(其在本文應該理解為包括制劑，前體藥物，類似物和衍生物諸如例如TAXOL(Bristol-Myers Squibb公司，New York，NY)，TAXOTERE(Aventis Pharmaceuticals，France)，多西他賽，紫杉醇的10-去乙酰基類似物和紫杉醇的3’N-脫苯甲酰基-3’N-叔-丁氧基羰基類似物)可以使用本領域技術人員熟悉的技術容易地進行制備(見，例如，Schiff等，Nature 277665-667，1979；Long和Fairchild，Cancer Research 544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Natl.Cancer Inst.83(4)288-291，1991；Pazdur等，Cancer Treat.Rev.19(4)351-386，1993；WO 94/07882；WO94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076；WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO 94/20089；美國專利號5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52)9709-9712，1994；J.Med.Chem.354230-4237，1992；J.Med.Chem.34992-998，1991；J.NaturalProd.57(10)1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)1580-1583，1994；J.Am.Chem.Soc.1106558-6560，1988)，或從許多商業來源獲得，所述商業來源包括例如，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-來自短葉紫杉(Taxus brevifolia))。
            
紫杉醇衍生物或類似物的代表實例包括7-脫氧-多西他賽(docetaxol)，7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidones，6，7-環氧紫杉醇，6，7-修飾的紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙酰基紫杉醇(來自10-去乙酰基漿果赤霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧酸鈉，10-去乙酰氧基-11，12-二氫紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，紫杉醇側鏈的不對稱合成，氟紫杉醇，9-脫氧紫杉烷類，(13-乙酰基-9-脫氧漿果赤霉素III，9-脫氧紫杉醇，7-脫氧-9-脫氧紫杉醇，10-去乙酰氧基-7-脫氧-9-脫氧紫杉醇，含氫或乙酰基基團和羥基和叔-丁氧基羰基氨基的衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇和磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，琥珀酰紫杉醇，2’-γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-乙酰基紫杉醇，7-乙酰基紫杉醇，7-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉醇，2’-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉醇，2’-苯甲酰基和2’，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物，其它的前體藥物(2’-乙酰基紫杉醇；2’，7-二乙酰基紫杉醇；2’琥珀酰紫杉醇；2’-(β-丙氨酰)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁酰基紫杉醇甲酸酯，2’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2’戊二酰紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-2(N，N-二甲基氨基)丙酰基)紫杉醇；2’鄰位羧基苯甲酰基紫杉醇；紫杉醇的2’脂肪族的羧酸衍生物，前體藥物{2’(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2-’(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-異亮氨酰)紫杉醇，7-(L-異亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-異亮氨酰)紫杉醇，2’(L-纈氨酰)紫杉醇，7-(L-纈氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-纈氨酰)紫杉醇，2’(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2’(L-賴氨酰)紫杉醇，7-(L-賴氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-賴氨酰)紫杉醇，2’(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-谷氨酰)紫杉醇，2’(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨酰)紫杉醇}，具有修飾的苯基異絲氨酸側鏈的紫杉醇類似物，泰索帝，(N-去苯甲酰基-N-叔-(丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇，和紫杉烷類(例如，漿果赤霉素III，cephalomannine，10-去乙酰基漿果赤霉素III，brevifoliol，yunantaxusin和紫杉素)；和其它紫杉烷類似物和衍生物，包括14-β-羥基-10去乙酰漿果赤霉素III，去苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物，苯甲酸酯紫杉醇衍生物，膦酰氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇；磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇類似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亞磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇類似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙酰基化的取代的紫杉醇衍生物，14-β-羥基-10去乙酰基漿果赤霉素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基-2-酰基紫杉烷衍生物，2-去苯甲酰基和-2-酰基紫杉醇衍生物，攜帶新C2和C4官能團的紫杉烷和漿果赤霉素III類似物，n-酰基紫杉醇類似物，10-去乙酰基漿果赤霉素III和衍生自10-去乙酰基紫杉醇A、10-去乙酰基紫杉醇B和10-去乙酰基紫杉醇的10-去乙酰基漿果赤霉素III和7-保護的-10-去乙酰基漿果赤霉素III衍生物，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇類似物，原酸酯紫杉醇類似物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇類似物和1-脫氧紫杉醇和1-脫氧紫杉醇類似物。
            
在一方面，所述細胞周期抑制劑是具有如下式(C1)的紫杉烷
            
  其中灰色突出的部分是可以被取代的，未突出的部分是紫杉烷核心。希望存在側鏈(圖中標記的“A”)以使化合物作為細胞周期抑制劑具有良好的活性。具有這種結構的化合物的實例包括紫杉醇(Merck索引項7117)，多西他賽(泰索帝，Merck索引項3458)和3’-去苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-去苯甲酰基-N-(叔-丁氧基羰基)-10-去乙酰基紫杉醇。
            
在一方面，適當的紫杉烷類諸如紫杉醇和它的類似物和衍生物公開于美國專利號5,440,056，其具有結構(C2) 其中X可以是氧(紫杉醇)，氫(9-脫氧衍生物)，硫代酰基(thioacyl)或二羥基前體；R1選自紫杉醇或泰索帝側鏈或式(C3)的烷酰基。
            
  其中R7選自氫，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代的或未取代的)；R8選自氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，苯基(取代的或未取代的)，α或β-萘基；并且R9選自氫，烷酰基，取代的烷酰基和氨基烷酰基；其中取代基指羥基，硫氫基，allalkoxyl，羧基，鹵素，硫代烷氧基，N，N-二甲基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基和-OSO3H，和/或可以指包含這些取代的基團；R2選自氫或含氧的基團，諸如羥基，烷氧基(alkoyl)，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基；R3選自氫或含氧的基團，諸如羥基，烷氧基，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基并且還可以是包含甲硅烷基的基團或含硫的基團；R4選自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽烷酰基和芳酰基；R5選自酰基，烷基，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷酰基和芳酰基；R6選自氫或含氧的基團，諸如羥基，烷氧基，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基。
            
在一方面，在本發明中用作細胞周期抑制劑的紫杉醇類似物和衍生物公開于PCT國際專利申請號WO 93/10076。如在該出版物中所公開，所述類似物或衍生物應該，如下式(式4)所示，具有在C13處與紫杉烷核連接的側鏈，從而賦予紫杉烷抗腫瘤活性。
            
  WO 93/10076公開了紫杉烷核可以在除現有的甲基基團之外的任何位置被取代。所述取代可以包括例如，氫，烷酰氧基，鏈烯酰基氧基，芳酰基氧基。此外，橋氧基可以連接在標記為2，4，9，10的碳上。同樣，氧雜環丁烷環可以連接在碳4和碳5位上。同樣，環氧乙烷可以連接在標記為4的碳上。
            
在一方面，美國專利號5,440,056公開了在本發明中有用的基于該紫杉烷的細胞周期抑制劑，其公開9-脫氧紫杉烷類。這些是在上面顯示(式C4)的紫杉烷結構中的標記為9的碳上缺乏橋氧基的化合物。所述紫杉烷的環可以在標記為1，7和10的碳上(獨立地)用H，OH，O-R，或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨基烷基。同樣，它可以在標記為2和4的碳上(獨立地)用芳酰基(aryol)，烷酰基，氨基烷酰基或烷基基團取代。式(C3)的側鏈可以在R7和R8(獨立地)用苯環，取代的苯環，直鏈烷烴/烯烴和包含H，O或N的基團取代。R9可以用H或取代的或未取代的烷酰基基團取代。
            
通常認為紫杉烷，特別是紫杉醇通過充當抗微管劑，更具體地作為穩定劑來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。已經顯示這些化合物在增生性病癥的治療中是有效的，所述疾病包括非小細胞(NSC)肺癌；小細胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；子宮頸癌；子宮內膜癌；頭部和頸部癌癥。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是長春花生物堿。長春花生物堿具有下列通用結構。它們是吲哚-二氫吲哚二聚合物。
            
  如在美國專利號4,841,045和5,030,620中所公開，R1可以是甲酰基或甲基或備選地H。R1還可以是烷基基團或醛取代的烷基(例如，CH2CHO)。R2典型地是CH3或NH2基團。但是，其可以用低級烷基酯備選地取代或與二氫吲哚核連接的酯可以用其中R是NH2的C(O)-R，氨基酸酯或肽酯取代。R3典型地是C(O)CH3，CH3或H。備選地，蛋白質片段可以通過雙官能團諸如順丁烯二酰基氨基酸來連接。還可以對R3進行取代以形成可以被進一步取代的烷基酯。R4可以是-CH2-或單鍵。R5和R6可以是H，OH或低級烷基，典型地-CH2CH3。或者R6和R7可以一起形成氧雜環丁烷環。R7可以備選地是H。另外的取代包括其中甲基被其它烷基取代和由此不飽和環可以通過加入側基如烷基，烯基，炔基，鹵素，酯基，酰胺基或氨基被衍生化的分子。
            
示范性的長春花生物堿是具有下列結構的長春堿，長春新堿，硫酸長春新堿，長春地辛和長春瑞濱 R1R2R3R4R5長春堿CH3CH3C(O)CH3OH  CH2長春新堿  CH2O   CH3C(O)CH3OH  CH2長春地辛  CH3NH2H OH  CH2長春瑞濱  CH3CH3CH3H   單鍵類似物典型地要求側基團(陰影區)來具有活性。認為這些化合物通常是通過作為抗-微管劑，更具體地抑制聚合發揮作用來用作細胞周期抑制劑。已經顯示這些化合物在治療增生性疾病中是有效的，所述疾病包括NSC肺癌；小細胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；腦癌；頭部和頸部癌癥；成視網膜細胞瘤；膀胱癌和陰莖癌；和軟組織肉瘤。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是喜樹堿，或它的類似物或衍生物。喜樹堿具有下面的通式結構 在這個結構中，X典型地是O，但是可以是其它基團，例如，在21-內酰胺衍生物中的NH。R1典型地是H或OH，但是可以是其它基團，例如，末端羥基化的C1-3烷烴。R2典型地是H或包含氨基的基團諸如(CH3)2NHCH2，但是可以是其它基團例如NO2，NH2，鹵素(如例如在美國專利號5,552,156中公開)或包含這些基團的短烷烴。R3典型地是H或短烷基諸如C2H5。R4典型地是H但是可以是其它基團，例如具有R1的亞甲基二氧基。
            
示范性的喜樹堿化合物包括托泊替康，伊立替康(CPT-11)，9-氨基喜樹堿，21-內酰胺-20(S)-喜樹堿，10，11-亞甲基二氧基喜樹堿，SN-38，9-硝基喜樹堿，10-羥基喜樹堿。示范性的化合物具有如下結構 R1R2R3喜樹堿H  H   H托泊替康  OH(CH3)2NHCH2HSN-38 OH H   C2H5X對于大多數類似物是O，對于21-內酰胺類似物是NH喜樹堿具有此處顯示的5個環。對于最大的活性和最小的毒性來說，標記為E的環必須是完整的(內酯而不是羧酸酯形式)。這些化合物有效作為細胞周期抑制劑，其中它們起拓撲異構酶I抑制劑和/或DNA裂解劑的作用。已經顯示它們在增生性疾病治療中是有效的，所述疾病包括，例如，NSC肺癌；小細胞肺癌和子宮頸癌。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是鬼臼毒素，或它的衍生物或類似物。這種類型的示范性化合物是具有如下結構的依托泊苷或替尼泊苷
            
  認為這些化合物通過作為拓撲異構酶II抑制劑和/或DNA裂解試劑來發揮細胞周期抑制劑的作用。已經顯示它們作為抗增生試劑在例如，小細胞肺癌，前列腺癌和腦癌以及成視網膜細胞瘤中是有效的。
            
在另一個實施方案中，細胞周期抑制劑是蒽環霉素。蒽環霉素具有下面的通用結構，其中R基團可以是多種有機基團 根據美國專利號5,594,158，合適的R基團是R1是CH3或CH2OH；R2是daunosamine或H；R3和R4獨立地是OH，NO2，NH2，F，Cl，Br，I，CN，H或這些衍生出的基團；R5-7都是H或R5和R6是H，R7和R8是烷基或鹵素，或反之R7和R8是H，R5和R6是烷基或鹵素。
            
根據美國專利號5,843,903，R2可以是共軛肽。根據美國專利號4,215,062和4,296,105，R5可以是OH或醚連接的烷基基團。R1還可以通過非C(O)的基團，諸如在其末端具有C(O)連接部分諸如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1的烷基或分支的烷基基團，其中X是H或烷基基團(見，例如，美國專利號4,215,062)。R2可以備選地是由官能團＝N-NHC(O)-Y連接的基團，其中Y是諸如苯基或取代的苯環的基團。備選地R3可以是如下結構 其中R9是在環平面內或外的OH，或是第二個糖部分諸如R3。R10可以是H或與一個基團諸如芳香基團形成仲胺，所述芳香基團是攜帶至少一個環氮的飽和或部分飽和的5元或6元雜環(見，美國專利號5,843,903)。備選地，R10可以衍生自氨基酸，其具有結構-C(O)CH(NHR11)(R12)，其中R11是H，或與R12形成C3-4原子數的亞烷基。R12可以是H，烷基，氨基烷基，氨基，羥基，巰基，苯基，芐基或甲硫基(見美國專利號4,296,105)。
            
示范性蒽環霉素是多柔比星，柔紅霉素，伊達比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，和卡柔比星。合適的化合物可以具有如下結構 R1，   R2，   R3，多柔比星OCH3CH2OHOH在環平面外表柔比星OCH3CH2OHOH在環平面內(多柔比星的4’差向異構體)柔紅霉素OCH3CH3OH在環平面外伊達比星H  CH3OH在環平面外吡柔比星  OCH3OHA佐柔比星  OCH3＝N-NHC(O)C6H5B卡柔比星  OH CH3B
            
  其它合適的蒽環霉素是具有如下結構的安曲霉素，米托蒽醌，美諾立爾，諾拉霉素，阿克拉霉素A，橄欖霉素A，色霉素A3和普卡霉素 R1R2R3R4橄欖霉素A  COCH(CH3)2CH3COCH3H色霉素A3COCH3CH3COCH3CH3普卡霉素H H   H CH3認為這些化合物通過作為拓撲異構酶抑制劑和/或通過DNA裂解劑來發揮作為細胞周期抑制劑的作用。已經顯示它們在治療增生性疾病中是有效的，所述增生性疾病包括小細胞肺癌；乳腺癌；子宮內膜癌；頭部和頸部癌癥；成視網膜細胞瘤；肝癌；膽管癌；胰島細胞癌；和膀胱癌；和軟組織肉瘤。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是鉑化合物。一般地，合適的鉑復合物可以是Pt(II)或Pt(IV)，并且具有這種基本結構 其中X和Y是陰離子離去基團諸如硫酸根，磷酸根，羧酸根，和鹵素；R1和R2是烷基，胺，氨基烷基，任何一個可以被進一步取代的，并且基本上是惰性或橋連基團。對Pt(II)復合物來說，Z1和Z2不存在。對Pt(1V)來說，Z1和Z2可以是陰離子的基團諸如鹵素，羥基，羧酸根，酯，硫酸根或磷酸根。見，例如，美國專利號4,588,831和4,250,189。
            
合適的鉑復合物可以包含多個鉑原子。見，例如，美國專利號5,409,915和5,380,897。例如這種類型的雙鉑和三鉑復合物  
            
示范性的鉑化合物是具有如下結構的順鉑，卡鉑，奧沙利鉑，和米鉑 順鉑卡鉑 奧沙利鉑米鉑認為這些化合物通過結合DNA，即，通過作為DNA的烷化劑來發揮作為細胞周期抑制劑的作用。已經顯示這些化合物在治療細胞增生性疾病中是有效的，所述疾病包括，例如，NSC肺癌；小細胞肺癌；乳腺癌；子宮頸癌；腦癌；頭部和頸部癌癥；食管癌；成視網膜細胞瘤癌癥；肝癌；膽管癌；膀胱癌；陰莖癌；和外陰癌和軟組織肉瘤。
            
在另一方面中，細胞周期抑制劑是亞硝基脲。亞硝基脲具有如下通用結構(C5)，其中在下面顯示典型的R基團。
            
  R基團 卡莫司汀  雷莫司汀 洛莫司汀
            
  福莫司汀   尼莫司汀  氯脲菌素   鏈佐星其它合適的R基團包括環烷烴，烷烴，鹵素取代的基團，糖，芳基和雜芳基基團，膦酰基和硫酰基基團。如在美國專利號4,367,239中所公開，R可以適當地是CH2-C(X)(Y)(Z)，其中X和Y可以是下列基團中的相同或不同成員苯基，或被基團諸如鹵素，低級烷基(C1-4)，三氟甲基，氰基，苯基，環己基，低級烷氧基(C1-4)取代的苯基或環己基基團。Z具有如下結構-亞烷基-N-R1R2，其中R1和R2可以是如下基團中的相同或不同成員低級烷基(C1-4)和芐基，或R1和R2一起可以形成飽和的5或6元雜環諸如吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，N-低級烷基哌嗪，其中雜環可以被低級烷基基團任意取代。
            
如美國專利號6,096,923所公開，式(C5)的R和R’可以相同或不同，其中每個都可以是具有1-10個碳的取代或未取代的烴。取代可以包括烴基，鹵素，酯，酰胺，羧酸，醚，硫醚和醇基團。如美國專利公開號4,472,379中所公開，式(C5)的R可以是酰胺鍵和吡喃糖結構(例如，甲基2’-[N-[N-(2-氯乙基)-N-亞硝基-氨基甲酰基]-甘氨酰]氨基-2’-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖苷)。如美國專利號4,150,146所公開，式(C5)中的R可以是2-6碳的烷基基團并且可以被酯，硫酰基或羥基基團取代。其還可以被羧酸或CONH2基團取代。
            
示范性亞硝基脲是具有如下結構的BCNU(卡莫司汀)，甲基-CCNU(司莫司汀)，CCNU(洛莫司汀)，雷莫司汀，尼莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀，鏈佐星和鏈佐星
            
  認為這些亞硝基脲化合物通過結合DNA，即，通過作為DNA烷化劑來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。已經顯示這些細胞周期抑制劑在治療細胞增生性疾病諸如，例如胰島細胞癌；小細胞肺癌；黑色素瘤和腦癌中是有效的。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是硝基咪唑，其中示范性硝基咪唑是具有如下結構的甲硝唑，芐硝唑，依他硝唑和米索硝唑 R1R2R3甲硝唑  OH  CH3NO2芐硝唑C(O)NHCH2-芐基   NO2H依他硝唑CONHCH2CH2OH  NO2H適當的硝基咪唑化合物在，例如，美國專利號4,371,540和4,462,992中公開。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是葉酸拮抗劑，諸如甲氨蝶呤或它的衍生物或類似物，包括依達曲沙，三甲曲沙，雷替曲賽，吡曲克辛，二甲葉酸，拓優得和蝶羅呤。甲氨蝶呤類似物具有如下通用結構
            
  R基團的身份可以選自有機基團，特別是在美國專利號5,166,149和5,382,582中提出的那些基團。例如，R1可以是N，R2可以是N或C(CH3)，R3和R3可以是H或烷基，例如，CH3，R4可以是單鍵或NR，其中R是H或烷基基團。R5，6，8可以是H，OCH3，或備選地，它們可以是鹵素或氫基團。R7是下列通用結構的側鏈 其中對于甲氨蝶呤n＝1，對于蝶羅呤，n＝3。側鏈中的羧基基團可以是酯化的或形成鹽諸如Zn2+鹽。R9和R10可以是NH2或可以由烷基取代的。
            
示范性的葉酸拮抗劑化合物具有如下結構 R0R1R2R3R4R5R6R7R8甲氨蝶呤  NH2N   N H  N(CH3) H  H   A(n＝1)   H衣達曲沙  NH2N   N H  N(CH2CH3) H  H   A(n＝1)   H三甲曲沙  NH2N   C(CH3)   H  NH  H  OCH3OCH3OCH3
            
蝶羅呤NH2N NH N(CH3) H  HA(n＝3)  H二甲葉酸  OHN NCH3N(CH3) H  HA(n＝1)  H吡曲克辛  NH2N  C(CH3)H   單鍵   OCH3H  HOCH3H 拓優得認為這些化合物通過作為葉酸的抗代謝物來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。已經顯示它們在治療細胞增生性疾病包括，例如，軟組織肉瘤，小細胞肺癌，乳腺癌，腦癌，頭部和頸部癌癥，膀胱癌，陰莖癌中是有效的。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是胞苷類似物，諸如阿糖胞苷或它的衍生物或類似物，其包括依諾他濱，FMdC((E(-2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞苷)，吉西他濱，5-阿扎胞苷，安西他濱和6-氮尿苷。示范性化合物具有如下結構 R1R2R3R4阿糖胞苷H  OH   H CH依諾他濱C(O)(CH2)20CH3OH   H CH吉西他濱H  FF CH阿扎胞苷H  HOHN
            
FMdC   H CH2FHCH 安西他濱   6-氮尿苷認為這些化合物通過作為嘧啶的抗代謝物來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。已經顯示這些化合物在治療細胞增生性疾病包括，例如胰腺癌，乳腺癌，子宮頸癌，NSC肺癌和膽管癌中是有效的。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是嘧啶類似物。在一方面，嘧啶類似物具有如下結構 其中糖環上的2’，3’和5’位(分別是R2，R3和R4)可以是H，羥基，磷酰基(見，例如，美國專利號4,086,417)或酯(見，例如，美國專利號3,894,000)。酯可以是烷基，環烷基，芳基或雜環/芳基類型的。可以在R2或R2’處對2’碳進行羥基化，另一個基團是H。備選地，可以使用鹵素例如，氟或二氟胞苷諸如吉西他濱對2’碳進行取代。備選地，糖可以被另一個雜環基團諸如呋喃基或烷烴，烷基醚或連接烷烴的酰胺諸如C(O)NH(CH2)5CH3取代。2°胺可以被與酰胺連接的脂肪族酰基(R1)(見，例如，美國專利號3,991,045)或尿烷(見，例如，美國專利號3,894,000)鍵進行取代。還可以對其進行進一步的取代以形成季銨鹽。在嘧啶環上的R5可以是N或CR，其中R是H，包含鹵素的基團或烷基(見，例如，美國專利號4,086,417)。R6和R7可以一起形成橋氧基或R6＝-NH-R1和R7＝H。R8是H或R7和R8一起形成雙鍵或R8可以是X，其中X是 具體的嘧啶類似物公開于美國專利號3,894,000(見，例如，2’-O-十六烷基-ara-胞苷，3’-O-苯甲酰基-ara-胞苷和多于10個的其它實例)；美國專利號3,991,045(見，例如，N4-酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶，和許多如其中列出的酰基基團衍生物，諸如棕櫚酰基。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是氟-嘧啶類似物，諸如5-氟尿嘧啶，或它的類似物或衍生物，包括卡莫氟，去氧氟尿苷，乙嘧替氟，替加氟和氟尿苷。示范性化合物具有如下結構 R1R25-氟尿嘧啶HH卡莫氟C(O)NH(CH2)5CH3H去氧氟尿苷A1H氟尿苷A2H乙嘧替氟  CH2OCH2CH3B替加氟CH  
            
  其它的適當的氟嘧啶類似物包括5-FudR(5-氟-脫氧尿苷)或它的類似物或衍生物，包括5-碘代脫氧尿苷(5-ludR)，5-溴脫氧尿苷(5-BudR)，氟尿苷三磷酸(5-FUTP)和氟脫氧尿苷一磷酸(5-dFUMP)。示范性化合物具有如下結構 5-氟-2’-脫氧尿苷R＝F5-溴-2’-脫氧尿苷R＝Br5-碘-2’-脫氧尿苷R＝I認為這些化合物通過作為嘧啶的抗代謝物來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是嘌呤類似物。嘌呤類似物具有如下結構 其中X典型地是碳，R1是H，鹵素，胺或取代的苯基；R2是H，伯，仲胺或叔胺，含硫的基團，典型地-SH，烷，環烷，雜環或糖；R3是H，糖(典型地呋喃糖或吡喃糖結構)，取代的糖或環或雜環烷烴或芳基基團。這種類型的化合物見，例如，美國專利號5,602,140。
            
在噴司他丁的情況中，X-R2是-CH2CH(OH)-。在這種情況中，將第二個碳原子插入環上X與鄰近的氮原子之間。該X-N雙鍵成為單鍵。
            
美國專利號5,446,139描述了下式顯示的類型的適當嘌呤類似物 其中在下列條件下，N表示氮，V，W，X，Z可以是碳或氮。環A在它的結構中可以具有0-3個氮原子。如果在環A中存在兩個氮，一個必須是在W位上。如果僅有一個存在，其必須不在Q位上。V和Q不可同時是氮。Z和Q不可同時是氮。如果Z是氮，R3不存在。而且，R1-3獨立地是下述之一H，鹵素，C1-7烷基，C1-7烯基，羥基，巰基，C1-7烷基硫代，C1-7烷氧基，C2-7烯氧基，芳氧基，硝基，包含伯胺、仲胺或叔胺的基團。R5-8是H或至多其中兩個位置上可以獨立地包含下述之一OH，鹵素，氰基，疊氮基，取代的氨基，R5和R7可以一起形成雙鍵。Y是H，C1-7烷基羰基或一、二、或三磷酸酯。
            
示范性的適當的嘌呤類似物包括6-巰基嘌呤，Thiguanosine，硫咪嘌呤，克拉屈濱，氟達拉濱，殺結核菌素，嘌羅霉素，Pentoxyfilline；其中這些化合物可以被任意磷酸化。
            
示范性化合物具有如下結構 R1R2R36-巰基嘌呤H SH  H
            
ThioguanosineNH2SH   B1硫咪嘌呤 NH2AH克拉屈濱 Cl   NH2B2氟達拉濱 FNH2B3嘌羅霉素 HN(CH3)2B4殺結核菌素   HNH2B   Pentoxyfilline認為這些化合物通過作為嘌呤的抗代謝物來發揮細胞周期抑制劑的功能。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是氮芥。可以將許多已知的適合的氮芥在本發明中用作細胞周期抑制劑。還將適當的氮芥稱為環磷酰胺。
            
優選的氮芥具有如下通用的結構 其中A是 或-CH3或其它的烷，或鹵化的烷烴，典型地CH2CH(CH3)Cl，或多環的基團諸如B，或取代的苯基諸如C或雜環基團諸如D。
            
  適合的氮芥公開于美國專利號3,808,297，其中A是 R1-2是H或CH2CH2Cl；R3是H或含氧的基團諸如氫過氧基；并且R4可以是烷基，芳基，雜環基。
            
環的部分不需要是完整的。見，例如，美國專利號5,472,956，4,908,356，4,841,085，其中描述如下結構類型 其中R1是H或CH2CH2Cl，并且R2-6是各種取代基團。
            
示范性氮芥包括甲基氯乙胺，和它的類似物或衍生物，包括甲基氯乙胺氧化物氫氯化物，新氮芥和甘露莫司汀(鹵化的糖)。示范性化合物具有如下結構
            
  甲基氯乙胺CH3甲基氯乙胺氧化物HCl新氮芥CH2CH(CH3)Cl所述氮芥可以是環磷酰胺，異環磷酰胺，培磷酰胺，或Torofosfamide，其中這些化合物具有如下結構 R1R2R3環磷酰胺 H  CH2CH2Cl   H異環磷酰胺   CH2CH2Cl HH培磷酰胺 CH2CH2Cl HOOHTorofosfamideCH2CH2Cl CH2CH2Cl  H氮芥可以是雌莫司汀或它的類似物或衍生物，包括苯芥膽甾醇，潑尼莫司汀和雌莫司汀PO4。因此，本發明的這些適當的氮芥類型的細胞周期抑制劑具有如下結構 R雌莫司汀OH苯芥膽甾醇  C(CH3)(CH2)3CH(CH3)2
            
  潑尼莫司汀所述氮芥可以是苯丁酸氮芥或它的類似物或衍生物，包括美法侖和Chlormaphazine。因此本發明適當的氮芥類型細胞周期抑制劑具有如下結構 R1R2R3苯丁酸氮芥 CH2COOH   H   H美法侖 COOH   NH2HChlormaphazine H   一起形成苯環氮芥可以是尿嘧啶芥，其具有如下結構 認為氮芥通過用作DNA的烷化劑來發揮作為細胞周期的功能。
            
本發明的細胞周期抑制劑可以是羥基脲。羥基脲具有如下通式結構 適當的羥基脲公開于，例如，美國專利號6,080,874，其中R1是
            
  并且R2具有1-4個碳的烷基基團，R3是H，酰基，甲基，乙基和它們的混合物之一，諸如甲基醚。
            
其它適當的羥基脲公開于，例如，美國專利號5,665,768中，其中R1是環烯烴基團，例如N-[3-[5-(4-氟苯基硫)-呋喃基]-2-環戊烯-1-基]N-羥基脲。R2是H或具有1-4個碳的烷基基團并且R3是H；X是H或陽離子。
            
其它適當的羥基脲公開于美國專利號4,299,778中，其中R1是被一個或多個氟原子取代的苯基基團；R2是環丙基基團；并且R3和X是H。
            
其它適當的羥基脲公開于，例如，美國專利號5,066,658中，其中R2和R3和鄰近的氮一起形成 其中m是1或2，n是0-2并且Y是烷基基團。
            
在一方面，所述羥基脲具有如下結構 羥基脲認為羥基脲通過用于抑制DNA合成來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。
            
在另一方面，所述細胞周期抑制劑是博來霉素(Belomycin)，諸如博來霉素A2，其具有如下結構
            
  博采霉素博來霉素A2R＝(CH3)2S+(CH2)3NH-認為博來霉素通過裂解DNA來發揮其作為細胞周期抑制劑的功能。已經顯示它們在治療細胞增生性病諸如，例如陰莖癌中是有效的。
            
在另一個方面，所述細胞周期抑制劑是絲裂霉素，諸如絲裂霉素C，或它的類似物或衍生物，諸如甲基絲裂霉素。適當的化合物具有如下結構 絲裂霉素C   H甲基絲裂霉素CH3(N-甲基絲裂霉素C)認為這些化合物通過用作DNA烷化劑來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是烷基磺酸鹽(酯)諸如白消安，或它的類似物或衍生物，諸如曲奧舒凡，英丙舒凡，哌泊舒凡，和哌泊溴烷。示范性化合物具有如下結構
            
  R白消安 單鍵英丙舒凡   -CH2-NH-CH2-哌泊舒凡 哌泊溴烷認為這些化合物通過用作DNA烷化劑來發揮作為細胞周期抑制劑的功能。
            
在另一方面，細胞周期抑制劑是苯甲酰胺。在另一個方面中，細胞周期抑制劑是煙酰胺。這些化合物具有如下基本結構 其中，X是O或S；A常見是NH2或其可以是OH或烷氧基基團；B是N或C-R4，其中R4是H或連接醚的羥基化烷烴諸如OCH2CH2OH，該烷烴可以是直鏈的或支鏈的并且可以包含一個或多個羥基基團。備選地，B可以是N-R5，在這種情況下，包括B的環上的雙鍵是一個單鍵。R5可以是H，和烷基或芳基基團(見，例如，美國專利號4,258,052)；R2是H，0R6，SR6或NHR6，其中R6是一個烷基基團；并且R3是H，低級烷基，連接醚的低級烷基諸如-O-Me或-O-乙基(見，例如，美國專利號5,215,738)。
            
適當的苯甲酰胺化合物具有如下結構 苯甲酰胺X＝O或SY＝H，OR，CH3，乙酰氧基Z＝H，OR，SR，NHRR＝烷基基團其中另外的化合物公開于美國專利號5,215,738(列舉一些32種化合物)。
            
適當的煙酰胺化合物具有如下結構 煙酰胺X＝O或SZ＝H，OR，SR，NHRR＝烷基基團其中另外的化合物公開于美國專利號5,215,738(列舉一些58種化合物，例如，5-OH煙酰胺，5-氨基煙酰胺，5-(2，3-二羥基丙氧基)煙酰胺)，并且化合物具有如下結構  
            
煙酰胺X＝O或S(僅描述O)A＝OH，NH2或烷氧基B＝OR＝烷基或芳基基團和美國專利號4,258,052(列舉一些46種化合物，例如，1-甲基-6-酮-1，6-二氫煙酸)。
            
在一方面，細胞周期抑制劑是四嗪化合物，諸如替莫唑胺，或它的類似物或衍生物，包括達卡巴嗪。適當的化合物具有如下結構 替莫唑胺達卡巴嗪另一種適當的四嗪化合物是丙卡巴肼，包括HCI和HBr鹽，其具有如下結構 丙卡巴肼在另一方面，細胞周期抑制劑是放線菌素D，或這個家族的其它成員，包括放線菌素D，放線菌素C1，放線菌素C2，放線菌素C3，和放線菌素F1。適當的化合物具有如下結構
            
  R1R2R3放線菌素D(C1)D-Val   D-Val 單鍵放線菌素C2D-Val   D-別異亮氨酸   O放線菌素C3D-別異亮氨酸D-別異亮氨酸   O在另一個方面中，細胞周期抑制劑是吖丙啶化合物，諸如苯佐替派，或它的類似物或衍生物，包括美妥替哌，烏瑞替派，和卡波醌。適當的化合物具有如下結構 R1R2苯佐替派苯基H美妥替哌CH3CH3烏瑞替派CH3H 卡波醌在另一方面，細胞周期抑制劑是鹵代的糖，諸如二溴衛矛醇，或它的類似物或衍生物，包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。適當的化合物具有如下結構
            
  二溴衛矛醇  二溴甘露醇甘露莫司汀在另一方面，所述細胞周期抑制劑是重氮化合物，諸如偶氮絲氨酸，或它的類似物或衍生物，包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶(也是嘧啶類似物)。適當的化合物具有如下結構 R1R2偶氮絲氨酸  O   單鍵6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸單鍵 CH2按照本發明可以用作細胞周期抑制劑的其它化合物是帕折普汀；渥曼青霉素；甲氧氯普胺；RSU；Buthionine sulfoxime；姜黃；姜黃素；AG337，一種胸苷酸合酶抑制劑；左旋咪唑；香菇多糖，一種多糖；雷佐生，一種EDTA類似物；吲哚美辛；氯丙嗪；α和β干擾素；MnBOPP；釓替沙林；4-氨基-1，8-萘二胺(naphthalimide)；CGP的星孢素衍生物；和SR-2508。
            
因此，在一方面，所述細胞周期抑制劑是DNA烷化劑。在另一方面，所述細胞周期抑制劑是抗-微管試劑。在另一方面，所述細胞周期抑制劑是拓撲異構酶抑制劑。在另一方面，所述細胞周期抑制劑是DNA裂解劑。在另一方面，所述細胞周期抑制劑是一種抗代謝物.在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制腺苷脫氨基酶發揮功能(例如，作為嘌呤類似物)。
            
在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制嘌呤環合成和/或作為核苷酸互變抑制劑發揮功能(例如，作為嘌呤類似物諸如巰基嘌呤)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制二氫葉酸還原和/或作為胸腺苷單磷酸阻斷物發揮功能(例如，甲氨蝶呤)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過導致DNA損傷來發揮功能(例如，博來霉素)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過作為DNA插入劑和/或RNA合成抑制作用來發揮功能(例如多柔比星)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制嘧啶合成來發揮功能(例如，N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸鹽(酯))。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制核糖核苷酸來發揮功能(例如，羥基脲)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制胸苷單磷酸來發揮功能(例如，5-氟尿嘧啶)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制DNA合成來發揮功能(例如，阿糖胞苷)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過導致DNA加合物的形成來發揮功能(例如，鉑化合物)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制蛋白質合成來發揮功能(例如，L-天冬酰胺酶)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑通過抑制微管功能來發揮功能(例如，紫杉烷類)。在另一方面，所述細胞周期抑制劑在圖3顯示的生物學途徑中的一個或多個步驟起作用。
            
在本發明中有用的另外的細胞周期抑制劑，以及對它們作用機制的討論，可以見于Hardman J.G.，Limbird L.E.Molinoff R.B.，Ruddon R.W.，Gilman A.G.編輯，Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第九版，McGraw-HillHealth Professions Division，New York，1996，第1225-1287頁。還見于美國專利號3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548；4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,89；4,258,052；4,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432；4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085；4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149；5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056；5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768；5,843,903；6,080,874；6,096,923；和RE030561。
            
還可以將許多多肽，蛋白質和肽，以及編碼這些蛋白質的核酸在治療上用作細胞周期抑制劑。這可以通過由適當的載體或編碼細胞周期抑制劑的基因傳遞載體的傳遞來實現(Walther & Stein，Drugs 60(2)249-71，2000年8月；Kim等.，Archives ofPharmacal Res.24(1)1-15，2001年2月；和Anwer等，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 17(4)377-424，2000。編碼調節細胞周期的蛋白的基因包括INK4家族的基因(US5,889,169；US 6,033,847)，ARF-p19(US 5,723,313)，p21WAF1/CIP1和p27KIP1(WO 95/13375；WO 98/35022)，p27KIP1(WO97/38091)，p57KIP2(US6,025,480)，ATM/ATR(WO 99/04266)，Gadd 45(US 5,858,679)，Myt1(US5,744,349)，Wee1(WO 99/49061)smad 3和smad 4(US 6,100,032)，14-3-3σ(WO 99/31240)，GSK3β(Stambolic，V.和Woodgett，J.R.，Biochem Journal303701-704，1994)，HDAC-1(Furukawa，Y等，Cytogenet.Cell Genet.73130-133，1996；Taunton，J.等，Science 272408-411，1996)，PTEN(WO99/02704)，p53(美國專利號5,532,220)，p33ING1(美國專利號5.986.078)，成視網膜細胞瘤(EPO 390530)，和NF-1(WO 92/00387)。
            
可以使用廣泛多樣的基因傳遞載體來傳遞和表達本文所述的蛋白，包括例如病毒載體諸如反轉錄病毒載體(例如，美國專利號5,591,624，5,716,832，5,817,491，5,856,185，5,888,502，6,013,517和6,133,029；以及反轉錄病毒載體的亞類諸如慢病毒屬載體(例如，PCT公開號WO00/66759，WO 00/00600，WO 99/24465，WO 98/51810，WO 99/51754，WO 99/31251，WO 99/30742，和WO 99/15641))，基于甲病毒屬的病毒系統(例如，美國專利號5,789,245，5,814,482，5,843,723和6,015,686)，基于腺相關病毒的系統(例如，美國專利號6,221,646，6,180,613，6,165,781，6,156,303，6,153,436，6,093,570，6,040,183，5,989,540，5,856,152和5,587,308)和基于腺病毒的系統(例如，美國專利號6,210,939，6,210,922，6,203,975，6,194,191，6,140,087，6,113,913，6,080,569，6,063,622，6,040,174，6,033,908，6,033,885，6,020,191，6,020,172，5,994,128和5,994,106)，基于皰疹病毒的或’擴增子’的系統(例如，美國專利號5,928,913，5,501,979，5,830,727，5,661,033，4,996,152和5,965,441)和基于“裸DNA”的系統(例如，美國專利號5,580,859和5,910,488)(如上所示，將所有內容全部并入作為參考)。
            
在本發明一個方面，可以將核酶或反義序列(以及可以傳遞這些序列的基因治療載體)用作細胞周期抑制劑。將這些抑制劑的一個代表性實例公開在PCT公開號WO 00/32765(將其，如上所示，全體并入作為參考)。
            
5.細胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是細胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑(例如，R-roscovitine，CYC-101，CYC-103，CYC-400，MX-7065，alvocidib(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(3-羥基-1-甲基-4-哌啶基)-，順式-(-)-[CAS])，SU-9516，AG-12275，PD-0166285，CGP-79807，fascaplysin，GW-8510(苯磺酰胺，4-[[(Z)-(6，7-二氫-7-氧代-8H-吡咯[2，3-g]苯并噻唑-8-烯基)甲基]氨基)-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-[CAS])，GW-491619，靛玉紅3’monoxime，GW8510)，或它的類似物或衍生物。
            
6.EGF(表皮生長因子)受體激酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是EGF(表皮生長因子)激酶抑制劑(例如，erlotinib(4-喹唑啉胺，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-，一氫氯化物[CAS])，VIATRIS(Viatris GMBH&Co.，德國)，癌基因抑活藥(erbstatin)，BIBX-1382，gefitinib(4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
            
7.彈性蛋白酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是彈性蛋白酶抑制劑(例如，ONO-6818，西維來司他氫氧化鈉(甘氨酸，N-[2-[[[4-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基]磺酰基]氨基]苯甲酰基]-[CAS])，厄多司坦(乙酸，[[2-氧代-2-[(四氫-2-氧代-3-噻吩基)氨基]乙基]硫代]-[CAS])，MDL-100948A，MDL-104238(N-[4-(4-嗎啉基羰基)苯甲酰基]-L-纈氨酰-N’-[3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基]-L-2-azetamide)，MDL-27324(L-脯氨酰胺(Prolinamide)，N-[[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基]-L-丙氨酰-L-丙氨酰-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，(S)-[CAS])，SR-26831(噻吩并[3，2-c]吡啶鎓，5-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4，5，6，7-四氫-5-羥基-[CAS])，Win-68794，Win-63110，SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙氧基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基氧基甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)，(N(α)-(1-adamantyl磺酰基)N(ε)-琥珀酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-纈氨醛(valinal))，Ro-31-3537(Nα-(1-金剛烷磺酰基)-N-(4-羧基苯甲酰基)-L-賴氨酰-丙氨酰-L-纈氨醛)，R-665，FCE-28204，((6R，7R)-2-(芐氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4-三甲基乙酰-3-頭孢菌素(cephem)1，1-二氧化物)，1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮，2-(2，4-二硝基苯基)-，1，1-二氧化物[CAS]，L-658758(L-脯氨酸，1-[[3-[(乙酰氧基)甲基]-7-甲氧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-基]羰基]-，S，S-二氧化物，(6R-順式)-[CAS])，L-659286(四氫吡咯，1-[[7-甲氧基-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代(thia)-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-基]羰基]-，S，S-二氧化物，(6R-順式)-[CAS])，L-680833(苯乙酸，4-[[3，3-二乙基-1-[[[1-(4-甲基苯基)丁基]氨基]羰基]-4-氧代-2-氮雜環丁烷基]氧]-，[S-(R*，S*)]-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
            
8.Xa因子抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是Xa因子抑制劑(例如，CY-222，磺達肝素鈉(α-D-吡喃葡糖苷，甲基O-2-脫氧-6-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1-4)-O-2-脫氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-2-O-磺基-α-L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脫氧-2-(磺基氨基)-，6-(硫酸氫鹽)[CAS])，danaparoid sodium)，或它的類似物或衍生物。
            
9.法尼基轉移酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是法尼基轉移酶抑制劑(例如，二氯benzoprim(2，4-二氨基-5-[4-(3，4-二氯芐基氨基)-3-硝基苯基]-6-乙基嘧啶)，B-581，B-956(N-[8(R)-氨基-2(S)-芐基-5(S)-異丙基-9-硫烷基-3(Z)，6(E)-壬二烯酰基(nonadienoyl)]-L-甲硫氨酸)，OSI-754，紫蘇基醇(1-環己烯-1-甲醇，4-(1-甲基乙烯基)-[CAS]，RPR-114334，lonafarnib(1-哌啶羧酰胺，4-[2-[4-[(11 R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環庚并[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-[CAS])，Sch-48755，Sch-226374，(7，8-二氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基)-吡啶-3-基甲基胺，J-104126，L-639749，L-731734(戊烷酰胺，2-[[2-[(2-氨基-3-巰基丙基)氨基]-3-甲基戊基]氨基]-3-甲基-N-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)-，[3S-[3R*[2R*[2R*(S*)，3S*]，3R*]]]-[CAS])，L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-氨基-3-巰基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧基)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S-(1(R*(R*))，2R*(S*)，3R*))-[CAS])，L-745631(1-哌嗪丙硫醇，β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-，((βR，2S)-[CAS])，N-乙酰基-N-萘基甲基-2(S)-[(1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基]氨基-3(S)-甲基戊胺，(2α)-2-羥基-24，25-dihydroxylanost-8-烯-3-酮，BMS-316810，UCF-1-C(2，4-癸二烯酰胺，N-(5-羥基-5-(7-((2-羥基-5-氧代-1-環戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧雜二環(4.1.0)庚-3-烯-3-基)2，4，6-三甲基，(1S-(1α，3(2E，4E，6S*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-[CAS]，UCF-116-B，或它的類似物或衍生物。
            
10.血纖蛋白原拮抗劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是血纖蛋白原拮抗劑(例如，2(S)-[(p-甲苯磺酰基)氨基]-3-[[[5，6，7，8-四氫-4-氧代-5-[2-(哌啶-4-基)乙基-4H-吡唑并(pyrazolo)-[1，5-a][1，4]二氮雜-2-基]羰基]-氨基]丙酸，鏈激酶(激酶(活化-酶)，鏈霉-[CAS])，尿激酶(激酶(活化-酶)，尿-[CAS])，維溶酶原激活物，帕米普酶，孟替普酶，heberkinase，anistreplase，阿替普酶，前-尿激酶，picotamide(1，3-苯二羧酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
11.鳥苷酸環化酶刺激物在另一個實施方案中，藥學活性化合物是鳥苷酸環化酶刺激物(例如，異山梨醇-5-一硝酸鹽(酯)(D-山梨醇，1，43，6-雙脫水-，5-硝酸鹽(酯)[CAS]，或它的類似物或衍生物。
            
12.熱休克蛋白90拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是熱休克蛋白90拮抗劑(例如，格爾德霉素；NSC-33050(17-烯丙基氨基格爾德霉素)，利福布汀(利福霉素XIV，1’，4-二脫氫-1-脫氧-1，4-二氫-5’-(2-甲基丙基)-1-氧代-[CAS])，17AAG)，或它的類似物或衍生物。
            
13.HMGCoA還原酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是HMGCoA還原酶抑制劑(例如，BCP-671，BB-476，氟伐他汀(6-庚烯酸，7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-，一鈉鹽，[R*，S*-(E)]-(±)-[CAS])，達伐他汀(2H-吡喃-2-酮，6-2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-環己烯-1-基)乙烯基)四氫)-4-羥基-，(4α，6β(E))-(+/-)-[CAS])，glenvastatin(2H-吡喃-2-酮，6-[2-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基]乙烯基]四氫-4-羥基-，[4R-[4α，6β(E)]]-[CAS])，S-2468，N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮雜-反式-萘烷-3β-醇，阿托伐他汀鈣(1H-吡咯-1-庚酸，2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-，鈣鹽[R-(R*，R*)]-[CAS])，CP-83101(6，8-壬二烯酸，3，5-二羥基-9，9-二苯基-，甲基酯，[R*，S*-(E)]-(+/-)-[CAS])，普伐他汀(1-萘庚酸，1，2，6，7，8，8a-六氫-β，δ，6-三羥基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一鈉鹽，[1S-[1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8aα]]-[CAS])，U-20685，匹伐他汀(6-庚烯酸，7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5二羥基-，鈣鹽(2∶1]，[S-[R*，S*-(E)]]-[CAS])，N-((1-甲基丙基)羰基)-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-過氫-異喹啉，二氫洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基酯[1α(R*)，3α，4α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ])-[CAS])，HBS-107，二氫洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基酯[1α(R*)，3α，4α，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ])-[CAS])，L-669262(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，6，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-6-氧代-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘烯基[1S-[1α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ]]-[CAS])，辛伐他汀(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘烯基酯，[1S-[1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ]]-[CAS])，rosuvastatin calcium(6-庚烯酸，7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲基磺酰基)氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羥基-鈣鹽(2∶1)(S-(R*，S*-(E)))[CAS])，美格魯托(2-羥基-2-甲基-1，3-丙二羧酸)，洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘烯基酯，[1S-[1.α.(R*)，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ]]-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
            
14.氫化乳清酸脫氫酶(hydroorotate dehydrogenase)抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是氫化乳清酸脫氫酶抑制劑(例如，來氟米特(4-異噁唑羧酰胺(carboxamide)，5-甲基N-[4-(三氟甲基)苯基]-[CAS])，拉氟莫司(2-丙烯酰胺(Propenamide)，2-氰基-3-環丙基-3-羥基-N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-，(Z)-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
            
15.IKK2抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是IKK2抑制劑(例如，MLN-120B，SPC-839)，或它的類似物或衍生物。
            
16.IL-1，ICE和IRAK拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是IL-1，ICE((芳基)酰氧基甲基酮)&IRAK拮抗劑(例如，VX-765(Vertex Pharmaceuticals Cambridge，MA)，VX-740(Vertex Pharmaceuticals)，E-5090(2-丙酸，3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘烯基)-2-甲基-，(Z)-[CAS])，CH-164，CH-172，CH-490，AMG-719，iguratimod(N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯(chromen)-7-基]甲磺酰胺)，AV94-88，pralnacasan(6H-噠嗪并(Pyridazino)(1，2-a)(1，2)二氮雜-1-羧酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氫-5-氧代-3-呋喃基)八氫-9-((1-異喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS])，(2S-順式)-5-[芐氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-(氧代氮雜并[3，2，1-hi]吲哚-2-羰基)-氨基]-4-氧代丁酸，AVE-9488，ESONARIMOD(TaishoPharmaceutical Co.，Ltd.，日本)(苯丁酸，α-[(乙酰基硫代)甲基]-4-甲基-γ-氧代-[CAS))，pralnacasan(6H-噠嗪并(1，2-a)(1，2)二氮雜-1-羧酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氫-5-氧代-3-呋喃基)八氫-9-((1-異喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS]，氨甲環酸(環己烷羧酸，4-(氨基甲基)-，反式-[CAS])，Win-72052，Tomazarit(Ro-31-3948)(丙酸，2-[[2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基]甲氧基]-2-甲基-[CAS))，PD-163594，SDZ-224-015(L-丙氨酰胺N-((苯基甲氧基)羰基)-L-纈氨酰-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲酰基)氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-[CAS])，L-709049(L-丙氨酰胺，N-乙酰基-L-酪氨酰-L-纈氨酰-N-(2-羧基-1-甲酰乙基)-，(S)-[CAS])，TA-383(1H-咪唑)，2-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4，5-二苯基-，一氫氯化物，順式-[CAS])，EI-1507-1(6a，12a-環氧苯[a]蒽)-1，12(2H，7H)-二酮，3，4-二氫-3，7-二羥基-8-甲氧基-3-甲基-[CAS])，乙基4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸鹽(酯)，EI-1941-1，TJ-114，阿那白滯素(白細胞介素1受體拮抗劑(人同工型x還原的)，N2-L-甲硫氨酰基-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
            
17.IL-4激動劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是IL-4激動劑(例如，glatiramiracetate(L-谷氨酸，具有L-丙氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸的聚合物，乙酸酯(鹽)[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
            
18.免疫調節劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是免疫調節劑(例如Biolimus，來氟米特(leflunamide)，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-[[(甲基氨基)磺酰基]氧基]丙基酯，西羅莫司，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯)[CAS])，LF-15-0195，NPC15669(L-亮氨酸，N-[[(2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]-[CAS))，NPC-15670(L-亮氨酸，N-[[(4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]-[CAS])，NPC-16570(4-[2-(芴-9-基)乙氧基-羰基]氨基苯甲酸)，磺磷酰胺(乙醇，2-[[3-(2-氯乙基)四氫-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-基]氨基)-，甲磺酸鹽(酯)，P-氧化物[CAS]，曲培莫司(2-[N-[4-(3-氨基丙基氨基)丁基]氨基甲酰基氧基]-N-(6-胍基己基)乙酰胺)，4-[2-芴-9-基]乙氧基羰基氨基)-苯并-異羥肟酸，laquinimod，PBI-1411，硫唑嘌呤(6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代]-1H-嘌呤)，PBI0032，倍氯米松，MDL-28842(9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脫氧-5-氟-β-D-蘇-pent-4-enofuranosyl)-，(Z)-[CAS])，FK-788，AVE-1726，ZK-90695，ZK-90695，Ro-54864，didemnin-B，lllinois(DidemninA，N-[1-(2-羥基-1-氧代丙基)-L-脯氨酰)，(S)-[CAS])，SDZ-62-826(Ethanaminium，2-[[羥基[[1-[(八癸氧基)羰基]-3-哌啶基]甲氧基]氧膦基]氧己]-N，N，N-三甲基-，內鹽[CAS])，argyrin B((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)1 8，22-二甲基-16-甲基-烯-24-硫代(thia)-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮雜雙環[21.2.1]-二十六-1(25)，23(26)-雙烯烴-2，5，8，11，14，17，20-庚酮[CAS])，依維莫司(雷帕霉素，42-O-(2-羥基乙基)-[CAS])，SAR-943，L-687795，6-[(4-氯苯基亞硫酰基)-2，3-二氫-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-噠嗪腈，91Y78(1H-咪唑[4，5-c]吡啶-4-胺，1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，金諾芬(金，(1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，6-四乙酸根合-S)(三乙基膦)-[CAS])，27-O-去甲基雷帕霉素，替潑尼旦(Androsta-1，4-二烯-3-酮，17-(乙硫基)-9-氟-11-羥基-17-(甲硫基)-，(11β，17α)-[CAS])，AI-402，LY-178002(4-噻唑烷酮，5-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-[CAS])，SM-8849(2-噻唑胺，4-[1-(2-氟[1，1’二苯基]-4-基)乙基]-N-甲基-[CAS])，piceatannol，白藜蘆醇(resveratrol)，曲安西龍丙酮化合物(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羥基-16，17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧)]-，(11β，16α)-[CAS)，環孢素(環孢素A-[CAS])，他克莫司(15，19-環氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxoazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-(2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4S*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-[CAS])，胍立莫司(2-庚酰胺，7-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-N-[2-[[4-[(3-氨基丙基)氨基]丁基]氨基]-1-羥基-2-氧代乙基]-，(+/-)-[CAS])，替可的松匹伐酯(Pregn-4-烯-3，20-二酮，21-[(2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代]-11，17-二羥基-，(11β)-[CAS)，alefacept(1-92LFA-3(抗原)(人)具有免疫球蛋白G1(人鉸合部-CH2-CH3γ1-鏈)的融合蛋白，二聚合物)，丙酸鹵倍他索(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-氯-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-17-(1-氧代丙氧基)-，(6α，11β，16β)-[CAS])，伊洛前列素氨丁三醇(戊酸，5-[六氫-5-羥基-4-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-pentalenylidene基]-[CAS])，貝前列素(1H-環戊二烯并[b]苯并呋喃-5-丁酸)，2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-基炔基)-[CAS])，利美索龍(Androsta-1，4-二烯-3-酮，11-羥基-16，17-二甲基-17-(1-氧代丙基)-，(11β，16α，17β)-[CAS])，地塞米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，17，21-三羥基-16-甲基-，(11β，16α)-[CAS])，舒林酸(順式-5-氟-2-甲基-1-[(p-甲基亞硫酰基)亞芐基]茚并-3-乙酸)，丙谷美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，2-(4-(3-((4-(苯甲酰基氨基)-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧基)丙基)-1-哌嗪基)乙基酯，(+/-)-[CAS])，二丙酸阿氯米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，7-氯-11-羥基-16-甲基-17，21-二(1-氧代丙氧基)-，(7α，11β，16α)-[CAS])，吡美莫司(15，19-環氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，3-(2-(4-氯-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4R*))，4S*，5R，8S，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-[CAS])，氫化可的松-17-丁酸酯(鹽)(Pregn-4-烯-3，20-二酮，11，21-二羥基-17-(1-氧代丁氧基)-，(11β)-[CAS])，米托蒽醌(9，10-蒽二酮，1，4-二羥基-5，8-二[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]-[CAS])，咪唑立賓(1H-咪唑-4-羧酰胺，5-羥基-1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，潑尼卡酯(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17-[(乙氧基羰基)氧基]-11-羥基-21-(1-氧代丙氧基)-，(11β)-[CAS])，氯苯扎利(苯甲酸，2-[(2-羧基苯基)氨基]-4-氯-[CAS])，葡美辛(D-葡萄糖，2-[[[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酰基]氨基]-2-脫氧-[CAS])，氟可龍一水合物((6α)-氟-16α-methylpregna-1，4-二烯11β，21-二醇-3，20-二酮)，氯可丁酯(Pregna-1，4-二烯-21-酸，6-氟-11-羥基-16-甲基-3，20-二氧代-，丁基酯，(6α，11β，16α)-[CAS])，二氟潑尼酯(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羥基-17-(1-氧代丁氧基)-，(6α，11β)-[CAS])，雙醋二氟拉松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17，21-二乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-，(6α，11β，16β)-[CAS])，戊酸地塞米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羥基-16-甲基-17-[(1-氧代戊基)氧基]-，(11β，16α)-[CAS])，甲潑尼龍，丙酸地潑羅酮(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，11-羥基-17-(1-氧代丙氧基)-，(11.β.)-[CAS])，布西拉明(L-半胱氨酸，N-(2-巰基-2-甲基-1-氧代丙基)-[CAS])，安西奈德(苯乙酸，2-氨基-3-苯甲酰基-，一鈉鹽，一水合物[CAS])，阿西美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，羧甲基酯[CAS])]，或它的類似物或衍生物。此外，雷帕霉素的類似物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美國專利號6,258,823)依維莫司和它的衍生物(例如，美國專利號5,665,772)。西羅莫司的類似物和衍生物的另外代表性實例包括ABT-578和見于下列PCT公開號的那些WO 97/10502，WO 96/41807，WO 96/35423，WO 96/03430，WO 96/00282，WO95/16691，WO95/15328，WO 95/07468，WO 95/04738，WO 95/04060，WO94/25022，WO 94/21644，WO 94/18207，WO 94/10843，WO 94/09010，WO94/04540，WO 94/02485，WO 94/02137，WO 94/02136，WO 93/25533，WO 93/18043，WO 93/13663，WO93/11130，WO 93/10122，WO 93/04680，WO 92/14737，和WO92/05179。代表性的美國專利包括美國專利號6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。
            
下面提供西羅莫司，依維莫司，西羅莫司的結構 
            
  依維莫司 他克莫司 西羅莫司19.肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑(例如，麥考酚酸嗎啉乙酯(4-己烯酸，6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-，2-(4-嗎啉基)乙酯，(E)-[CAS])，利巴韋林(1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，噻唑呋林(4-噻唑羧酰胺，2-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，viramidine，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻呋扶林)，或它的類似物或衍生物。另外的代表性實例包括在美國專利號5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472，6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518291；6,541496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美國公開號2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1和2003/0195202A1，和PCT公開號WO00/24725A1，WO 00/25780A1，WO 00/26197A1，WO 00/51615A1，WO005633 1A1，WO 00/73288A1，WO 01/00622A1，WO01/66706A1，WO01/79246A2，WO01/81340A2，WO 01/85952A2，WO 02/16382A1，WO02/1 8369A2，WO 02/51814A1，WO 02/57287A2，WO 02/57425A2，WO02/60875A1，WO 02/60896A1，WO 02/60898A1，WO 02/68058A2，WO03/20298A1，WO 03/37349A1，WO 03/39548A1，WO 03/45901A2，WO03/475 12A2，WO 03/53958A1，WO 03/55447A2，WO 03/59269A2，WO03/63573A2，WO03/87071A1，WO 90/01545A1，WO97/40028A1，WO97/4121 1A1，WO 98/40381A1和WO 99/55663A1中。
            
20.白三烯抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是白三烯抑制劑(例如，DTI-0026，ONO-4057(苯丙酸，2-(4-羧基丁氧基)-6-[[6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基]氧基]-，(E)-[CAS])，ONO-LB-448，吡咯司特1，8-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮，4-羥基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-[CAS]，Sch-40120(苯并[b][1，8])1，5-二氮雜萘-5(7H)-酮，10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氫-[CAS])，L-656224(4-苯并呋喃醇，7-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-5-丙基-[CAS])，MAFP(methylarachidonyl fluorophosphonate)，昂唑司特(2-苯并噁唑胺，N-[2-環己基-1-(2-吡啶基)乙基]-5-甲基-，(S)-[CAS])，amelubant(氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亞氨基甲基)-乙酯[CAS])，SB-201993(苯甲酸，3-[[[[6-[(1E)-2-羧基乙烯基]-5-[[8-(4-甲氧基苯基)辛基]氧基]-2-吡啶基]甲基]硫代]甲基]-[CAS])，LY-203647(乙酮，1-[2-羥基-3-丙基-4-[4-[2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-2H-四唑-5-基]丁氧基]苯基]-[CAS])，LY-210073，LY-223982(苯丙酸，5-(3-羧基苯甲酰基)-2-[[6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基]氧基]-，(E)-[CAS])，LY-293111(苯甲酸，2-[3-[3-[(5-乙基-4’-氟-2-羥基[1，1’-二苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]-[CAS])，SM-9064(吡咯烷，1-[4，11-二羥基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三碳三烯基]-，(E，E，E)-[CAS])，T-0757(2，6-辛二烯酰胺，N-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-3，7-二甲基-，(2E)-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
            
21.MCP-1拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是MCP-1拮抗劑(例如，nitronaproxen(2-萘烯乙酸，6-甲氧基-α-甲基4-(硝基氧基)丁酯(αS)-[CAS])，賓達利(2-(1-芐基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)，1-α-25二羥基維生素D3)，或它的類似物或衍生物。
            
22.MMP抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是MMP抑制劑(例如，D-9120，多西環素(2-并四苯羧酰胺，4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-[4S-(4α，4aα，5α，5a α，6 α，12aα)]-[CAS])，BB-2827，BB-1101(2S-烯丙基-N1-羥基-3R-異丁基-N4-(1S-甲基氨基甲酰基-2-苯基乙基)-琥珀酰胺)，BB-2983，索利司他(N’-[2，2-二甲基-1(S)-[N-(2-吡啶基)氨基甲酰基]丙基]-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-甲氧基琥珀酰胺)，巴馬司他(丁二酰胺，N4-羥基-N1-[2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-2-(2-甲基丙基)-3-[(2-噻吩硫基)甲基]-，[2R-[1(S*)，2R*，3S*]]-[CAS]；British Biotech，UK)，CH-138，CH-5902，D-1927，D-5410，EF-13(γ-亞麻酸鋰鹽)，CMT-3(2-并四苯羧酰胺，1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)-[CAS])，馬立馬司他(N-[2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]-N，3(S)-二羥基-2(R)-異丁基琥珀酰胺，British Biotech，UK)，TIMP’S，ONO-4817，rebimastat(L-纈氨酰胺，N-((2S)-2-巰基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-氧代-1-咪唑烷基)丁基)-L-亮氨酰-N，3-二甲基-[CAS])，PS-508，CH-715，尼美舒利(甲氨磺酰，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-[CAS])，六氫-2-[2(R)-[1(RS)-(羥基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]壬酰基]-N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基-3(S)-噠嗪羧酰胺，Rs-113-080，Ro-1130830，西馬司他(1-哌啶丁酰胺，β-(環戊基甲基)-N-羥基-γ-氧代-α-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-，(αR，βR)-[CAS])，5-(4’-二苯基)-5-[N-硝基苯]哌嗪基巴比土酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-norharman-1-羧酸，Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-[2-[2-(羥基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基-1-氧代戊基]-L-亮氨酰-，乙酯[CAS])，普啉司他(3-硫代嗎啉羧酰胺，N-羥基-2，2-二甲基-4-((4-(4-哌啶基氧基)苯基)磺酰基)-(3R)-[CAS])，AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸)，1-(4’-氰基[1，1’-二苯基]-4-基)-b-[[[(3S)-四氫-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基]氨基]羰基]-，苯基甲基酯，(bS)-[CAS))PNU-142769(2H-異吲哚-2-丁酰胺，1，3-二氫-N-羥基-α-[(3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1，3-二氧代-，(αR)-[CAS])，(S)-1-[2-[[[(4，5-二氫-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]-羰基]氨基]-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪，SU-5402(1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-烯基)甲基]-4-甲基-[CAS])，SC-77964，PNU-171829，CGS-27023A，N-羥基-2(R)-[(4-甲氧基苯-磺酰基)(4-吡啶甲基)氨基]-2-(2-四氫呋喃基)-乙酰胺，L-758354((1，1’二苯基)-4-己酸，α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4’-氟-，(αS-(αR*，γS*(R*)))-[CAS])，GI-155704A，CPA-926，或它的類似物或衍生物。另外的代表性實例包括在美國專利號5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795 5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,1 44；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,1 14；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,45 1,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,627 411 5,514716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359中。23.NF kappa B抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是NF kappa B抑制劑(例如，Celgene(SP100030，SP100207，SP100393)，AVE-0545，Oxi-104(苯甲酰胺，4-氨基-3-氯-N-2-(二乙基氨基)乙基)-[CAS])，dexlipotam，INDRA，R-氟比洛芬([1，1’-二苯基]-4-乙酸，2-氟-α-甲基)，SP100030(2-氯-N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酰胺)，AVE-0545，VIATRIS，AVE-0547，Bay11-7082，Bay11-7085，15脫氧-prostaylandin J2，bortezomib(Boronic acid，[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
24.NO激動劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是NO拮抗劑(例如，NCX-4016(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-3-((硝基氧基甲基)苯基酯[CAS])，NCX-2216，L-精氨酸，或它的類似物或衍生物。
            
25.P38 MAP激酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物P38 MAP激酶抑制劑(例如，VX-745(Vertex Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA)，GW-2286，SK86002，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，SCIO-323，AMG-548，CMC-146，SD-31145，CC-8866，Ro-320-1195，Roche(3853，4507，6145，8464，0945，6257，3391，3470，1151634，5274，5161，4194，1195)，BIX983(Boehringer Ingelheim)，PD-98059(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-[CAS])，CGH-2466，doramapimod，SB-203580(吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基亞硫酰基)苯基]-1H-咪唑-4-基]-[CAS])，SB-220025((5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑))，SB-281832，PD169316，SB202190，或它的類似物或衍生物。另外的代表性實例包括在美國專利號6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；和6,630,485，美國公開號2001/0044538A1；2002/0013354A1；2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1；2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1；2003/0130319A1；2003/0139388A1；2003/0139462A1；2003/0149031 A1；2003/0166647A1和2003/0181411A1；和PCT公開號WO 00/63204A2，WO01/21591A1，WO 01/35959A1，WO 01/74811A2，WO 02/18379A2，WO02/064594A2，WO 02/083622A2，WO 02/094842A2，WO 02/096426A1，WO02/101015A2，WO 02/103000A2，WO 03/008413A1，WO 03/016248A2，WO03/020715A1，WO 03/024899A2，WO 03/031431A1，WO 03/040103A1，WO03/053940A1，WO 03/053941A2，WO 03/063799A2，WO 03/079986A2，WO03/080024A2，WO 03/082287A1，WO 97/44467A1，WO 99/01449A1和WO99/58523A1中。
            
26.磷酸二酯酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是磷酸二酯酶抑制劑(例如，CDP-840(吡啶，4[(2R)-2[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基)-[CAS])，CH-3697，CT-2820，D-22888(咪唑[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-[CAS])，D-4418(8-甲氧基喹啉-5-[N-(2，5-二氯吡啶-3-基)]羧酰胺)，1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)乙酮肟，D-4396，ONO-6126，CDC-998，CDC-801，V-11294A(3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-鹽酸嘌呤)，S，S’-亞甲基-二(2-(8-環丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-3H-嘌呤))四鹽酸，咯利普蘭(2-吡咯烷酮，4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-[CAS])，CP-293121，CP-353164(5-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酰胺)，氧格雷酯(6-2，3-二氮雜萘羧酸，3，4-二氫-1-(羥甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯[CAS])，PD-168787，異丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-[CAS])，氧格雷酯(6-2，3-二氮雜萘羧酸，3，4-二氫-1-(羥基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯[CAS])，灰鏈菌酸(α-L-talo-辛-4-烯呋喃糖醛酸，1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脫水-6-C-羧基-1，5-二脫氧-[CAS])，KW-4490，KS-506，T-440，羅氟司特(苯甲酰胺，3-(環丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-[CAS])，咯利普蘭，米農，triflusinal(苯甲酸，2-(乙酰基氧基)-4-(三氟甲基)-[CAS])，鹽酸阿拉瑞尼(咪唑[2，1-b]喹唑啉-2(3H)-酮，6，7-二氯-1，5-二氫-，一氫氯化物[CAS])，西洛他唑(2(1H)-喹啉酮，6-[4-(1-環己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氫-[CAS])，丙戊茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-[CAS])，枸櫞酸西地那非(哌嗪，1-((3-(4，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-甲基，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸鹽(酯)-(1∶1)[CAS])，tadalafil(吡嗪并(1’，2’1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-，(6R-反式)[CAS])，伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氫-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-[CAS])，米力農([3，4’-二吡啶]-5-腈，1，6-二氫-2-甲基-6-氧代-[CAS])，依諾昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氫-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲酰基]-[CAS])，茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-1，3-二甲基-[CAS])，異丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-[CAS]，氨茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-1，3-二甲基-，具有1，2-乙二胺(2∶1)-[CAS]的化合物)，醋酸溴茶堿(7H-嘌呤-7-乙酸，1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代，具有反式-4-[[(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]氨基]環己醇(1∶1)[CAS]的化合物)，潑來妥明(丙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[[(4-嗎啉基)甲基]氨基]羰基)-[CAS])，鹽酸咯普力農(3-吡啶腈，1，2-二氫-5-咪唑[1，2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-，一氫氯化物-[CAS])，磷柳酸(苯甲酸，2-(膦酰氧基)-[CAS])，氨力農([3，4’二吡啶]-6(1H)-酮，5-氨基-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
27.TGFβ抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是TGFβ抑制劑(例如，甘露糖-6-磷酸，LF-984，他莫昔芬(乙酰胺，2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-[CAS])，曲尼司特，或它的類似物或衍生物。
            
28.血栓烷A2拮抗劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是血栓烷A2拮抗劑(例如，CGS-22652(3-吡啶庚酸，γ-4[-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]丁基]-，(.+-.)-[CAS]，奧扎格雷(2-丙烯酸，3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-，(E)-[CAS]，阿加曲班(2-哌啶羧酸，1-[5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1，2，3，4-四氫-3-甲基-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-[CAS])，雷馬曲班(9H-咔唑-9-丙酸，3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1，2，3，4-四氫-，(R)-[CAS])，托拉塞米(3-吡啶氨磺酰，N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-[CAS])，γ亞油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸[CAS])，塞曲司特(苯庚酸)，zeta-(2，4，5-)三甲基-3，6-二氧代-1，4-環己二烯-1-基)-，(+/-)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
29.TNFa拮抗劑/TACE抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是TNFa拮抗劑/TACE抑制劑(例如，Celgene(CC10037，CC-11049，CC-10004，CC10083)，E-5531(2-脫氧-6-O-[2-脫氧-3-O-[3(R)-[5(Z)-十二烯酰氧基]癸基-]-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-4-O-膦酰基-β-D-吡喃葡萄糖基]-3-O-[3(R)-羥基癸基]-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸鹽(酯))，AZD-4717，glycophosphopeptical，UR-12715(苯甲酸，2-羥基-5-[[4-[3-[4-(2-甲基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)甲基]-1-哌啶基]-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基]苯基]偶氮)(Z)[CAS])，PMS-601，AM-87，木腺苷(xyloadenosine)(9H-嘌呤-6-胺，9-β-D-木呋喃糖基-[CAS])，RDP-58，RDP-59，BB2275，benzydamine，E-3330(十一烷酸，2-[(4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-環己二烯-1-基)亞甲基]-，(E)-[CAS])，N-[D，L-2-(羥基氨基羰基)甲基-4-甲基戊酰基]-L-3-(2’-萘基)丙氨酰-L-丙氨酸，2-氨基乙基酰胺，CP-564959，MLN-608，SPC-839，ENMD-0997，Sch-23863((2-[10，11-二氫-5-乙氧基-5H-二苯并[a，d]環庚烯-S-基]-N，N-二甲基-乙胺)，SH-636，PKF-241-466，PKF-242-484，TNF-484A，cilomilast(順式-4-氰基-4-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環己烷-1-羧酸)，GW-3333，GW-4459，BMS-561392，AM--87，氯克羅孟(乙酸，[[8-氯-3-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]-，乙酯[CAS])，沙利度胺(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-[CAS])，維司力農(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(1，2，3，4-四氫-2-氧代-6-喹啉基)-[CAS])，英夫利昔單抗，香菇多糖，依那西普(具有236-467-免疫球蛋白G1(人γ1-鏈Fc片段)的1-235-腫瘤壞死因子受體(人)融合蛋白[CAS])，雙醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-二(乙酰氧基)-9，10-二氫-9，10-二氧代-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
30.酪氨酸激酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是酪氨酸激酶抑制劑(例如，SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯并噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)-2-密啶胺，南蛇藤醇(24，25，26-Trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸，3-羥基-9，13-二甲基-2-氧代-，(9.β.，13α，14β，20α)-[CAS])，CP-127374(格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-[CAS])，CP-564959，PD-171026，CGP-52411(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，4，5-二(苯基氨基)-[CAS])，CGP-53716(苯甲酰胺，N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-[CAS])，伊馬替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽(酯))，NVP-AAK980-NX，KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-環氧-14，16-二羥基-11-(hydroyimino)-3(R)-甲基-3，4，5，6，11，12-六氫-1H-2-苯氧雜環十四炔-1-酮)，5-[3-[3-甲氧基-4-[2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-3-[2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲基]-2，4-噁唑烷二酮，金雀異黃素，或它的類似物或衍生物。
            
31.玻連蛋白抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是玻連蛋白抑制劑(例如，O-[9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫-4-[(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)亞肼基]-8-苯基(e)甘菊環基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]-DL-高絲氨酸2，3-二羥基丙基酯，(2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-[2-((4S)-(3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰基氨基]-丙酸鹽(酯)，Sch-221153，S-836，SC-68448(β-[[2-2-[[[3-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-苯基]羰基]氨基]乙酰基]氨基]-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或它的類似物或衍生物。
            
32.成纖維細胞生長因子抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是成纖維細胞生長因子抑制劑(例如，CT-052923([(2H-苯并[d]1，3-dioxalan-5-甲基)氨基][4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基]甲烷-1-硫酮)，或它的類似物或衍生物。
            
33.蛋白激酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是蛋白激酶抑制劑(例如，KP-0201448，NPC15437(己酰胺，2，6-二氨基-N-[[1-(氧代十三烷基)-2-哌啶基]甲基]-[CAS])，法舒地爾(1H-1，4-二氮雜草，六氫-1-(5-異喹啉磺酰基)-[CAS])，米哚妥林(苯甲酰胺，N-(2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環氧-1H，9H-二吲哚[1，2，3-gh3’，2’，1’-Im]吡咯并[3，4-j][1，7]benzodiazonin-11-基)-N-甲基-，(9α，10β，11β，13α)-[CAS])，法舒地爾(1H-1，4-二氮雜草，六氫-1-(5-異喹啉基磺酰基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
34.PDGF受體激酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是PDGF受體激酶抑制劑(例如，RPR-127963E，或它的類似物或衍生物。
            
35.內皮生長因子受體激酶抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是內皮生長因子受體激酶抑制劑(例如，CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基苯基)-2-(氨基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，或它的類似物或衍生物。
            
36.視黃酸受體拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是視黃酸受體拮抗劑(例如，依他羅汀(Ro-15-1570)(萘，6-[2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基乙烯基]-1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基-，(E)-[CAS])，(2E，4E)-3-甲基-5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-環己烯-1-基)乙烯基)-1-環己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸，tocoretinate(視黃酸，3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，[2R*(4R*，8R*)]-(±)-[CAS])，aliretinoin(視黃酸，順式-9，反式-13-[CAS])，貝沙羅汀(苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
37.血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑在另一個實施方案中，藥學活性化合物是血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑(例如，來氟米特(4-異噁唑羧酰胺，5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
38.Fibronogin拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是Fibronogin拮抗劑(例如，吡考他胺(1，3-苯二羧酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
39.抗真菌劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是抗真菌劑(例如，咪康唑，sulconizole，parthenolide，rosconitine，制霉菌素，異康唑，氟康唑，酮康唑(ketoconasole)，咪唑，伊曲康唑，terpinafine，elonazole，聯苯芐唑，克霉唑，conazole，特康唑(哌嗪，1-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-4-(1-甲基乙基)-，順式-[CAS])，異康唑(1-[2-(2-6-二氯芐氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基])，灰黃霉素(螺[苯并呋喃-2(3H)，1’-[2]環己烷]-3，4’-二酮，7-氯-2’，4，6-三甲氧基-6’甲基，(1’S-反式)-[CAS])，聯苯卡唑(1H-咪唑，1-([1，1’-二苯基]-4-基苯基甲基)-[CAS])，硝酸益康唑(1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-硝酸咪唑)，氯康唑(1H-咪唑，1-[1-[2-[(3-氯苯基)甲氧基]苯基]乙烯基-[CAS]]，舍他康唑(1H-咪唑，1-[2-[(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-[CAS])，奧莫康唑(1H-咪唑，1-[2-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙烯基]-，(Z)-[CAS])，氟曲馬唑(1H-咪唑，1-[(2-氟苯基)(4-氟苯基)苯基甲基]-[CAS])，氟康唑(1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-[CAS])，奈康唑(1H-咪唑，1-[2-(甲硫基)-1-[2-(戊氧基)苯基]乙烯基]-，一氫氯化物，(E)-[CAS])，布康唑(1H-咪唑，1-[4-(4-氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)硫代]丁基]-，(+/-)-[CAS])，克霉唑(1-[(2-氯苯基)二苯基甲基]-1H-咪唑)，或它的類似物或衍生物。
            
40.二膦酸鹽(diphosphonate)在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是二膦酸鹽(例如，氯膦酸鹽，阿侖膦酸鹽(alendronate)，帕米膦酸鹽(pamidronate)，唑來膦酸鹽(zoledronate)，依替膦酸鹽(etidronate))，或它的類似物或衍生物。
            
41.磷脂酶A1抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是磷脂酶A1抑制劑(例如，氯替潑諾碳酸乙酯(Androsta-1，4-二烯-17-羧酸，17-[(乙氧基羰基)氧基]-11-羥基-3-氧代-，氯甲基酯，(11β，17α)-[CAS]，或它的類似物或衍生物。
            
42.組胺H1/H2/H3受體拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是組胺H1/H2/H3受體拮抗劑(例如，雷尼替丁(1，1-乙二胺，N-[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-[CAS])，尼培替丁(N-[2-[[5-[(二甲基氨基)甲基]糠基]硫代]乙基]-2-硝基-N’-胡椒基-1，1-乙二胺)，法莫替丁(Propanimidamide，3-[[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-(氨基磺酰基)-[CAS])，roxitadine acetate HCl(乙酰胺，2-(乙酰氧基)-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]-，一氫氯化物[CAS])，拉呋替丁(乙酰胺，2-[(2-呋喃基甲基)亞硫酰基]-N-[4-[[4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧基]-2-丁烯基]-，(Z)-[CAS])，尼扎替丁(1，1-乙二胺，N-[2-[[[2-[(二甲基氨基)甲基]-4-噻唑基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-[CAS])，乙溴替丁(苯磺酰胺，N-[[[2-[[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]乙基]氨基]亞甲基]-4-溴-[CAS])，rupatadine(5H-苯并[5，6]環庚并[1，2-b]吡啶，8-氯-6，11-二氫-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶烯基]-，三鹽酸-[CAS]]，非索非那定HCl(苯乙酸，4-[1-羥基-4-[4(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基-，鹽酸[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
43.大環內酯抗生素在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是大環內酯抗生素(例如，地紅霉素(紅霉素，9-脫氧-11-脫氧-9，11-[亞氨基[2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基]氧基]-，[9S(R)]-[CAS])，氟紅霉素丁二酸乙酯(紅霉素，8-氟-單(乙基丁二酸酯)(酯)-[CAS])，司丙紅霉素(紅霉素，2’-丙酸酯，具有N-乙酰基-L-半胱氨酸(1∶1)[CAS]的化合物)，克拉霉素(紅霉素，6-O-甲基-[CAS])，阿奇霉素(9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-同型紅霉素A)，泰利霉素(3-去((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基)-11，12-二脫氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))-[CAS])，羅紅霉素(紅霉素，9-[O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]肟][CAS])，洛他霉素(白霉素V，4B-丁酸鹽(酯)3B-丙酸酯[CAS])，RV-11(紅霉素一丙酸巰基琥珀酸酯)，醋酸麥迪霉素(白霉素V，3B，9-二乙酸鹽(酯)3，4B-二丙酸酯[CAS])，麥迪霉素(白霉素V，3，4B-二丙酸酯[CAS])，交沙霉素(白霉素V，3-乙酸鹽(酯)4B-(3-甲基丁酸鹽(酯))[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
44.GP II b IIIa受體拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是GP IIb IIIa受體拮抗劑(例如，鹽酸替羅非班(L-酪氨酸，N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-，一鹽酸-[CAS])，依替巴肽(L-半胱氨酰胺，N6-(氨基亞氨基甲基)-N2-(3-巰基-1-氧代丙基)-L-賴氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-，環的(1-＞6)-二硫化物[CAS1]，或它的類似物或衍生物。
            
45.內皮素受體拮抗劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是內皮素受體拮抗劑(例如，波生坦(苯磺酰胺，4-(1，1-二甲基乙基)-N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-二嘧啶]-4-基]-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
46.過氧化物酶體增生物活化受體激動劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是過氧化物酶體增生物活化受體激動劑(例如，吉非貝齊(戊酸，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-[CAS])，非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯[CAS])，環丙貝特(丙酸，2-[4-(2，2-二氯環丙基)苯氧基]-2-甲基-[CAS])，馬來酸羅格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)[CAS])，鹽酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-，一氫氯化物(+/-)-[CAS])，益多酯(丙酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-，2-(1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)乙基酯[CAS])，依托貝特(3-吡啶羧酸，2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]乙基酯[CAS])，克利貝特(丁酸，2，2’-[亞環己基二(4，1-亞苯氧基)]二[2-甲基-][CAS])，苯扎貝特(丙酸，2-[4-[2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基]苯氧基]-2-甲基-[CAS])，比尼貝特(3-吡啶羧酸，2-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-1，3-propanediyl[CAS])，或它的類似物或衍生物。
            
47.雌激素受體試劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是雌激素受體試劑(例如，雌二醇，17-β-雌二醇)，或它的類似物或衍生物。
            
48.促生長素抑制素類似物在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是促生長素抑制素或促生長素抑制素類似物(例如，血管肽素(angiopeptin)，lanretide，奧曲肽)，或它的類似物或衍生物。
            
49.JNK(Jun激酶)抑制劑在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是JNK激酶抑制劑(例如，Celgene(SP600125，SPC105，SPC23 105)，AS-602801(Serono))，或它的類似物或衍生物。
            
50.黑皮質素類似物在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是黑皮質素類似物(例如，HP228)，或它的類似物或衍生物。
            
51.RAF激酶抑制劑仍在另一個實施方案中，所述藥學活性化合物是raf激酶抑制劑(例如，BAY-43-9006(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲)，或它的類似物或衍生物。
            
52.賴氨酰羥化酶抑制劑在另一種實施方案中，藥學活性化合物是賴氨酰羥化酶抑制劑(例如，米諾地爾)，或其類似物或衍生物。
            
53.IKK1/2抑制劑在另一種實施方案中，藥學活性化合物是IKK 1/2抑制劑(例如，BMS-345541，SPC839)或其類似物或衍生物。
            
除了將纖維樣變性抑制劑摻入制劑中或制劑上之外，還可以將另一種生物活性劑摻入制劑中或制劑上，例如抗炎劑(例如，地塞米松(dexamethazone)或阿司匹林)，抗血栓劑(例如，肝素，肝素復合物，疏水性肝素衍生物，阿司匹林或雙嘧達莫)，和/或抗生素(例如，阿莫西林，甲氧芐啶-磺胺甲噁唑，阿奇霉素，克拉霉素，阿莫西林-克拉維酸(鹽)酯，頭孢丙烯，頭孢呋辛，頭孢泊肟或頭孢地尼)。
            
在本發明一個方面，所述藥學活性化合物能夠改變在一種或多種過程的發展和/或維持中涉及的細胞和/或非細胞過程，所述一種或多種過程在組織之間或組織和醫學裝置之間的纖維樣變性或粘附過程中涉及。纖維樣變性誘導組合物，例如，可用作為組織封閉劑，用于影響組織粘連，和用于組織增大以及修復。因此，在本發明范圍之內的藥劑包括但不限于那些提高一種或多種過程的組合，如細胞分裂，細胞分泌，細胞遷移，細胞粘連，細胞外基質生產，細胞因子(例如，TNF-α，IL-1或IL-6)或其它炎癥激活物(例如，趨化因子(例如，MCP-1，IL-8))生產和/或釋放，血管發生和/或自由基形成和/或釋放的藥劑。
            
合適的纖維樣變性誘導劑可以基于諸如實施例34-36中的那些體外和體內(動物)模型容易地確定。
            
已經鑒定了可用于本發明的多種治療性化合物。
            
在一方面，纖維樣變性或粘附誘導劑是絲。絲指一種纖維蛋白，可以從多種來源獲得，典型地從蜘蛛和蠶中獲得。一般的絲蛋白包含大約75％的稱為絲心蛋白的真實纖維，以及大約25％的絲膠蛋白，所述絲膠蛋白是將絲體保持在一起的粘性蛋白質。絲體一般非常纖細并且長達300-900米。有幾種不同的家養蠶物種用于商業絲生產，但是，家蠶(Bombyx mori)是最常用的，大多數絲都來自這一來源。其它合適的蠶包括蓖麻蠶(Philosamiacynthia ricini)，天蠶(Antheraea yamamai)，柞蠶(Antheraea pernyi)和Antheraea mylitta。蜘蛛絲相對更加難以獲得，不過，重組技術有希望成為一種獲得具有經濟價值的蜘蛛絲的手段(見，例如，美國專利號6,268,169；5,994,099；5,989,894；和5,728,810，其只是示范性的)。生物技術允許研究者開發絲生產的其它來源，包括動物(例如，山羊)和植物(例如，馬鈴薯)。來自任何這些來源的絲都可以用于本發明。
            
一種商業上可獲得的絲蛋白可從Croda，Inc.，of Parsippany，N.J.獲得，以商品名CROSILK LIQUID(絲氨基酸)，CROSILK 10,000(水解的絲)，CROSILK POWDER(粉末狀的絲)和CROSILKQUAT(cocodiammoniumhydroxypropyl絲氨基酸)出售。商業上可獲得的絲蛋白的另一個實例是SERICIN，可從Pentapharm，LTD，a division of Kordia，BV，of theNetherlands獲得。這種絲蛋白混合物的進一步細節可以在美國專利號4,906,460中發現，所述專利授予Kim等，轉讓給Sorenco。用于在本發明的絲包括天然(原)絲，水解絲和修飾后的絲，即已經進行過化學、機械或蒸氣處理，例如酸處理或乙酰化的絲(見，例如，美國專利號5,747,015)。
            
原絲典型地纏繞成一條足夠堅固的鏈用于編織或針織。通過這種方法可以產生四種不同類型的絲線經絲，縐紗，緯紗和加捻單絲。經絲是通過一個方向給予原絲初步纏繞并且隨后在相反的方向將兩條這些絲線纏繞在一起而制成的絲線。縐紗類似于經絲，但纏繞程度更大。只在一個方向纏繞兩種或多種原絲制成緯紗。加捻單絲是只在一個方向上纏繞的單個原絲絲線。任何這些類型的絲線都可以用于本發明。
            
用于本發明的絲可以以任何允許所述絲與醫學移植物聯結的適當形式存在，例如，所述絲可以以基于絲線或粉末的形式存在。而且，所述絲可以具有任何分子量，其中各種分子量典型地通過天然絲的水解來獲得，其中水解條件的程度和強度決定產品的分子量。例如，所述絲可以具有200到5,000的平均(數均或重均)分子量。見，例如，介紹可以用于水解絲的條件的JP-B-59-29199(審查過的日本專利出版物)。
            
纖維樣變性和粘附誘導劑的其它代表性實例包括刺激劑(例如，滑石、滑石粉、銅、金屬性鈹(或其氧化物)、石英微塵、硅石、結晶硅酸鹽)，聚合物(例如，聚賴氨酸、聚氨基甲酸乙酯、聚對苯二甲酸乙二酯、PTFE、聚(烷基氰基丙烯酸酯)和聚(乙烯乙酸乙烯酯)；氯乙烯和氯乙烯的聚合物；具有高賴氨酸含量的肽；博來霉素及其類似物和衍生物；在血管發生、成纖維細胞遷移、成纖維細胞增殖、ECM合成和組織改變中涉及的生長因子和炎性細胞因子，如表皮生長因子(EGF)家族、轉化生長因子-α(TGF-α)、轉化生長因子β(TGF-9-1、TGF-9-2、/TGF-9-3、血小板衍生的生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(酸性-aFGF；和堿性-bFGF)、成纖維細胞刺激因子-1、活化素、血管內皮生長因子(包括VEGF-2、VEGF-3、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、胎盤生長因子-PIGF)、血管生成素、胰島素樣生長因子(IGF)、肝細胞生長因子(HGF)、結締組織生長因子(CTGF)、骨髓集落刺激因子(CSFs)、單核細胞趨化蛋白、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、紅細胞生成素、白介素(特別是IL-1，IL-8，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF9)、神經生長因子(NGF)、干擾素-α、干擾素-β、組胺、內皮素-1、血管緊張素II、生長激素(GH)，這些因子的合成肽、類似物或衍生物也適于從后面所述的特異性外植體或裝置中釋放。其它的實例包括CTGF(結締組織生長因子)；炎性微晶體(例如，晶體礦物質諸如結晶硅酸鹽)；單核細胞趨化蛋白、成纖維細胞刺激因子1、組胺、內皮素-1、血管緊張素II、牛膠原蛋白、溴隱亭、methylsergide、甲氨蝶呤，脫乙酰殼多糖、N-羧丁基脫乙酰殼多糖、四氯化碳、硫代乙酰胺、Fibrosin、乙醇，在例如美國專利號5,997,895中所述的天然存在或合成的肽，一般在一個或兩個末端包含Arg-Gly-Asp(RGD)序列，和組織粘附劑，如氰基丙烯酸酯和交聯的聚(乙二醇)-甲基化的膠原蛋白組合物，諸如CT3(Cohesion Technolgies，PaloAlto，CA)。其它纖維樣變性誘導劑的實例包括骨形態發生蛋白質(例如，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15和BMP-16)。在這些BMP中，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6和BMP-7特別有用。骨形態發生蛋白質在，例如，美國專利號4,877,864；5,013,649；5,661,007；5,688,678；6,177,406；6,432,919；和6,534,268以及Wozney，J.M.等，(1988)Science242(4885)；1528-1534中進行了描述。
            
纖維樣變性誘導劑的其它代表性實例包括細胞外基質的組分(例如，纖連蛋白，纖維蛋白，血纖維蛋白原，膠原蛋白，包括纖維狀和非纖維狀膠原蛋白、粘附性糖蛋白、蛋白多糖(例如，硫酸肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素)、透明質烷、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)，血小板反應蛋白、Tenacin和細胞粘附分子(包括整合素、玻連蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、透明質酸、彈性蛋白、bitronectin)，和在基膜中發現的蛋白質，以及fibrosin)。
            
在本發明的各種實施方案中，促進纖維樣變性(和/或再狹窄)的組合物還包括一種作用來刺激細胞增殖的化合物。刺激細胞增殖的試劑的代表性實例包括，例如，地塞米松、異維A酸、17-β-雌二醇、己烯雌酚、環孢菌素A和全反式視黃酸(ATRA)及其類似物和衍生物。刺激細胞增殖的試劑的其它實例包括鞘氨醇1-磷酸鹽受體激動劑(例如，FTY-720(1，3-丙二醇，2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)乙基)-，鹽酸[CAS]；免疫刺激物，如Imupedone(甲酮，[5-氨基-2-(4-甲基-1-哌啶基)苯基](4-氯苯基)-[CAS])，DiaPep227；和神經生長因子激動劑，如，例如，NG-012(5H，9H，13H，21H，25H，-二苯并[k，u][1，5，9，15，19]pentaoxacyclotetracosin-5，9，13，21，25-pentone，7，8，11，12，15，16，23，24，27，28-十氫-2，4，18，20-四羥基-11-(羥甲基)-7，15，23，27-四甲基-[CAS])，NG-121，SS-701(2，2’6’，2″-三聯吡啶，4’-(4-甲基苯基)-，三鹽酸[CAS])，AMPAlex(哌啶，1-(6-喹喔啉基羰基)-[CAS])，RGH-2716(8-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]-3-(1，1-二甲基乙基)-4-亞甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺旋[4，5]癸烷-2-酮，8-[4，4-二(4-氟苯基)丁基])-3-(1，1-二甲基乙基)-4-亞甲基-[CAS])。
            
在本發明的各個實施方案中，用促進纖維樣變性(和/或再狹窄)的組合物涂布斯坦特印模移植體的一面，并且在該裝置的另一面用預防血栓形成的組合物或化合物進行涂布。抑制血栓形成的試劑的代表性實例包括肝素、阿司匹林、雙嘧達莫，及其類似物和衍生物。
            
在本發明的另一個實施方案中，所述藥物是疏水性藥物。術語“疏水性藥物”指不溶于或微溶于或難溶于水的藥物。本文所用的這類藥物將具有低于10mg/ml，通常低于1mg/ml，有時低于0.01mg/ml，有時低于0.001mg/ml的溶解性。示范性的疏水性藥物包括某些類固醇，如布地奈德、睪酮、黃體酮、雌激素、氟尼縮松、曲安西龍、丙酸倍氯米松、倍他米松、地塞米松、氟替卡松、甲潑尼龍、潑尼松龍、氫化可的松等；某些肽，如環孢菌素環肽，類視色素諸如全順式視黃酸、13-反式視黃酸，和其它維生素A和β胡蘿卜素的衍生物；維生素D、E、和K及其不溶于水的前體和衍生物；前列腺素和白三烯及其活化劑和抑制劑，包括前列環素(epoprostanol)和前列腺素；四氫大麻酚；肺表面活性劑脂質；脂質可溶性抗氧化劑；疏水性抗生素和化療藥物如兩性霉素B和阿霉素等。在一方面，所述疏水性藥物選自下述種類的化合物化療劑，抗生素，抗微管劑，抗炎劑和抗增生化合物。在一個優選的方面，所述疏水性藥物選自紫杉醇、疏水性紫杉醇衍生物和疏水性紫杉醇類似物。在另一個優選的方面中，所述疏水性藥物是紫杉醇。
            
可以將所述疏水性藥物直接與化合物1和/或化合物2結合。或者，可以將所述疏水性藥物與次級載體結合，例如，一種膠束，其中所述次級載體有助于藥物的溶解和/或傳遞。隨后將藥物/次級載體混合物直接與化合物1和/或化合物2結合，和/或分別加入化合物1和/或化合物2的混合物中。在所述藥物是疏水性的并且不易溶于水的情況下，所述次級載體特別有用。在一個實施方案(例如，其中所述藥物是疏水性的)中，將所述藥物與一種次級載體聯合。任選地，這種藥物/載體組合存在于結合了化合物1和/或化合物2和/或其反應產物的水性緩沖液中。本文描述了適當的次級載體。但是，在PCT國際公開號WO 02/072150和美國專利號10/251,659中描述了一種優選的次級載體。
            
任選的組合物組分除了反應性化合物和藥物以外，本發明的組合物還可以包含其它化合物，其可以包括在二組分組合物的一種或兩種組分之內，或者可以單獨施用。在一個實施方案中，在將它們混合之后，通過變得與一種或兩種反應性化合物交聯在一起，這些化合物可以變成共價地并入基質本身中。在另一個實施方案中，(例如，如果所述化合物與兩種反應性化合物都不反應)，可以這種方式施用所述化合物，即在混合后它變得與形成基質的化合物在物理上或離子上相關聯，并且由此變成基質本身的部分。
            
可以加入到本發明組合物中的其它化合物包括葡糖胺基葡聚糖和蛋白質。合適的葡糖胺基葡聚糖包括，特別是，透明質酸，甲殼質，脫乙酰殼多糖，硫酸軟骨素A、B或C，硫酸角蛋白，硫酸角質和肝素，及其衍生物。在另一個實施方案中，可以為多種目的而加入蛋白質。例如，膠原蛋白可以提高基質的生物適合性，包括細胞的潛在的建群、傷口愈合的促進等。通過變得與其它基質組分相交聯，膠原蛋白和任何含有氨基基團的蛋白質也有助于基質的結構完整性。特別是，如果使用PEG-琥珀酰亞胺酯，與膠原蛋白形成的酰胺鍵將比通過琥珀酰亞胺酯和巰基反應形成的鍵對于水解降解更加穩定。
            
合適的蛋白質包括，特別是，膠原蛋白、纖連蛋白、明膠和白蛋白，及其肽片段。特別優選的是膠原蛋白，它可以以無纖維、微纖維或原纖維膠原蛋白的形式存在。從牛真皮或人胎盤中分離的，或通過重組DNA方法制備的I和III型膠原蛋白是合適的。見，PCT WO 90/05755，描述了合適的膠原蛋白和膠原蛋白衍生物。應該理解，當向所述組合物加入膠原蛋白時，調節其它組合物組分的濃度以避免沉淀是重要的。
            
可以加入到所述組合物中的其它組分包括抗生素、生長因子、止血蛋白(諸如凝血酶、血纖蛋白原、纖維蛋白原、血液因子等)、細胞、基因、DNA等。
            
在一方面，本發明的組合物包括一種或多種防腐劑或細菌抑制劑，其以保藏所述組合物和/或抑制組合物中細菌生長的有效量存在，例如，三溴酚鉍、羥苯甲酯、桿菌肽、羥苯乙酯、羥苯丙酯、紅霉素、氯甲酚、苯扎氯銨等。防腐劑的實例包括對氧苯甲酸酯、氯代丁醇、芐醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。在一方面，本發明的組合物包括一種或多種殺菌劑(也稱為除菌劑)。
            
在一方面，本發明的組合物包括一種或多種以有效量存在的抗氧化劑。抗氧化劑的實例包括亞硫酸鹽，和抗壞血酸。
            
在一方面，本發明的組合物包括一種或多種著色劑，也稱為染料，它將以有效量存在，其給予所述組合物例如凝膠以看得見的著色。著色劑的實例包括適用于食品的染料，如已知為F.D.&C.染料的那些和天然著色劑如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、β胡蘿卜素、胭脂樹萃、洋紅、姜黃、辣椒粉等。
            
任選的組合物特性和包裝在一方面，本發明的組合物是無菌的。許多藥品被制成無菌的并且這種標準是由USP XXII<1211>所定義的，其中術語″USP″指美國藥典(見www.usp.org，Rockville，MD)。通過多種在產業中所接受的并且列于USPXXII<1211>中的方法可以實現本實施方案中的滅菌，包括氣體滅菌、電離輻射，或者當適合時，過濾。可以通過也是在USPXXII<1211>中所定義的稱為無菌處理的操作保持滅菌。用于氣體滅菌的可接受的氣體包括環氧乙烷。用于電離輻射方法的可接受的射線類型包括例如來自鈷60來源和電子束的γ。γ射線的典型劑量是2.5 MRad。利用合適孔大小的，例如0.22μm的，合適材料的，例如聚四氟乙烯的濾器來實現過濾。
            
在另一方面，本發明的組合物包含在一個包裝物中，這允許它們被用作期望的目的，即，作為一種藥物組合物。重要的包裝物特性是允許加入組成介質，諸如水或其它水性介質的空間容量，例如，鹽水，可接受的透光性，從而防止光能損害所述包裝物中的組合物(參見USPXXII<661>)，容器材料中可提取物的可接受的限制(參見USPXXII)，對于濕度(參見USPXXII<671>)或氧氣可接受的屏障容量。對于氧氣滲透來說，可以通過在容器中包括入一種正壓的惰性氣體，諸如高純度的氮氣，或希有氣體，如氬氣來進行控制。用于生產藥品包裝物的典型材料包括USPI型到III型和NP型玻璃(參見USP XXII<661>)、聚乙烯、聚四氟乙烯(例如，來自E.I.DuPont De Nemours and Company，Wilmington，DE的特氟隆)、硅氧烷和灰丁膠。對于腸胃外的，優選USPI型到III型的玻璃和聚乙烯。
            
將生物活性劑摻入組合物中可以將生物活性劑直接摻入組合物中，或者可以將它們摻入一種次級載體中。因此，次級載體是本發明組合物的另一種任選的組分。對于直接摻入生物活性劑，所述試劑可以或不可以包含親電子的或親核的一個或多個基團，所述基團可以與所述組合物的合成聚合物的活化的官能團反應。可以在將所述組合物的組分置于一起以形成交聯組合物之前或將所述組合物的組分置于一起以形成交聯組合物之后向組合物中摻入所述生物活性劑。可以將所述生物活性劑與起始組分任何一個混合，與兩種起始組分混合，與兩種起始組分的混合物混合，與兩種或一種起始組分在應用時混合，或在起始組分已經混合或相互反應之后摻入組合物中。還可以利用這些方法的組合將生物活性劑摻入所述組合物。在生物活性劑上存在合適的親電子的或親核的基團將允許所述生物活性劑通過化學鍵摻入最終的組合物中。在生物活性劑上不存在合適的親電子的或親核的基團將允許所述生物活性劑通過物理包載、靜電相互作用、氫鍵、疏水相互作用、范德華相互作用或這些相互作用力的結合摻入最終的組合物中。可以將單一生物活性劑直接摻入所述組合物中，或者可以通過上述的任何可能方法將生物活性劑的組合摻入所述組合物中。
            
對于通過利用次級載體將生物活性劑摻入組合物，可以通過共價連接到次級載體上、物理包載、吸附作用、靜電相互作用、疏水相互作用、分配效應、次級載體中的沉淀作用或這些相互作用的結合將所述生物活性劑摻入次級載體中，當藥物是疏水性時，所述利用次級載體將生物活性制劑摻入組合物是優選的。隨后可以將生物活性劑/次級載體組合物直接摻入到所述組合物中(具有化合物1或具有化合物2或具有化合物1和化合物2二者)或者可以將它們用作所述組合物的單獨組分。
            
可以用來并入這些生物活性劑的次級載體可以以顆粒、微米粒、納米顆粒、納米晶體、微球體、納米球體、脂質體、膠束、乳劑、微乳劑、分散體、包含配合物、非離子型表面活性劑囊泡(NISV)、泡囊(niosome)、proniosomes、螺旋體、免疫刺激復合物(ISCOMs)和相關復合物的形式存在。在一個實施方案中，可以利用包括來自下列單體D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己內酯、三亞甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環庚烷-2-酮的一種或多種殘基單位的聚合物和共聚物來制備微米顆粒、納米顆粒、或微球體。在另一個實施方案中，可以利用A-B、A-B-A或B-A-B形式的嵌段共聚物來制備微米顆粒、納米顆粒、或微球體，其中A是聚環氧烷(例如，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物，或其單烷基醚)，而B是一種可降解的聚酯，例如包含一種或多種殘基單位的單體D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己內酯、三亞甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環庚烷-2-酮的聚合物和共聚物。膠束的制備可以利用小分子表面活性劑(例如，SDS)或聚合的組合物(例如，PLURONIC F127或PLURONIC F68(二者都可從BASFCorporation，Mount Olive，NJ獲得)、A-B、A-B-A或B-A-B形式的嵌段共聚物，其中A是聚環氧烷(例如，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物，或其單烷基醚)，而B是一種可降解的聚酯，例如包含一種或多種殘基單元的單體D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己內酯、三亞甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環庚烷-2-酮的聚合物和共聚物。還可以利用白蛋白、藻酸鹽、明膠、淀粉、膠原蛋白、脫乙酰殼多糖、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)制備這些次級載體。脂質體組合物可以包括磷脂酰膽堿、膽固醇、磷脂酰乙醇胺以及任何商業上可獲得的的脂質(例如，可從Avanti Polar Lipids獲得的脂質)。還可以將非聚合化合物諸如蔗糖衍生物(例如，蔗糖醋酸異丁酸酯、蔗糖油酸酯)；甾醇諸如膽甾醇、豆甾醇、β-谷甾醇、雌二醇；膽甾醇酯諸如硬脂酸膽甾醇酯；C12-C24脂肪酸諸如月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸和二十四碳酸；C18-C36單-、二-和三酰基甘油酯諸如甘油基單油酸酯、甘油基單亞油酸酯、甘油基單月桂酸酯、甘油基單二十二酸酯、甘油基單肉豆蔻酸酯、glyceryl monodicenoate、甘油基二軟脂酸酯、甘油基二山崳酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二癸烯酸酯、甘油基三山崳酸酯、甘油基三肉豆蔻酸酯、甘油基三癸烯酸酯、甘油基三硬脂酸酯及其混合物；蔗糖脂肪酸酯諸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖軟脂酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯諸如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單軟脂酸酯和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯；C16-C18脂肪醇諸如十六烷醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和十八醇十六醇混合物；脂肪醇和脂肪酸的酯諸如十六烷基軟脂酸酯和十六-十八烷基(cetearyl)軟脂酸酯；脂肪酸酐如硬脂酸酐；磷脂包括磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其裂解衍生物；鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂(spingomyelins)諸如硬脂酰、棕櫚酰和二十三酰(tricosanyl)鞘磷脂；神經酰胺如硬脂酰和棕櫚酰神經酰胺；糖鞘脂；羊毛脂和羊毛脂醇，磷酸鈣也可用作次級載體組合物的部分。
            
在一個實施方案中，可以向藥物組分、PEG組分或次級載體中加入一種或多種添加劑，以調節組合物的pH和/或從組合物中釋放藥物。這些添加劑可以包括中性、帶正電或帶負電的脂質、脂肪酸、含氨基的分子或膽鹽。可以利用的添加劑的具體實例包括組氨酸、亞精胺、1，2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、3-乙基磷酸膽堿氯化物、軟脂酸或膽酸。
            
可以將所述生物活性劑/次級載體與起始組分任一混合，與兩種起始組分混合，與兩種起始組分的混合物混合，與兩種或一種起始組分在應用時混合，或在起始組分已經混合或相互反應之后摻入組合物中。還可以利用這些方法的結合將生物活性劑/次級載體摻入所述組合物。
            
所述生物活性劑/次級載體組合物可以包含能夠或不能與起始組分的親電子的或親核的基團反應的基團。在一個實施方案中，次級載體不包含能夠與起始聚合物組分反應的親電子的或親核的基團，其中所述生物活性劑/次級載體通過物理包載、疏水作用、氫鍵、范德華相互作用、靜電相互作用或這些相互作用力的結合而保留于最終的組合物中。
            
在另一個實施方案中，所述生物活性劑/次級載體組合物可以包含能夠與起始組分的親電子的或親核的基團都反應的官能團。在這些情況下，通過共價鍵將所述生物活性劑/次級載體組合物保留于最終組合物中。其它的相互作用諸如物理包載、疏水作用、氫鍵、范德華相互作用、靜電相互作用或這些相互作用力的結合也可有助于所述生物活性劑/次級載體保留于最終組合物中。
            
可以將包含一種或多種下列官能團-NH2，-SH，-OH，-PH2，-CO-NH-NH2，-CO2N(COCH2)，-CO2H，-CHO，-CHOCH2，-N＝C＝O，-SO2CH＝CH2，-N(COCH2)2，-S-S-(C5H4N)，CH2＝CH-，CH2＝CH-COO-，CH2＝CH-CO-NH-等的化合物摻入所述次級載體中，由此提供具有能夠與交聯組合物的起始組分反應的官能團的次級載體。
            
可以摻入所述次級載體中以提供次級載體上的官能團的有用氨基化合物的實例包括磷脂酰乙醇胺脂(例如，Avanti Polar Lipids，Inc.Catalogue#850757，850756，850759，850801，850758，850802，850804，850806，850697，850699，850700，850702，850745，850705，850402，850706，830756C，830756P，850715，850725，85T725，850755，850795，850800，850797，870125，870122，870140，870142，856705，856715，846725)、烷基胺、芳基胺和環烷基胺。
            
可以摻入所述次級載體中以提供次級載體上的官能團的有用硫醇化合物的實例包括1，2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-二氧磷硫代乙醇(鈉鹽)(AvantiPolar Lipids，目錄號870160)、烷基硫醇和芳基硫醇。
            
將藥物摻入化合物1和化合物2的其它方法在PCT國際公開號WO00/09087中進行了說明。
            
細胞或基因在起源上可以是同種異體的或是異源的。例如，所述組合物可以用于從其它已經進行過遺傳修飾的物種傳遞細胞或基因。由于本發明的組合物在體內不易降解，將從患者自己的細胞中分離包載于交聯的聚合物組合物內的細胞和基因，這樣，將不會引發患者中的免疫反應。為了將細胞或基因包載于交聯的聚合物基質中，可以將第一聚合物和細胞或基因進行預混合，然后將第二聚合物混入第一聚合物/細胞或基因混合物中以形成交聯的基質，由此將細胞或基因包載在基質中。
            
如上對于生物活性劑所討論的，當用于傳遞細胞或基因時，合成的聚合物還優選包含可生物降解的基團以幫助在傳遞的目標位點上進行可控制的釋放細胞或基因。
            
組合物制劑本發明的組合物包含兩種獨立的部分或“組分”，其可以以液體或固體的形式存在。在一個優選的實施方案中，兩種組分都是液體，從而每一種都可以容易地單獨應用于施用位點。因此，一種組分可以以干粉的形式存在，當每種組分獨立地噴在組織上或在組織位點混合時，所述干粉變得與液體形式的第二組分混合。也可能讓兩種組分都作為粉末傳遞到所述位點，在施用位點上與緩沖液混合。
            
在一個備選的實施方案中，可以將兩種組分都一起混合于單一水性介質中，在所述介質中它們都是非反應性的，即，諸如在低pH緩沖液中。隨后，可以將它們與高pH緩沖液一起噴于組織位點上，此后它們將快速反應并形成凝膠。
            
在每種組合物組分中的反應性化合物的濃度必須依賴于多種因素。例如，如果組合物組分每種都是4-臂PEGs(即，PEG-PEG組合物)，在混合之前在兩種組分的每種中20-25重量％的濃度導致在以一種大約105-106達因/cm2彈性模量G′混合后形成一種凝膠，它足以用作一種外科手術封閉劑。分別利用2-4％和0.2-0.4％濃度的甲基化膠原蛋白和4-臂琥珀酰亞胺基PEG，導致形成與PEP-PEG凝膠相比具有大約10-15％粘附強度的凝膠。利用30％或更高濃度的白蛋白作為組分之一，得到相似的粘附強度。可以使用常規實驗對在每種組分中化合物和其它任選組分的合適濃度，以及由此獲得的最終凝膠基質中的基質組分的相對濃度進行優化，以獲得理想的凝膠化時間和凝膠強度。利用上述優選的4-臂PEGs，合成聚合物通常以2-50％(w/v)，更優選10-25％的濃度存在。
            
通過向液體介質中加入活化的合成聚合物(以干燥的形式或作為濃縮溶液存在)來分別制備本發明組合物的液體組分。合適的液體介質包括水性緩沖溶液，諸如0.5-300mM的磷酸二氫鈉/磷酸氫二鈉、碳酸鈉/碳酸氫鈉、谷氨酸鹽或乙酸鹽。通常，在pH在約2-6之間的水或稀釋緩沖液中制備巰基反應性PEG。制備巰基-PEG組分的pH在大約8-10.5之間的緩沖液可用于獲得包含巰基-PEG/SG-PEG混合物的組合物的快速凝膠化時間。這些包括碳酸鹽、硼酸鹽和AMPSO(3-[(1，1-二甲基-2-羥基乙基)氨基]2-羥基-丙烷-磺酸)。相反，利用馬來酰亞胺基-PEG和巰基-PEG的組合，對于用于制備巰基PEG的液體介質優選大約5-9的pH。對于主動出血組織位點的止血應用的特別優選的組合物包含馬來酰亞胺基和琥珀酰亞胺基PEG的混合物作為第一組分，以及巰基PEG作為第二組分。當與只具有單獨的馬來酰亞胺基PEG或琥珀酰亞胺基PEG的組合物相比時，這些組合物產生具有增強的生物降解能力和優良膠凝時間的凝膠。
            
用于兩種(或多種)組合物組分每一種的水性緩沖液的pH應當利用常規優化進行調節，以獲得有利于快速凝膠化的最終pH，其不會引起干擾傳遞過程的瞬間凝膠化。例如，氨基PEG和巰基PEG都需要堿性pH以提高親核性。pH對于膠凝時間的影響在下面實施例中進行討論。
            
用途和施用本發明的組合物一般以這樣的方式傳遞到施用位點，即所述組合物的兩種(或多種)個體反應性組分在施用位點首次相接觸，或者在向組織施用之前立即相互接觸。因此，利用允許分別傳遞兩種組分的裝置將本發明的組合物傳遞到施用位點。這種傳遞系統通常包括二室單出口或雙出口噴霧裝置。或者，可以利用任何類型的可控擠壓系統分別傳遞兩種反應性組分，或者可以以分離的膏、液體或干粉的形式手動傳遞它們，并且在施用位點手動混合在一起。許多適于傳遞二組分組織封閉劑/止血劑的裝置是本領域所公知的并且也能夠用于本發明的實施中。在這一方面，見，例如，美國專利號6,328,229。
            
還有另一種傳遞本發明組合物的方式是將兩種活性組分(或者對于設計用來形成二硫鍵的含巰基組分來說，是單一反應性組分)制成液體或粉末狀的非活性形式。這些組合物可以隨后在應用到組織位點上以后或預先立即通過應用一種活化劑進行活化。在一個實施方案中，所述活化劑是一種緩沖溶液，它具有一旦與其混合就將活化所述組合物的pH。見實施例12關于攜帶巰基PEG組合物的描述，所述組合物直到施用一直保持于低pH，隨后在應用位點與一種高pH的緩沖液混合以開始凝膠化。
            
本發明的組合物可以用于多種不同的藥物應用中。通常，本文所述的組合物能夠適用于任何組織工程的應用，其中目前在使用合成性的凝膠基質。例如，可以將本發明的組合物在組織增大、組織修復中用作組織封閉劑，在預防組織粘附、提供表面修飾和藥物/細胞/基因傳遞應用中用作止血劑。根據本文所述的原理和公知的科學原理，本領域技術人員能夠容易地確定利用任何組合物的合適施用方法，所述組合物具有已知的膠強度和膠凝時間。下面給出更加詳細的幾種具體應用的描述。
            
組織封閉劑&粘合劑在一種優選的應用中，本文所述的組合物可以用于需要包被或封閉層的醫學狀況以防止氣體、液體或固體的滲漏。該方法要求將兩種組分都應用于受損傷的組織或器官以封閉1)血管和/或其它組織或器官以停止或使得血流最小化；2)胸廓組織以停止或使得氣體的滲漏最小化；3)胃腸道或胰腺組織以停止或使得糞便或組織內容物的滲漏最小化；4)膀胱或輸尿管以停止或使得尿液的滲漏最小化；5)硬腦膜以停止或使得CSF的滲漏最小化；和6)皮膚或漿膜組織以停止漿膜流體的滲漏。
            
這些組合物還可以用于將組織粘合在一起，所述組織諸如小血管、神經或表皮組織。可以通過下列方式應用所述材料1)通過將其應用于一種組織的表面并且隨后可以將第二組織快速壓于第一組織上，或者2)通過將組織緊密并排并且隨后應用所述材料。
            
外科手術性粘連另一種應用是減少患者在外科手術操作后粘連形成的方法。該方法要求通過一起噴霧兩種組分或通過應用預先混合的組分將所述材料應用于受損傷的組織或器官上。所述組分可以一起反應以在組織表面形成水凝膠。該醫學操作包括婦產科、腹部的、神經外科手術、心臟、肌腱和矯形手術的指征。
            
一般性程序A通過在密閉腔室中用5％氟烷進行麻醉誘導來準備手術用的SpragueDawley大鼠。將動物轉移到手術臺上，用氟烷通過鼻錐體在整個過程中保持麻醉，并且肌內注射Buprenorphen 0.035mg/kg。將腹部剃毛、滅菌、包裹并通過正中線切開進入。將盲腸從腹部取出并且放置于用生理鹽水潤濕的無菌紗布上。利用一種10#解剖刀片以45°角在末端1.5cm刮擦盲腸的背面和腹面總共45次。控制刀片角度和壓力以產生點斷的出血，同時避免嚴重的組織損傷或撕裂。
            
將腹腔的左側回縮并且外翻以暴露出最接近天然放置盲腸部位的腹膜壁的一部分。切去1.0×1.5cm2面積的暴露的肌肉淺層(橫腹肌)。切除包括內斜肌下面的部分，由第二層留下一些完整的和一些撕裂的纖維。壓塞較小的局部出血直到得以控制。
            
將一種試驗制劑散在受傷區域上，擦傷的側壁上，盲腸和側壁之間。利用注射器噴霧系統或空氣輔助注射器系統將所述制劑進行散布。隨后將擦傷的盲腸定位在側壁傷口上并且在緊接傷口邊緣背角外的四點上進行縫合。將大腸放回和盲腸相連的天然位置。腹部切口用4-0絲縫線縫合兩層。
            
跟蹤健康的受試者一周，隨后通過致死性注射無痛性處死以進行死后檢查評分。通過獨立地評估盲腸側壁擦傷位點處、擦傷位點的邊緣處粘連的韌性和程度，以及通過評估腸附著于暴露盲腸的程度來對術后粘連的嚴重性打分。隨著嚴重性和韌性的提高，將粘連打分為0-4分。對粘連的程度以包含粘連的受傷區域的百分比進行評分。
            
一般性過程B使用在3-4kg之間重的雌性新西蘭白兔進行手術。在研究開始前將動物在動物飼養場適應最少5天并且進行單獨圈養。通過單一性注射鹽酸氯胺酮(35mg/kg)和鹽酸xylanzine(5mg/kg)麻醉動物。當把一個氣管導管插入來傳遞氟烷或sofluorane以維持外科手術麻醉時，一旦鎮靜之后，以通過面罩傳遞的氟烷或sofluorane來誘導麻醉，直到動物無意識。將腹部剃毛，用抗菌劑擦洗，無菌披蓋用于手術。用10#解剖刀片造成一條6-7cm長的正中線垂直切口。將子宮角通過切口取出并且用10#解剖刀片在每個方向上以45°角將每個子宮角刮擦20次。沿子宮角的環狀面上從卵巢端的1cm處擦除大約2cm長的子宮角區域。這一損傷導致無主動出血區域的一般化的紅斑。將腹腔的每一側回縮并且外翻以暴露出最接近子宮角的天然靜止部位的腹膜壁的一部分。通過移除2.0×0.5cm2面積的腹膜來損傷放在擦傷的子宮角附近的側壁。隨后將擦傷的子宮角置于側壁傷口之上并且在傷口邊緣的四個點上縫合。完成擦傷之后，在縫合前，將動物隨機分成處理和非處理組。對治療的動物向每個子宮角于附著側壁的位點上施用大約1ml的所需制劑。跟蹤健康的受試者1周，隨后通過致死性注射處死以進行死后檢查，利用已建立的打分系統對炎癥和粘連的嚴重性打分。通過獨立地評估每個子宮角與腹膜側壁的粘連的程度、嚴重性和韌性來對術后粘連打分。根據涉及粘連的子宮角將粘連在0-4分范圍內進行評分，而隨著嚴重性和韌性的提高，將粘連打分為0-3分。
            
實施例實施例1二組分組織封閉劑組合物的制備a.第一組分將季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亞胺基戊二酸酯(″SG-PEG″)(分子量10,000)以20％w/v的濃度溶于0.5mM磷酸鈉pH 6.0。(由于活性酯對于水解的敏感性，這種溶液在水性介質中并不穩定并且應當在制備的一小時內使用)。
            
b.第二組分將季戊四醇聚(乙二醇)醚四-巰基(分子量10,000)以20％w/v的濃度溶于300mM磷酸鈉/碳酸鈉緩沖液(“P/C緩沖液”)pH 9.6。P/C緩沖液如下制備將300mM磷酸二氫鈉與300mM碳酸鈉混合以達到pH 9.6。最后的摩爾濃度是大約117mM磷酸鹽和183mM碳酸鹽。該溶液在水性介質中是穩定的，但是應當小心避免溶液暴露接觸氧以防止氧化為二硫化物。盡管對于某些組合物來說pH是優選性的，但是一般認為pH 8-10.5適用于本發明的實施。
            
實施例2動物的手術封閉將新西蘭白兔的右頸動脈暴露。用200U/kg的肝素處理所述兔并用無損傷止血夾近位地和遠位地夾住所述血管。利用27G針在頸動脈中打一穿刺孔。用填塞法處理對照兔直到實現止血。對于處理的兔，利用一種二組分噴霧器(Duo Flow，Hemaedics，Malibu，Calif.)將如實施例1中所述制備的組合物的兩種組分以每種大約0.5mL傳遞到缺損位點。在所述材料放置30秒后，移去夾鉗并測量止血時間和血液流失。對照兔的動脈也保持持續鉗夾30秒以便一致。結果示于表1中。
            
表1 
            
以上結果顯示所述組合物顯著減少了從穿孔動脈中的血液流失和止血時間。
            
實施例3ePTFE移植體的手術封閉用肝素處理狗以達到大于480秒的活化的凝固時間。將狗的左髂動脈暴露并且用近位和遠位放置的無損傷止血夾進行分離。切除該動脈的5cm的一段并且以相同直徑的ePTFE(聚四氟乙烯)移植體取代。在完成anastamosis之前，利用27G針將所述移植體去空氣。利用一種二組分噴霧器(Cohesion Technologies，Inc.，Palo Alto，Calif.)將根據實施例1制備的組合物的兩種組分以每種大約3.0mL傳遞到缺損位點。在所述材料放置30秒后，移去夾鉗并測量止血時間和血液流失。除了材料應用，在左髂動脈上重復所述操作。右髂動脈僅接受填塞處理。結果示于表2中。
            
表2 
            
以上結果說明這種組合物顯著減少了由ePTFE anastamosis的血液流失的數量和止血時間。
            
實施例4硫代酸酯連接制劑的提高的生物適合性在新西蘭白兔的背上制作多至6個皮下囊袋。對于液體制劑利用一種二組分噴霧器(Cohesion Technologies，Inc.，Palo Alto，Calif.)，對于來自體內膠化的制劑利用一種抹刀將實施例1中所述的組合物的組分以每種大約1.0mL傳遞到缺損位點。分級圖例顯示于表3中，結果示于表4中。
            
表3 
            
表4  
            
實驗A和B顯示原纖維膠原蛋白(Cohesion Technologies，Palo Alto，CA)以及手術對照的輕度總體反應和組織學反應。實驗C顯示對于以氨基-PEG制得的水凝膠的嚴重反應。反應由水凝膠的厚包被以及膿腫的形成組成。如在實驗D中通過將巰基-PEG取代氨基-PEG，水凝膠的生物適合性得到顯著提高。實驗E包括體內形成氨基水凝膠并且將水凝膠在分子量5000的單-SG PEG溶液中溫育。在溫育期間，單-SG PEG與存在于水凝膠網絡上的游離胺反應，因而減少聚合網絡上的游離胺量。這種處理增強了水凝膠的生物適合性。實驗F包括體內形成巰基水凝膠并且將水凝膠在分子量5000的單-SG PEG溶液中溫育。在溫育期間，二氨基PEG與存在于水凝膠網絡上的游離胺反應，因而增加聚合網絡上的游離胺量。這種處理降低了水凝膠的生物適合性。因此，這些結果顯示了巰基制劑相對于氨基制劑的增強的生物適合性。
            
實施例5緩沖液和反應性基團對膠凝時間的影響本文所述組合物的一種理想的特性是它們快速完成凝膠化的能力。在本實驗中，研究了緩沖液強度和組合物對凝膠化動力學的影響。對于所有實驗，將實驗例1中所述的四官能SG PEG溶于0.5mM磷酸鈉，pH 6.0中，并將實驗例1中所述的四-巰基PEG或等價的四-氨基PEG溶于表5中所列的緩沖液中。
            
表5 
            
實驗A和B顯示在磷酸緩沖液中于氨基制劑和巰基制劑中膠凝時間的差異。在該緩沖液中，與氨基制劑相比，觀察到巰基制劑凝膠化速率的提高。實驗C和D顯示在碳酸鹽緩沖液中于氨基制劑和巰基制劑中凝膠化時間的差異。如示，在碳酸鹽緩沖液中觀察到巰基制劑膠凝時間的減少。在一個優選的P/C緩沖液中，觀察到3秒的膠凝時間。
            
實施例6流變性測量根據實施例1制備第一組分(四-官能巰基-PEG，分子量10,000)并懸浮于P/C緩沖液中。根據實施例1在0.5mM磷酸鹽，pH 6.0中制備第二組分。將兩種組分(每種0.6ml)裝填于具有連接器和導管的雙重注射器裝置中。導管中含有混合的組分。將溶液混合，并且把得到的混合物立即傳遞入流速流體光譜儀8500(Rheometrics，Inc.，Piscataway，NJ)的并行平板槽中。上面的平板直徑為25mm，上面和下面并行平板的間隙是1.5mm。
            
在混合所述制劑后凝膠化立即開始。啟動所述儀器，在1％應變和1弧度/秒測量G’和G″(分別是彈性和粘性模量)。在不到一分鐘之內，G’接近104達因/cm2，這是軟橡膠物質的特性。G’在15分鐘之內達到穩定期，并且此后持續一個多小時非常逐漸性地繼續升高。G″為102達因/cm2數量級，并且逐漸下降。這些結果與快速膠化物質相一致。未反應的起始材料的G’和G″是約1-10達因/cm2。這些結果在圖4中進行描述。
            
在本實驗中，流速計在大約50達因/cm2以下不能精確地測定G’和G″。此外，凝膠化發生地如此之快以致于混合物僅僅充滿所需空間的30到95％，所需空間存在于平板周圍有凝膠化的流體，但平板之間沒有。即使是有這些限制，仍然可以進行彈性(G’)和粘性模量(G″)作為時間函數的測量，并且可以跟蹤凝膠化的動力學。如本實驗所示，在不到一分鐘之內大于102達因/cm2的G’表示快速的凝膠化。
            
實施例7緩沖液對于利用巰基-PEG和N-羥基-琥珀酰亞胺基-PEG(NHS-PEG)的膠凝時間的影響所有的試驗都用混合以50ml的20％(w/v)4臂，分子量10,000，四-官能的巰基-PEG的50ml的20％(w/v)4臂，分子量10,000，四官能的SG-PEG來進行。使用不同的緩沖液，并且記錄膠凝時間。對于所有試驗，將SG-PEG溶解于0.5mM磷酸鹽，pH 6.0中。將巰基-PEG溶于pH低于9.6的緩沖液并且并且記錄膠凝時間。
            
表6 
            
*(3[1，1-二甲基-2-羥基-乙基]氨基)-2-羥基丙烷-磺酸如所示，pK介于8和10.5之間的緩沖液(硼酸鹽，8.1；碳酸鹽，10.3；AMPSO，9.0)，及其混合物是合適的。
            
實施例8巰基反應性PEGs下面介紹幾種不同制劑的凝膠化特性8a二官能的馬來酰亞胺-PEG，分子量3400(MAL-PEG)與四-巰基PEG，分子量10,000的凝膠化作用將0.5mM磷酸鈉，pH 6.0中的20％(w/v)MAL-PEG溶液快速與等體積的150mM磷酸鈉，pH 5.0中的20％(w/v)四-巰基PEG混合。在15秒內發生凝膠化。凝膠在一分鐘或更短的時間內變成牢固、有彈力的固體。8b二官能碘乙酰胺PEG，分子量3,400(″IAM-PEG″)與四-巰基PEG，分子量10,000的凝膠化作用將IAM-PEG以20％(w/v)溶于0.5mM磷酸鈉，pH 6.0中，并且與P/C緩沖液磷酸鹽-碳酸鹽pH 9.6中的20％(w/v)四巰基PEG快速混合。不到40秒發生凝膠化。不到2分鐘形成牢固的凝膠。
            
8c四-巰基PEG，分子量10,000與稀釋的過氧化氫溶液的凝膠化作用將P/C緩沖液中的20％(w/v)四-巰基PEG溶液與等體積的0.1％(w/v)過氧化氫混合。在15秒發生凝膠化。不到2分鐘形成牢固的凝膠。
            
實施例9摻入PEG組合物中的凝血酶的血液凝結活性本實驗表明可以在組織上形成含有活性凝血酶蛋白質的止血性PEG凝膠。
            
9a摻入四-巰基PEG的凝血酶，所述PEG與過氧化氫一起形成凝膠將20mg的四-巰基PEG，分子量10,000，溶于80μl的PC緩沖液，加入11μl在0.72M氯化鈉中的8850 NH單位/ml的牛凝血酶(Thrombintopical，USP，Gentrac，Inc.，Middleton，Wis.)。隨后通過在一個1.5ml塑料管中快速攪拌，將這種四-巰基PEG與凝血酶的溶液與100μl 0.1％(w/v)的過氧化氫水溶液混合。由于巰基基團氧化成二硫鍵，所述混合物不到40秒就凝膠化。1.5分鐘后，所述凝膠為牢固、有彈力的固體。在這種凝膠上鋪上200μl的兔血漿。所述血漿從檸檬酸化的血液中分離并且包含大約11mM檸檬酸鹽。就在加入之前，通過加入8μl的0.5M氯化鈣，將這種檸檬酸化的血漿重新鈣化，以達到大約20mM鈣的濃度。鋪到PEG凝膠上1.5分鐘后觀察到這種重新鈣化的血漿形成一種纖維蛋白凝塊。所述凝固反應被作為PEG凝膠中存在活性凝血酶的證據。
            
當進行對照研究時，沒有凝血酶的第二氧化的巰基PEG凝膠直到20分鐘以后才凝結兔血漿。作為進一步的對照，將重新鈣化的兔血漿置于相同的塑料管中；它在13分鐘后自發凝結。因此，沒有凝血酶的巰基-PEG凝膠并不比對照的重新鈣化的血漿更快地凝結血液。
            
當用四-巰基PEG和四-SG-PEG加上凝血酶嘗試進行類似實驗時，沒有觀察到提高的血漿凝結時間。血漿凝結時間被推遲超過25分鐘。這一結果被解釋為表明SG-PEG可能通過將PEG結合到凝血酶的賴氨酸側鏈上并且干擾其酶學活性來滅活凝血酶。
            
9b摻入到LAM-PEG/巰基-PEG凝膠中的凝血酶將20mg四-巰基PEG，分子量10,000，與11μl如上面9a.中的凝血酶一起溶于80μl的PC緩沖液中。將20mg的LAM-PEG溶于80μl0.5mM磷酸鈉，pH 6.0中。在1.5ml塑料管中快速混合兩種溶液。所述混合物具有小于30秒的膠凝時間并且于1.5分鐘成為有彈力的凝膠。將重新鈣化的兔血漿(200μl)鋪于凝膠上面，在鋪到膠上2分鐘之內于此血漿中形成纖維蛋白凝塊。沒有凝血酶的對照反應在鋪于PEG凝膠上超出18分鐘之后形成纖維蛋白凝塊。在含有凝血酶的樣品中纖維蛋白凝塊的快速形成被作為PEG凝膠中存在活性凝血酶的證據。
            
9c摻入到NEM-PEG/巰基PEG凝膠中的凝血酶將20mg四-巰基PEG，分子量10,000，與11μl如上面9a.中的凝血酶一起溶于80μl的150mM磷酸鈉，pH 5.0中。將20mg的NEM-PEG溶于0.5mM磷酸鈉，pH 6.0中。在塑料管中快速混合兩種溶液。凝膠化作用發生于15秒。將15ml的P/C緩沖液鋪在PEG凝膠上將pH調節至7-9。隨后，加入200μl重新鈣化的兔血漿。在加入血漿后1.5分鐘形成纖維蛋白凝塊。沒有凝血酶的對照凝膠在30分鐘后形成纖維蛋白凝塊。再一次地，把在具有凝血酶的PEG凝膠中纖維蛋白凝塊的快速形成作為活性凝血酶存在的證據。
            
9d具有凝血酶的鋪設凝膠的凝膠化作用為了提供來自SG-PEG和巰基-PEG的凝膠制劑，可以使用一種“凝膠鋪設”技術，可以向所述凝膠中加入凝血酶并保持活性。首先，將根據實施例1制備的20％的固體的四-巰基-PEG和四-Se-PEG噴到如實施例2所述的層上。所述層是用生理鹽水水合的粗纖維膠原蛋白，其刺激組織表面。總體積大約是0.5ml。這在18-15秒形成凝膠。在16秒，將都是20％固體的四-巰基PEG、二-馬來酰亞胺PEG的第二凝膠混合物，以及全部凝膠混合物的凝血酶(700 NIH單位/ml)，總體積大約為0.5ml，噴在第一凝膠上。這種第二凝膠層在大約2分鐘時膠化。在噴第一凝膠3分鐘之后，將如上制備的0.4ml的重新鈣化的兔血漿噴在所述PEG凝膠上。該血漿在它被噴到PEG凝膠上1.5分鐘后結塊。與非凝血酶對照相比，在此早期纖維蛋白結塊的形成被作為PEG凝膠中活性凝血酶的證據。
            
實施例10利用粉末狀制劑的凝膠化作用將10mg粉末狀的四-SG PEG，分子量10,000，涂布于一塊稱量紙的表面。將10mg的四-巰基PEG，分子量10,000，溶于80μl的P/C緩沖液中。將巰基-PEG溶液裝填于具有Haemedics(Malibu，Calif.)噴頭的1cc注射器中并且噴到稱量紙上的SG-PEG上。不攪拌或混合噴出的流體。它在27秒開始膠化并且在2分鐘時形成牢固、有彈力的層。這一試驗顯示粉末狀形式的組分也適用于本發明。
            
實施例11含膠原蛋白的組合物通過下列過程制備甲基化的膠原蛋白如美國專利號4,233,360中所述的，利用胃蛋白酶溶解牛真皮膠原蛋白并且進行純化。通過0.2M磷酸鈉，pH 7.2的中和作用來沉積這種純化的、溶解的膠原蛋白。通過離心將沉淀分離到終濃度70mg/ml。將所述材料干燥兩天，隨后粉碎。加入含有HCl(至0.1N)的無水甲醇(40ml)并且攪拌四天。將膠原蛋白從酸性甲醇中分離，真空干燥并且通過輻射滅菌。將終產品溶于pH 3-4的水中。
            
為了作為封閉劑進行傳遞，將10mg的甲基化膠原蛋白、100mg的四-官能巰基-PEG，分子量10,000，和100mg的四-官能SG PEG，分子量10,000，溶于pH 3-4的水中至1ml的終體積(第一組分)。第二組分是1ml的P/C緩沖液。利用如實施例1中所述的二注射器傳遞系統將每種組分置于注射器中并且混合并且噴在希望的試驗位點上。應用的混合物不超過3秒之內膠化。
            
在一種爆破試驗中檢測所述凝膠的粘連和粘合特性。本試驗在一個壓力計量裝置(PSI-Tronix，Model PG5000，Tulare，Calif.)上進行，所述裝置由一條壓力線連接到一個具有2mm直徑中心孔口的圓形樣品平板上。將封閉制劑噴在平板上以封閉孔口。為了模擬所述制劑與組織的結合，樣品平板具有一個系于其上的圓形粗纖維膠原蛋白層，有一個2mm的孔穿入其中并且從樣品平板孔口移位2-3mm。將爆破力作為一種壓力的函數進行測量，其采用所述壓力迫使生理鹽水以5ml/min的速度通過封閉膠。
            
結果在下面表7中給出。
            
表7 
            
兩種制劑都具有小于3秒的膠化時間。如上所示，膠原蛋白加入到所述制劑中增強了爆破力。
            
實施例12″12-臂″PEG化合物的合成由1摩爾的4-臂巰基PEG，分子量10,000，和4摩爾的4-臂SG-PEG，分子量10,000形成一種12-臂的親電子PEG化合物。得到的化合物描述于圖5a中。如所示，所述化合物核心是季戊四醇PEG醚四-巰基而末端官能團是琥珀酰亞胺。只要官能基團相互間能夠反應形成化學鍵，所述巰基基團、X就能夠用其它親核基團，如NH2等代替，而琥珀酰亞胺基基團、Y能夠用其它親電子基團，如馬來酰亞胺、羰基咪唑或異氰酸酯所代替。通過將4摩爾的4-臂巰基PEG與1摩爾的4-臂SG-PEG反應，本方法還用于制備圖5b中所述的12-臂親核PEG化合物。應當理解這種反應產生活化PEG產物的異質種群，一些具有不到12臂，而一些具有多于12臂。本文所用的″12-臂″PEG還指這種在每一分子上都平均具有大約12臂的異質反應產物。
            
12a12臂巰基PEG將8克季戊四醇(聚乙二醇)醚四巰基溶于100mL二氯甲烷和100mL三乙胺的混合物中。將40mL二氯甲烷中的兩克季戊四醇(聚乙二醇)醚四琥珀酰亞胺基戊二酸酯于室溫在氬氣下緩慢攪拌加入過夜。去除溶劑并且通過在乙醇中重結晶來分離產物并且進行干燥。
            
12b12臂琥珀酰亞胺基PEG將兩克季戊四醇(聚乙二醇)醚四琥珀酰亞胺基戊二酸酯溶于50mL二氯甲烷中。將10mL二氯甲烷中的0.5克季戊四醇(聚乙二醇)醚四胺于室溫在氬氣下緩慢攪拌加入過夜。去除溶劑并且通過在乙醇中重結晶來分離產物并且進行干燥。
            
當如在實施例12中所述對兩種化合物測試其爆破力時，它們顯示出大于150mmHg的爆破力和不到2秒的膠化時間。
            
實施例13具有和不具有紫杉醇的微球體的制備A)PVA溶液制備1.在1000ml的燒杯中，稱重1000ml的蒸餾水和100g的PVA(Aldrich13-23K，98％水解)。將一個二英寸的攪拌條放入燒杯中。在攪拌過程中加熱懸浮液到75-80℃。將PVA完全溶解(應當形成一種清亮溶液)。
            
2.將10％PVA溶液(w/v)冷卻至室溫并且通過注射器連接濾器進行過濾。保存于2-8℃待用。
            
B)具有和不具有紫杉醇的PLGA溶液的制備1.稱重適量的紫杉醇和PLGA(共1.0g)并轉移到20ml閃爍管中。
            
2.向瓶中加入10mL的HPLC分級二氯甲烷(DCM)以溶解具有和不具有紫杉醇的PLGA。
            
3.通過把所述瓶置于定軌搖床上將有或無紫杉醇的聚合物溶于DCM中。所述定軌搖床設置于4。
            
直徑小于25mm的微球體的制備1.將100ml的10％PVA溶液轉移到一只400ml的燒杯中。將燒杯用雙面膠帶固定到通風櫥上。將具有3個槳片的散播器置于燒杯底部上0.5cm。開始將馬達開到2.5(Dyna-Mix from Fisher Scientific)。在攪拌過程中，將10ml PLGA/紫杉醇溶液倒入PVA溶液中。逐漸將攪拌速率上調到5.0。保持攪拌2.5到3.0小時。
            
2.將獲得的微球體通過一組53mm(頂部)和25mm(底部)的格篩過濾到一只100ml的燒杯中。當過濾時用蒸餾水洗滌微球體。離心過濾的微球體(1000rpm，10min.)并用100ml蒸餾水重懸/洗滌三次以清潔PVA。
            
3.用少量的蒸餾水(20-30ml)將洗滌后的微球體轉移到凍干的燒杯中。隨后封閉燒杯并置于-20℃冰箱中過夜。
            
4.隨后利用凍干機將冷凍的微球體凍干大約3天。將干燥的微球體轉移到20ml閃爍管中并保存于-20℃。
            
以一種與上所述相似的方式，可以將如上所述的其它生物活性劑摻入微球體制劑中。
            
實施例14麥考酚酸摻入微球體以與實施例13中所述的相似方式將麥考酚酸摻入微球體中。
            
實施例15
            
摻入載有紫杉醇的微球體-方法1稱出各種量的在實施例13中制備的微球體并且與季戊四醇(聚乙二醇)醚四琥珀酰亞胺基戊二酸酯混合。隨后以與實施例1中所述相同方式制備所述制劑。以相似的方式，將載有其它制劑，例如麥考酚酸的微球體摻入組合物中。
            
實施例16摻入載有紫杉醇的微球體-方法2稱出各種量的在實施例13中制備的微球體并且與0.5mM磷酸鈉pH6.0緩沖溶液混合。隨后利用含有微球體的緩沖液以與實施例1中所述相同方式制備所述制劑。以相似的方式，將載有其它制劑，例如麥考酚酸的微球體摻入組合物中。
            
實施例17氯丙嗪微球體的制備將各種量的氯丙嗪溶于1mL 5％PVA溶液中。隨后將該溶液加入至在25mL燒杯中的10mL二氯甲烷(DCM)中。將溶液用組織勻漿器均化(設定5)2分鐘。隨后將得到的溶液倒入50mL 5％PVA溶液中。隨后將溶液均化(設定5)2分鐘。隨后將樣品置于旋轉蒸發器上并利用微增長的真空梯度逐漸去除溶劑。一旦將大部分DCM去除，就將樣品冷凍并凍干。
            
實施例18載有藥物制劑的效力-粘連預防在大鼠盲腸側壁模型(見一般性方法A)和兔子宮角模型中(見一般性方法B)測試實施例1、15、16和17中制備的組合物。利用空氣輔助噴霧裝置(可從Cohesion Technologies或Micromedics獲得)將實施例1、15和16中制備的組合物作為噴霧劑應用于損傷位點上，所述空氣輔助噴霧裝置混合了2種組分溶液。
            
實施例19藥物直接摻入到快速膠化的制劑中麥考酚酸(MPA)-預混物試劑注射器1配備以包含PEG-SG4(四官能聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯)50mg、PEG-SH4(四官能聚(乙二醇)巰醇50mg和MPA(麥考酚酸)5到45mg的BBraun luer-lock混合連接器(FDC 1000/415080)的1mL注射器。麥考酚酸顆粒大小小于100μm。這通過利用100μm的篩格獲得。
            
注射器2具有0.25mL 6.3mM HCI溶液的1mL加蓋注射器。
            
注射器3具有0.25mL 0.12M磷酸二氫鈉和0.2M碳酸鈉(pH 9.7)的1mL加蓋注射器。
            
涂藥器具有噴頭(SA-3674)的微量藥物Y形混合連接器，或類似物。
            
程序通過前后推壓柱塞反復地通過綠色混合連接器從一只注射器轉移到另一只注射器，將含有固體的注射器1與含有酸性溶液的注射器2混合。完全混合后，將所有的制劑推入其中一只注射器，它附于配有噴頭的Y形涂藥器的一個入口上。將含有pH 9.7溶液的注射器3附于Y形涂藥器的另一個入口上。將一個連接器夾片附于兩個注射器的柱塞上。通過快速和均勻地壓下連接的注射器柱塞來施用所述制劑。
            
對于50到100mg范圍的麥考酚酸的量來說，將具有調節到pH 10的0.25mL 0.24M磷酸二氫鈉的1mL加蓋注射器用作注射器3。
            
實施例20
            
藥物直接摻入快速膠化的制劑CELLCEPT-預混物中以與實施例19中所述的相似方式將CELLCEPT(Syntex Laboratories，Inc.，Palo Alto，CA)摻入到組合物中。將5mg CELLCEPT加入到注射器1的2種PEG組分中。如實施例19中所述的，制備和施用所述組合物。將麥考酚酸包括在這些組合物中。
            
實施例21藥物直接摻入快速膠化的制劑氯丙嗪(CPZ)-預混物以與實施例19中所述的相似方式將氯丙嗪摻入到組合物中。以與實施例19中所述的相似方式制備包含5到20mg之間氯丙嗪的組合物。在這些組合物中不包括麥考酚酸。
            
實施例22藥物直接摻入快速膠化的制劑麥考酚酸-單獨的藥物組分組分注射器1配備以包含50mg PEG-SG4(四官能聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯)和50mg PEG-SH4(四官能聚(乙二醇)巰醇)的BBraun luer-lock混合連接器(FDC1000/415080)的1mL注射器。
            
注射器2配備以包含5到45mg之間的MPA(麥考酚酸)的BBraunluer-lock混合連接器(FDC1000/415080)的1mL注射器[篩至顆粒大小小于100微米]。
            
注射器3具有0.25mL 6.3mM HCI溶液的1mL加蓋注射器。
            
注射器4具有0.25mL 0.12M磷酸二氫鈉和0.2M碳酸鈉(pH 9.7)的1mL加蓋注射器。
            
涂藥器具有噴頭(SA-3674)的微量藥物Y形混合連接器，或類似物程序將包含固體的注射器1通過綠色混合連接器連接到包含酸性溶液的注射器3上。通過利用柱塞把一個注射器的onetnes轉移入另一個注射器中而將組分混合。此過程重復至少20次。完全混合以后，將所有的制劑推入其中一只注射器，它附于配有噴頭的Y形涂藥器的一個入口上。把注射器4和2(包含藥物)類似地進行混合并附于Y形涂藥器的另一個入口上。將一個連接器夾片附于兩個注射器的柱塞上。通過快速和均勻地壓下連接的注射器柱塞來施用所述制劑。
            
對于50到100mg范圍的麥考酚酸的量來說，將具有調節到pH 10的0.25mL 0.24M磷酸二氫鈉的1mL加蓋注射器用作注射器4。
            
實施例23藥物直接摻入快速膠化的制劑CELLCEPT-預混物以與實施例22中所述的相似方式將CELLCEPT摻入到組合物中。將5mg CELLCEPT包含于注射器2中。如實施例22中所述的，制備和施用所述組合物。將麥考酚酸包括在這些組合物中。
            
實施例23通過噴霧干燥制備含有麥考酚酸的微球體將聚(L-乳酸)(分子量2000)溶于二氯甲烷形成0.2％的溶液。以相對于載體聚合物的不同重量比率加入MPA。這些重量比介于10到50％。利用Buchi Research Spray Drier和下列條件將得到的溶液噴霧干燥入口溫度50℃，出口溫度＜39℃，抽吸器100％，流速700L/hr。將收集到的微球體進一步在真空下干燥。以與上述相似的方式制成含有MPA的微球體，除了使用聚(己內酯)(分子量9,000)，PLGA(分子量54K)，PLURONIC-F127或甲氧基聚(乙二醇5000)-嵌段-聚(DL-丙交酯)(65∶35或60∶40 PEG∶PDLLA重量比)代替聚(L-乳酸)。
            
實施例23通過噴霧干燥制備含有氯丙嗪的微球體將甲氧基聚(乙二醇5000)-嵌段-聚(DL-丙交酯)(65∶35 PEG∶PDLLA重量比)或PLURONIC-F127溶于二氯甲烷形成0.2％的溶液。以相對于載體聚合物10％的重量比加入氯丙嗪。利用Buchi Research Spray Drier和下列條件將得到的溶液噴霧干燥入口溫度50℃，出口溫度＜39℃，抽吸器100％，流速700L/hr。將收集到的微球體進一步在真空下干燥。
            
實施例24通過噴霧干燥制備含有紫杉醇的微球體將甲氧基聚(乙二醇5000)-嵌段-聚(DL-丙交酯)(65∶35或60∶40 PEG∶PDLLA重量比)或溶于二氯甲烷形成0.2％的溶液。以相對于載體聚合物10％的重量比加入紫杉醇，并利用Buchi Research Spray Drier和下列條件將得到的溶液噴霧干燥入口溫度50℃，出口溫度＜39℃，抽吸器100％，流速700L/hr。將收集到的微球體進一步在真空下干燥。
            
實施例25通過乳化法制備含有麥考酚酸的微球體(＜10微米)向600mL燒杯中加入100mL新制的10％聚乙烯醇(PVA)溶液和10mLMPA飽和的pH 3醋酸溶液。將這種酸化的PVA溶液于2000rpm攪拌30分鐘。同時，制備在20mL二氯甲烷中含有80-400mg MPA和800mgPLGA的溶液。將每種這些二氯甲烷溶液分別逐滴加入至PVA溶液中，同時用Fisher Dyna-Mix于2000rpm攪拌。完成添加后，讓溶液攪拌45分鐘。將微球體溶液轉移到用MPA飽和的pH 3醋酸溶液洗滌的falcon管中，并于2600rpm離心10分鐘。傾去水層并重復洗滌、離心和傾去3次。將來自每批的洗滌后的微球體進行凍干。
            
實施例26通過乳化法制備含有麥考酚酸的微球體(50-130微米)向600mL燒杯中加入100mL新制的1％聚乙烯醇(PVA)溶液和10mLMPA飽和的pH 3醋酸溶液。將這種酸化的PVA溶液于500rpm攪拌30分鐘。同時，制備在20mL二氯甲烷中含有80-400mg MPA和800mgPLGA的溶液。將這種二氯甲烷溶液逐滴加入至PVA溶液中，同時用FisherDyna-Mix于500rpm攪拌。完成添加后，讓溶液攪拌45分鐘。將微球體溶液轉移到用MPA飽和的pH 3醋酸溶液洗滌的falcon管中，并于2600rpm離心10分鐘。傾去水層并重復洗滌、離心和傾去3次。將合并的、洗滌后的微球體進行凍干以去除任何多余的水。篩濾產物以分離53-125μm大小的微球體。
            
實施例27將載有藥物的載體摻入PEG組合物中以與實施例19中所述的相似方式將5到100mg載有藥物的微球體作為一種混合物摻入到組合物中，或者以與實施例22中所述的相似方式作為一種分離的組分摻入。
            
實施例28將添加劑摻入載有MPA的微球體中將甲氧基聚(乙二醇5000)-嵌段-聚(DL-丙交酯)(65∶35或60∶40 PEG∶PDLLA重量比)溶于合適的溶劑(見下文)中形成0.2％的溶液。以相對于載體聚合物10％的重量比加入MPA。隨后向藥物/聚合物溶液中分別加入不同的添加劑。所用添加劑的性質和量在下面進行描述 
            
利用Buchi Research Spray Drier和下列條件將得到的溶液噴霧干燥入口溫度50℃，出口溫度＜39℃，抽吸器100％，流速700L/hr。將收集到的微球體進一步在真空下干燥。如實施例19中所述將載有藥物的微球體用于和PEG試劑的直接組合中，或者如實施例22中所述的作為分離的組分使用。
            
實施例29評估纖維樣變性抑制劑的大鼠外科手術性粘連模型通過在密閉腔室中用5％氟烷進行麻醉誘導來準備外科手術用的Sprague Dawley大鼠。用氟烷通過鼻錐體在整個過程中保持麻醉，并且肌內注射Buprenorphen 0.035mg/kg。將腹部剃毛、滅菌、包裹并通過正中線切開進入。將盲腸從腹部取出并且放置于用生理鹽水浸濕的無菌紗布上。利用一種10#解剖刀片以45°角在末端1.5cm刮擦盲腸的背面和腹面總共45次。控制刀片角度和壓力以產生點斷的出血，同時避免嚴重的組織損傷或撕裂。
            
將腹腔的左側回縮并且外翻以暴露出最接近天然靜止盲腸部位的腹膜壁的一部分。切去1.0×1.5cm2面積的暴露的肌肉淺層(橫腹肌)。切除包括內斜肌下面的部分，由第二層留下一些完整的和一些撕裂的纖維。壓塞較小的局部出血直到得以控制。
            
將一種試驗制劑散于受傷區域上，擦傷的側壁上，盲腸和側壁之間。利用注射器噴霧系統或空氣輔助注射器系統將所述制劑進行散布。隨后將擦傷的盲腸定位在側壁傷口上并且在緊接傷口邊緣背角外的四點上進行縫合。將大腸放回和盲腸相連的天然位置。腹部切口用4-0絲縫線縫合兩層。
            
跟蹤大鼠一周，隨后通過致死性注射無痛性處死以進行死后檢查打分。通過獨立地評估盲腸側壁擦傷位點處、擦傷位點的邊緣處粘連的韌性和程度，以及通過評估腸附著于暴露盲腸的程度來對術后粘連的嚴重性打分。隨著嚴重性和韌性的提高，將粘連打分為0-4分。粘連的程度被打分為包含粘連的受傷區域的百分比。
            
實施例30評估米托蒽醌對于細胞增殖的影響的篩選測試將70-90％匯合的成纖維細胞進行胰蛋白酶消化，以600個細胞/孔重新接種96孔板的培養基中并且讓其附著過夜。在DMSO中制備10-2M米托蒽醌并且稀釋10倍以給出一個保存濃度的范圍(10-8M到10-2M)。將藥物稀釋物在培養基中稀釋1/1000并加至細胞中以給出200μL/孔的總體積。每種藥物濃度都在三只孔中進行測試。將含成纖維細胞和米托蒽醌的平板在37℃溫育72小時(In vitro toxicol.(1990)3219；Biotech.Histochem.(1993)6829；Anal.Biochem.(1993)213426)。
            
通過輕輕吸出去除培養基以終止測試。將CYQUANT 400×GR染料指示劑(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/1400稀釋液加入1×細胞裂解緩沖液中，并且將200μL的混合物加入平板的孔中。將平板于室溫溫育，避光持續3-5分鐘。在熒光微板讀數器中于～480nm激發波長和～520nm發射最大區讀取熒光。通過取三只孔的平均值并且將平均相對熒光單位與DMSO對照比較測定了50％的抑制性濃度(IC50)。將n＝4次重復實驗的平均值用于測定IC50值。測試的結果顯示于圖6中(對于人成纖維細胞增殖的IC50＝20nM)。
            
實施例31
            
評估米托蒽醌對于巨噬細胞產生氧化氮的影響的篩選測試將鼠巨噬細胞細胞系RAW 264.7進行胰蛋白酶消化以從燒瓶上移除細胞并接種于6孔板的單個孔中。將大約2×106細胞置于2mL的含有5％熱滅活胎牛血清(FBS)的培養基中。將RAW 264.7細胞于37℃溫育1.5小時使其粘附于塑料上。在DMSO中制備10-2M濃度的米托蒽醌并且連續稀釋10倍以給出一個保存濃度的范圍(10-8M到10-2M)。隨后去除培養基并將細胞在含有5％FBS的新鮮培養基中的1ng/mL的重組鼠IFNγ和5ng/mL有或無米托蒽醌的LPS中進行溫育。通過直接以1/1000稀釋液加入先前制備的米托蒽醌DMSO貯存溶液向每孔細胞加入米托蒽醌。將含有IFNγ、LPS加或減米托蒽醌的平板在37℃溫育24小時(Chem.Ber.(1879)12426；J.AOAC(1977)60-594；Ann.Rev.Biochem.(1994)63175)。
            
在24小時時期的最后，從細胞中收集上清液并且測試亞硝酸鹽的產生。通過在96孔板中分樣50μL上清液并且加入50μL Greiss試劑A(0.5g磺胺，1.5mL H3PO4，48.5mL ddH2O)和50μL Greiss試劑B(0.05g N-(1-萘基)-乙二胺，1.5mL H3PO4，48.5mL ddH2O)來對每個樣品測試三次。立即在微板分光光度計上于562nm吸光度讀取光學密度。在減去背景后將三只孔上的吸光度進行平均并且由亞硝基鹽標準曲線(1μL到2mM)獲得濃度值。通過將平均亞硝基鹽濃度與陽性對照(用IFNγ和LPS刺激的細胞)相比來確定50％的抑制性濃度(IC50)。將n＝4次重復實驗的平均值用于測定米托蒽醌的IC50值。測試的結果顯示于圖7中(在RAW 264.7細胞中Greiss測試的米托蒽醌IC50＝927nM)。
            
實施例32評估BAY 11-7082對于巨噬細胞產生TNF-α的影響的篩選測試將人巨噬細胞系，THP-1接種于12孔板中，使得每孔在含有10％FCS的2 mL培養基中包含1×106細胞。通過在2mL ddH2O中重懸20mg酵母聚糖A并且均化直到獲得均一的懸浮液來制備調理酵母聚糖。將均化的酵母聚糖于250g沉淀并重懸于4mL的人血清中，最終濃度為5mg/mL，并且在37℃水浴中溫育20分鐘進行調理作用。在DMSO中制備10-2M Bay11-7082并且連續稀釋10倍以給出一個保存濃度的范圍(10-8M到10-2M)(J.Immunol.(2000)165411-418；J.Immunol.(2000)1644804-4811；J.ImmunolMeth.(2000)235(1-2)33-40)。
            
通過加入1mg/mL調理酵母聚糖刺激THP-1細胞產生TNFα。通過將以1/1000稀釋的先前制備的DMSO貯存溶液直接加入每孔中將BAY11-7082加入THP-1細胞。每種藥物濃度都在三只孔中進行測試。將平板在37℃溫育24小時。
            
在24小時的刺激之后，收集上清液以量化TNFα的產生。通過利用重組人TNFα進行ELISA獲得一種標準曲線來測量上清液中的TNFα濃度。用100μL稀釋于包被緩沖液(0.1M碳酸鈉pH 9.5)中的抗人TNFα捕獲抗體包被96孔MaxiSorb培養板于4℃過夜。所用捕獲抗體的稀釋液是批次特異性的并以經驗確定。隨后將捕獲抗體吸出并用洗滌緩沖液(PBS，0.05％Tween-20)洗滌培養板3次。用200μL/孔的測試稀釋劑(PBS，10％FCSpH7.0)于室溫封閉培養板1小時。封閉后，用洗滌緩沖液洗滌培養板3次。如下制備標準和樣品稀釋液(a)將樣品上清液稀釋1/8和1/16；(b)制備500pg/mL的重組人TNFα并連續稀釋以產生7.8pg/mL到500pg/mL的標準曲線。對樣品上清液和標準液進行三重測試并且在加入包被以捕獲抗體的培養板上之后于室溫溫育2小時。將培養板洗滌5次并與100μL工作檢測劑(生物素標記的抗人TNFα檢測抗體+抗生物素蛋白-HRP)于室溫溫育1小時。這種溫育之后，將培養板洗滌7次并向培養板加入100μL底物溶液(N-四甲基聯苯胺，H2O2)并且于室溫溫育30分鐘。隨后向孔中加入終止溶液(2N H2SO4)并且用570nm處的λ校正在450nm處讀取到黃色反應。由三重數據讀值確定平均吸光度并且減去平均背景。由標準曲線獲得TNFα濃度值。通過將平均TNFα濃度與陽性對照(用調理過的酵母聚糖刺激的THP-1細胞)相比來確定50％的抑制性濃度(IC50)。將n＝4次重復實驗的平均值用于測定BAY 11-7082的IC50值。測試的結果顯示于圖8中(Bay11-7082 IC50＝810nM THP-1細胞產生TNFα)。
            
實施例33
            
評估纖維樣變性抑制劑的兔外科手術性粘連模型利用兔子宮角模型來評估制劑在體內抗纖維樣變性的能力。將成熟新西蘭白(NZW)雌兔置于一般性麻醉之下。利用無菌預防措施，于中線打開膜部兩層以暴露子宮。將兩個子宮角都提出腹腔并于導管的French Scale上評估其大小。認為介于French Scale上#8和#14之間的角(2.5-4.5mm直徑)適于此模型。用#10解剖刀片以45°角在2.5cm長和0.4cm寬的區域上刮擦兩個子宮角和相對的腹膜壁直至觀察到點斷的出血。填塞刮擦表面直至出血停止。隨后將個別子宮角對著腹膜壁并用置于刮擦區域邊緣2mm外的兩條縫線進行縫合。施用所述制劑并且封閉腹部三層。14天后，對動物的粘連程度和嚴重性作死后評估，進行定量和定性地打分。
            
實施例34評估PERIGRAFT反應的篩選方法將大的家養兔置于一般性麻醉之下。利用無菌預防措施，暴露腎下的腹主動脈并在其上面和下面鉗夾。實施縱向動脈壁動脈切開術并在主動脈內插入一個2毫米直徑，1厘米長的PTFE外植體節段，并且縫合外植體的近端和遠端方面從而使全部主動脈血流通過所述外植體，所述外植體是以在人類中開放式手術腹主動脈修復方式包含在腹主動脈中的(除了在此模型中不存在動脈瘤)。隨后手術閉合切開的主動脈并且閉合腹部傷口并且使動物恢復。
            
將所述動物隨機打亂以接受標準的PTFE外植體或以下外植體其中中間1cm單獨地周圍不進行涂布或單獨地用誘導斯坦特印模外植體與單獨的血管壁之間的血管壁反應或粘連的制劑或包含在緩慢釋放的聚合物中的試劑進行涂布。
            
在手術后1-6周之間殺死動物，全部移除所述主動脈并且對與外植體有關的區域大致檢測粘附反應。記錄在血管壁的形態學和組織學上與不含外植體的動脈部分、包含無涂布的外植體的部分和包含涂布的外植體的部分的任何差異。
            
實施例35動物腹主動脈瘤模型將豬或羊置于一般性麻醉之下。利用無菌預防措施，暴露腹主動脈。對動物進行肝素處理并且將主動脈在腎動脈以下和分叉部以上進行交叉鉗夾。旁系用血管環或夾進行臨時控制，在操作完成后將其移除。在主動脈的動脈方面縱向切開主動脈切開，并且將來自同一動物的直肌鞘的橢圓形補片縫合于切開的主動脈中以造成動脈瘤。去除腰動脈和側動脈的主動脈鉗夾并封閉腹部。30天后，將動物重新麻醉并且再次打開腹壁。在髂動脈上實施靜脈造口術并通過此，將斯坦特印模外植體穿過腎下腹主動脈動脈瘤放置，所述動脈瘤由手術造成的動脈瘤以上的正常腎下腹主動脈延伸到手術造成的動脈瘤以下的正常腎下腹主動脈，并以傳統方式釋放該裝置。
            
將所述動物隨機分成5組，接受未涂布的斯坦特印模外植體、只含緩慢釋放聚合物的斯坦特印模外植體和含有生物學活性或刺激性物質的斯坦特印模外植體，所述物質由先前提及的篩選系統確定。在主動脈切開術以及腹部傷口閉合以后，允許動物恢復。插入斯坦特印模外植體6周和3個月之后，殺死動物并且全部移除主動脈。檢查腎下腹主動脈作為組織學反應和臨近移植物(perigraft)滲漏的證據。
            
實施例36評估PERIGRAFT反應的篩選方法將大的家養兔置于一般性麻醉之下。利用無菌預防措施，暴露腎下的腹主動脈并在其上面和下面鉗夾。實施縱向動脈壁動脈切開術并在主動脈內插入一個2毫米直徑，1厘米長的PTFE外植體節段，并且縫合外植體的近端和遠端方面從而使全部主動脈血流通過所述外植體，所述外植體是以在人類中開放式手術腹主動脈修復方式包含在腹主動脈中的(除了在此模型中不存在動脈瘤)。隨后手術閉合切開的主動脈并且閉合腹部傷口并且使動物恢復。
            
將所述動物隨機打亂以接受標準的PTFE外植體、絲斯坦特印模外植體或涂布了如上所述的其它制劑的絲斯坦特印模外植體。
            
在手術后1-6周殺死動物，全部移除所述主動脈并且對與外植體有關的區域大致檢測粘附反應。記錄在血管壁的形態學和組織學上與不含外植體的動脈部分、包含無涂布的外植體的部分和包含涂布的外植體的部分的任何差異。
            
在本說明書和/或在申請信息表中列出的所有的上述美國專利、美國專利申請公開物、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物均全文通過參考結合于此。
            
從前述內容，將可以理解，盡管為了舉例說明的目的在本文已描述了本發明具體的實施方案，但在未背離本發明的精神和范圍的前提下可進行各種修改。因此，除了如同受后附的權利要求所限制，本發明不受限制。
            
權利要求
            
1.一種生物適合的形成凝膠、傳遞藥物并進行體內施用的組合物，其包括藥物；在堿性pH的液體介質中包括攜帶至少一個巰基基團的化合物的第一組分，其中所述攜帶巰基基團的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；和在中性或酸性pH的液體介質中或粉末形式中包含攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物的第二組分，其中所述包含攜帶巰基反應性基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2；其中所述第一或第二組分的至少一種是聚環氧烷，并且其中當將所述組分混合在一起時巰基基團和巰基反應性基團相互反應在彼此之間形成共價鍵，以在不到一分鐘內形成凝膠。
            
2.權利要求1的組合物，其中m和n每個是4。
            
3.權利要求1的組合物，其中m和n每個是12。
            
4.權利要求1的組合物，其中所述第一組分是聚環氧烷。
            
5.權利要求1的組合物，其中所述第二組分是聚環氧烷。
            
6.權利要求1的組合物，其中所述第一和第二組分是聚環氧烷。
            
7.權利要求6的組合物，其中所述聚環氧烷是聚乙二醇。
            
8.權利要求1的組合物，其中第一或第二組分僅有一個是聚環氧烷。
            
9.權利要求8的組合物，其中組分之一是聚環氧烷，并且另一個組分是官能活化的琥珀酰亞胺基或馬來酰亞胺基化合物，所述化合物不是聚合物。
            
10.權利要求1的組合物，其中共價鍵是硫代酸酯鍵。
            
11.權利要求1的組合物，其中共價鍵是硫醚鍵。
            
12.權利要求1的組合物，其中共價鍵是巰基鍵。
            
13.權利要求1的組合物，其中藥物是疏水性的。
            
14.權利要求1的組合物，其中藥物是血管發生抑制劑。
            
15.權利要求1的組合物，其中藥物是5-脂氧化酶抑制劑或拮抗劑。
            
16.權利要求1的組合物，其中藥物是趨化因子受體拮抗劑。
            
17.權利要求1的組合物，其中藥物是細胞周期抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
18.權利要求17的組合物，其中細胞周期抑制劑是微管穩定劑。
            
19.權利要求18的組合物，其中微管穩定劑是紫杉醇，多西他賽或Peloruside A。
            
20.權利要求17的組合物，其中細胞周期抑制劑是紫杉烷。
            
21.權利要求18的組合物，其中紫杉烷是紫杉醇，或它的類似物或衍生物。
            
22.權利要求17的組合物，其中所述細胞周期抑制劑是抗代謝物，烷化劑或長春花生物堿。
            
23.權利要求22的組合物，其中所述長春花生物堿是長春堿，長春新堿，硫酸長春新堿，長春地辛，長春瑞濱，或它的類似物或衍生物。
            
24.權利要求17的組合物，其中所述細胞周期抑制劑是喜樹堿，或它的類似物或衍生物。
            
25.權利要求17的組合物，其中所述細胞周期抑制劑選自由米托蒽醌，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，絲裂霉素C，CDK-2抑制劑，和它的類似物或衍生物組成的組。
            
26.權利要求1的組合物，其中所述藥物是細胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
27.權利要求1的組合物，其中所述藥物是EGF(表皮生長因子)激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
28.權利要求1的組合物，其中所述藥物是彈性蛋白酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
29.權利要求1的組合物，其中所述藥物是Xa因子抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
30.權利要求1的組合物，其中所述藥物是法尼基轉移酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
31.權利要求1的組合物，其中所述藥物是血纖蛋白原拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
32.權利要求1的組合物，其中所述藥物是鳥苷酸環化酶刺激物，或它的類似物或衍生物。
            
33.權利要求1的組合物，其中所述藥物是熱休克蛋白90拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
34.權利要求1的組合物，其中所述藥物是HMGCoA還原酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
35.權利要求1的組合物，其中所述藥物是氫化乳清酸脫氫酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
36.權利要求1的組合物，其中所述藥物是IKK2抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
37.權利要求1的組合物，其中所述藥物是IL-1，ICE或IRAK拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
38.權利要求1的組合物，其中所述藥物是IL-4激動劑，或它的類似物或衍生物。
            
39.權利要求1的組合物，其中所述藥物是免疫調節試劑雷帕霉素，他克莫司，依維莫司，biolimus，或它的類似物或衍生物。
            
40.權利要求1的組合物，其中所述藥物是肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
41.權利要求1的組合物，其中所述藥物是leukotreine抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
42.權利要求1的組合物，其中所述藥物是MCP-1拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
43.權利要求1的組合物，其中所述藥物是MMP抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
44.權利要求1的組合物，其中所述藥物是NF kappaB抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
45.權利要求1的組合物，其中所述藥物是NO拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
46.權利要求1的組合物，其中所述藥物是P38MAP激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
47.權利要求1的組合物，其中所述藥物是磷酸二酯酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
48.權利要求1的組合物，其中所述藥物是TGFβ抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
49.權利要求1的組合物，其中所述藥物是血栓烷A2拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
50.權利要求1的組合物，其中所述藥物是TNFa拮抗劑，TACE，或它的類似物或衍生物。
            
51.權利要求1的組合物，其中所述藥物是酪氨酸激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
52.權利要求1的組合物，其中所述藥物是玻連蛋白抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
53.權利要求1的組合物，其中所述藥物是成纖維細胞生長因子抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
54.權利要求1的組合物，其中所述藥物是蛋白激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
55.權利要求1的組合物，其中所述藥物是PDGF受體激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
56.權利要求1的組合物，其中所述藥物是內皮生長因子受體激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
57.權利要求1的組合物，其中所述藥物是視黃酸受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
58.權利要求1的組合物，其中所述藥物是血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
59.權利要求1的組合物，其中所述藥物是fibrinogin拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
60.權利要求1的組合物，其中所述藥物是抗真菌劑，或它的類似物或衍生物。
            
61.權利要求1的組合物，其中所述藥物是二膦酸鹽，或它的類似物或衍生物。
            
62.權利要求1的組合物，其中所述藥物是磷脂酶A1抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
63.權利要求1的組合物，其中所述藥物是組胺H1/H2/H3受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
64.權利要求1的組合物，其中所述藥物是大環內酯抗生素，或它的類似物或衍生物。
            
65.權利要求1的組合物，其中所述藥物是GP IIb IIIa受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
66.權利要求1的組合物，其中所述藥物是內皮素受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
            
67.權利要求1的組合物，其中所述藥物是過氧化物酶體增生物活化受體激動劑，或它的類似物或衍生物。
            
68.權利要求1的組合物，其中所述藥物是雌激素受體劑，或它的類似物或衍生物。
            
69.權利要求1的組合物，其中所述藥物是促生長素抑制素，或它的類似物或衍生物。
            
70.權利要求1的組合物，其中所述藥物是JNK激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
71.權利要求1的組合物，其中所述藥物是黑皮質素，或它的類似物或衍生物。
            
72.權利要求1的組合物，其中所述藥物是raf激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
73.權利要求1的組合物，其中所述藥物是賴氨酰羥化酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
74.權利要求1的組合物，其中所述藥物是IKK 1/2抑制劑，或它的類似物或衍生物。
            
75.權利要求1的組合物，其還包括抗炎劑，抗凝劑，抗生素或它們的組合。
            
76.權利要求1的組合物，其中所述藥物還包括聚合物。
            
77.權利要求76的聚合物，其中所述聚合物是包含一個或多個殘基單位的單體，乳酸，乙醇酸，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-丙交酯，乙交酯，ε-己內酯，三亞甲基碳酸酯，1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環庚烷-2酮的聚合物或共聚物。
            
78.權利要求77的聚合物，其中聚合物是A-B，A-B-A或B-A-B的嵌段共聚物，其中A是聚(環氧烷)，B是可降解的聚酯。
            
79.權利要求78中的聚(環氧烷)，其中聚(環氧烷)是聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物或它的一烷基醚。
            
80.權利要求76的組合物，其中所述聚合物為微球體的形式。
            
81.權利要求76的組合物，其中所述聚合物以納米球體的形式。
            
82.權利要求76的組合物，其中所述聚合物為膠束形式。
            
83.權利要求1的組合物，其中所述藥物還包括非-聚合的載體。
            
84.權利要求1的組合物，其中所述藥物是疏水性藥物，其與次級載體混合從而提供藥物/載體，所述藥物/載體與第一組分混合從而提供藥物/載體/第一組分，所述藥物/載體/第一組分懸浮在水性緩沖液中。
            
85.權利要求1的組合物，其中所述藥物是親水性的。
            
86.權利要求1的組合物，其中所述藥物是親水性藥物，其與次級載體混合從而提供藥物/載體，所述藥物載體與第一組分混合從而提供藥物/載體/第一組分，所述藥物/載體/第一組分懸浮在水性緩沖液中。
            
87.權利要求1的組合物，其中第一組分懸浮在包含磷酸鹽緩沖溶液和碳酸鹽緩沖溶液的混合物的緩沖溶液中。
            
88.權利要求2的組合物，其中第二組分包含琥珀酰亞胺基聚環氧烷和馬來酰亞胺基聚環氧烷的混合物。
            
89.一種處理組織的方法，所述方法包括下列步驟向組織位點施用在堿性pH液體介質中包括攜帶至少一個巰基基團的化合物的第一組分，其中所述攜帶巰基基團的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；和同時或順序向組織位點施用第二組分，所述第二組分在中性或酸性pH的液體介質或在粉末形式中包含攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其中所述攜帶巰基反應性基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2，并且其中第一或第二組分的至少一個是聚環氧烷；和同時或順序向組織位點施用藥物；和容許巰基基團和巰基反應性基團互相反應以在彼此之間形成共價鍵從而在不到一分鐘內形成凝膠。
            
90.一種體內施用的生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物，其膠凝時間不到一分鐘，所述組合物包括聚環氧烷-(SH)4和在pH介于8和10.5之間的液體介質中的藥物；和聚環氧烷-Y4，其中Y4在酸性pH液體介質中是琥珀酰亞胺基。
            
91.一種體內施用的生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物，其膠凝時間不到一分鐘，所述組合物包括聚環氧烷-(SH)12和在堿性pH的液體介質中的藥物；和在酸性pH液體介質中的聚環氧烷-Y12，其中Y是琥珀酰亞胺基或馬來酰亞胺基基團。
            
92.一種體內施用的生物適合的形成凝膠的組合物，其包括在酸性pH的液體介質中攜帶巰基基團的聚環氧烷，其中所述攜帶巰基基團的聚環氧烷由式Core-(SH)m表示，其中m≥2；具有堿性pH的緩沖溶液；和與聚環氧烷和/或緩沖溶液混合的藥物；其中當所述組分混合在一起時，巰基基團相互反應從而在彼此之間形成共價鍵，以在不到一分鐘時間內形成凝膠。
            
93.一種體內施用的生物適合的形成凝膠的傳遞藥物的組合物，其包括在具有堿性pH的液體介質中攜帶至少一個巰基基團的化合物，其中所述攜帶巰基基團的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；在具有中性或酸性pH的液體介質中或在粉末形式中攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其中所述攜帶巰基反應性基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2；與攜帶至少一個巰基基團的化合物和攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物中一個或兩個混合的至少一種藥物；和膠原蛋白；其中攜帶巰基基團的化合物或攜帶巰基反應性基團的化合物中至少一種是聚環氧烷，并且其中巰基基團和巰基反應性基團能相互反應以在彼此間形成共價鍵。
            
94.權利要求93的組合物，其中m和n每個是4。
            
95.權利要求93的組合物，其中m和n每個是12。
            
96.權利要求93的組合物，其中攜帶巰基基團的化合物是聚環氧烷。
            
97.權利要求93的組合物，其中攜帶巰基反應性基團的化合物是聚環氧烷。
            
98.權利要求93的組合物，其中攜帶巰基基團的化合物和攜帶巰基反應性基團的化合物都是聚環氧烷。
            
99.權利要求98的組合物，其中攜帶巰基基團的化合物和攜帶巰基反應性基團的化合物都是聚環氧烷。
            
100.權利要求93的組合物，其中第一或第二組分中僅有一種是聚環氧烷。
            
101.權利要求100的組合物，其中組分之一是聚環氧烷，并且另一個組分是官能活化的琥珀酰亞胺基或馬來酰亞胺基化合物，所述化合物不是聚合物。
            
102.權利要求93的組合物，其中共價鍵是硫代酸酯鍵。
            
103.權利要求93的組合物，其中共價鍵是硫醚鍵。
            
104.權利要求93的組合物，其中共價鍵是巰基鍵。
            
105.權利要求93的組合物，其中所述藥物是疏水性藥物。
            
106.權利要求93的組合物，其中所述藥物是疏水性藥物，其與次級載體混合以提供藥物/載體，所述藥物載體與攜帶至少一個巰基基團的化合物和攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物中的一個或兩個混合。
            
107.權利要求93的組合物，其中攜帶巰基基團的化合物懸浮在包括磷酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液的混合物的緩沖溶液中。
            
108.權利要求93的組合物，其中攜帶巰基反應性基團的化合物包括琥珀酰亞胺基聚環氧烷和馬來酰亞胺基聚環氧烷的混合物。
            
109.權利要求93的組合物，其中所述膠原蛋白是甲基化的膠原蛋白。
            
110.一種體內施用的生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物，所述組合物包括(a)在具有酸性pH的液體介質中的第一組分，其包含(i)攜帶至少一個巰基基團的化合物，其由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；(ii)攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2；和(iii)膠原蛋白；和(b)包含pH介于8和10.5之間的緩沖液的第二組分；其中藥物與第一組分或第二組分的一種或兩種混合；和其中攜帶巰基基團的化合物或攜帶巰基反應性基團的化合物中至少一種是聚環氧烷。
            
111.權利要求110的組合物，其中所述膠原蛋白是甲基化的膠原蛋白。
            
112.權利要求110的組合物，其中第二組分是包含磷酸鹽緩沖溶液和碳酸鹽緩沖溶液的混合物的緩沖溶液。
            
113.一種形成藥物傳遞組合物的方法，其包含a)選擇第一組分，第二組分和藥物，其中第一組分在堿性pH的液體介質中包含攜帶至少一個巰基基團的化合物，其中所述攜帶巰基基團的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；和第二組分在中性或酸性pH的液體介質中或在粉末形式中包含攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其中所述攜帶巰基反應性基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2；第一或第二組分中至少一種是聚環氧烷；當所述組分混合在一起時，巰基基團和巰基反應性基團相互反應以在彼此之間形成共價鍵，以在不到一分鐘的時間內形成凝膠。b)在第一組分與第二組分反應的條件下，當存在藥物時，將第一和第二組分結合。
            
114.一種通過權利要求113的方法生產的產品。
            
115.一種形成藥物傳遞組合物的方法，其包括a)在pH為8和10.5之間的液體介質中形成聚環氧烷-(SH)4和藥物的混合物；和b)形成聚環氧烷-Y4的混合物，其中Y是琥珀酰亞胺基并且液體介質，混合物具有酸性pH。
            
116.權利要求115的方法，其還包括將步驟a)和b)的混合物進行結合。
            
117.由權利要求116的方法產生的產品。
            
118.一種形成生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物以進行體內施用的方法，所述組合物的膠凝時間少于一分鐘，所述方法包括a)在堿性pH的液體介質中制備聚環氧烷-(SH)12和藥物的混合物；和b)在酸性pH的液體介質中制備聚環氧烷-Y-12，其中Y是琥珀酰亞胺基或馬來酰亞胺基基團。
            
119.權利要求118的方法，還包括a)和b)的結合。
            
120.由權利要求119的方法生產的產品。
            
121.一種形成生物適合的形成凝膠的組合物從而進行體內施用的方法，其包含a)在酸性pH的液體介質中制備攜帶巰基基團的聚環氧烷，其中所述攜帶巰基基團的聚環氧烷由式Core-(SH)m表示，其中m≥2；b)提供具有堿性pH的緩沖溶液；和c)將藥物加入到a)和b)的一種或兩種；其中當所述組分混合在一起時，巰基基團彼此反應從而在彼此之間形成共價鍵，以在不到一分鐘的時間內形成凝膠。
            
122.權利要求121的方法，其還包括a)和b)的結合。
            
123.由權利要求122的方法生產的產品。
            
124.一種形成生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物以進行體內施用的方法，其包括a)提供在堿性pH的液體介質中的攜帶至少一個巰基基團的化合物，其中所述攜帶巰基基團的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；b)提供在中性或酸性pH的液體介質中或在粉末形式中攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其中所述攜帶巰基反應性基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且n≥2；c)將藥物與攜帶至少一個巰基基團的化合物和攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物中的一個或兩個合并；和d)提供膠原蛋白；其中攜帶巰基基團的化合物或攜帶巰基反應性基團的化合物中的至少一個是聚環氧烷；和其中巰基基團和巰基反應性基團能相互反應從而在彼此之間形成共價鍵。
            
125.一種形成生物適合的形成凝膠傳遞藥物的組合物從而進行體內施用的方法，其包括a)提供在堿性pH的液體介質中攜帶至少一個巰基基團的化合物，其中所述攜帶巰基基團的化合物由式化合物1-(SH)m表示，其中m≥2；b)提供在中性或酸性pH的的液體介質中或在粉末形式中攜帶至少一個巰基反應性基團的化合物，其中所述攜帶巰基反應性基團的化合物由式化合物2-Yn表示，其中Y是巰基反應性基團并且其中n≥2；和c)提供膠原蛋白；其中攜帶巰基基團的化合物或攜帶巰基反應性基團的化合物中至少一個是聚環氧烷；和其中巰基基團和巰基反應性基團能相互反應從而在彼此之間形成共價鍵。
            
126.通過權利要求125的方法生產的產品。
            
全文摘要
            
公開了組合物，其從兩部分聚合物組合物提供藥物傳遞，所述兩部分聚合物組合物混合在一起快速形成共價鍵。當隨同藥物傳遞需要對組織的快速粘附和形成凝膠時，這些組合物特別適合于在許多組織相關的應用中使用。例如，所述組合物在促進止血中、在影響組織粘連中、在提供組織增大中以及在預防外科手術粘連中用作組織封閉劑。
            
文檔編號A61K9/00GK1756530SQ200380110069 
            
公開日2006年4月5日 申請日期2003年12月30日 優先權日2002年12月30日
            
發明者D·M·格雷維特, A·陶卡克斯-麥克斯, P·M·特雷克斯, A·邁蒂, L·恩布里 申請人:血管技術國際股份公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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