使用包含選擇性細胞因子抑制藥物的組合物治療和控制黃斑變性的方法

專利名稱：使用包含選擇性細胞因子抑制藥物的組合物治療和控制黃斑變性的方法
技術領域：
本申請要求于2002年10月31日提交的第60/422,900號U.S.臨時申請的優先權，該臨時申請全文引入本文以供參考。
1.發明領域本發明涉及治療、預防和控制黃斑變性(MD)以及相關綜合征的方法，包括單獨施用或者與已知治療劑聯合施用選擇性細胞因子抑制藥物。本發明還涉及藥物組合物以及給藥治療方案。本發明特別包括選擇性細胞因子抑制藥物聯合手術干預和/或治療黃斑變性的其它標準療法的應用。
2.發明背景2.1黃斑變性的病理學黃斑變性(MD)是眼睛疾病，其通過損害黃斑而破壞中央視覺。黃斑是視網膜的一部分，是包襯眼球內部大部分的一薄層神經細胞。視網膜中的神經細胞探測光并且把有關眼睛所看到內容的信號發送到腦。黃斑在眼球的后面靠近視網膜的中央，并且提供清楚、敏銳的中央視覺，動物利用中央視覺來聚焦于在其前面的物體。視網膜的其余部分提供側(周圍)視覺。
有兩種類型MD萎縮型(“干性”)和滲出型(“濕性”)，Riordan-Eva，P.，Eye，Current Medical Diagnosis and Treatment，41 ed.210-211(2002)。90％的病人患有干燥型，而只有10％的病人患有濕潤型。然而，濕潤型患者可損失最高達90％的其視覺。DuBosar，R.，J.of Ophthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。
黃斑變性導致在具有玻璃疣的眼睛中存在脈絡膜新血管生成(CNVM)和/或視網膜色素上皮(RPE)的地圖樣萎縮。Bird，A.C.，Surv.Ophthamol.39367-74(1995)。玻璃疣是基底中的圓的白到淺黃色斑點，位于神經視網膜外面。MD的其它癥狀包括RPE脫離(PED)和黃斑下盤狀瘢痕組織。Algvere，P.V.，Acta OphthalmologicaScandinayica 80136-143(2002)。
脈絡膜新生血管是一種許多視網膜疾病都會涉及的問題，但是最常見的是與MD有關。CNVM的特征為異常的血管莖從脈絡膜(就位于視網膜下方的富含血管的組織層)生長到視網膜層。這些新血管十分脆并容易破裂，從而使得血液和分泌液匯集到視網膜層中。當血管泄漏時，其擾亂了精妙的視網膜組織，使得視覺惡化。該癥狀的嚴重程度取決于CNVM的尺度以及其與黃斑的接近程度。患者的癥狀可能十分輕微，例如視力模糊或視覺區扭曲，或者可能更嚴重，如中樞盲點。
患有玻璃疣并可能患有色素異常但是沒有CNVM或地圖樣萎縮的患者一般被診斷為患有與年齡有關的黃斑病變(ARM)。出處同上。ARM和MD的組織病理學標志是沉積在位于RPE細胞基底上的布魯赫膜內部的細小的顆粒狀物質的連續層。Sarks，J.P.，等人，Eye 2(Pt.5)552-77(1988)。據信這些積聚的基底沉積物是得自持續的RPE吞噬作用或光感受器外部的節片材料的廢品。該基底沉積物使得布魯赫膜變厚并使其滲透性降低。已經假設對水的滲透性降低損害了營養物的交換、捕獲了水并增強了軟玻璃疣和PED的形成并最終導致了RPE細胞的萎縮。出處同上。但是，目前對ARM和MD發病機理的綜合理解還不充分。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。
因為MD在中老年群體(增長最快的群體)中最普遍，所以注定MD將成為主要的經濟和社會問題。黃斑變性是發達國家年齡在60歲以上的個體視力喪失的最常見原因。黃斑變性已經使一百七十萬美國人的中央視覺喪失并且還有一千一百萬人有患病風險。DuBosar，R.，J.ofOphthalmic Nursing and Technology，1860-64(1998)。目前，還不知道治愈其的方法。Rhoodhooft，J.，Bull.Soc.belgeOphtalmo l27683-92(2000)。因此，迫切需要對MD進行有效治療。
2.2與年齡有關的黃斑變性的治療直到最近，激光光凝術一直是用于MD的唯一常規治療，并且其僅提供了普通的結果。激光光凝術是一類用強光束灼燒視網膜的小部分區域和黃斑下方的異常血管的激光手術。該灼燒形成瘢痕組織并封閉了血管，使其不能在黃斑下發生泄漏。激光光凝術僅對患有濕性MD的患者有效。此外，激光光凝術僅是這些患者中約13％患者的可使用的選擇。Joffe，L.等人，International Ophthalmology Clinics 36(2)99-116(1996)。激光光凝術不能治愈濕性MD，其只是有時減緩或防止了中央視覺進一步喪失。但是，在不進行治療的情況下，由濕性MD導致的視力喪失將持續進行直至一個人完全喪失了中央視覺。
激光手術最嚴重的缺點是激光損害了黃斑中對光進行反應的一些神經細胞，造成一定的視力喪失。由該手術導致的視力喪失有時比由不進行治療所導致的視力喪失更嚴重或更壞。但是，對于一些患者而言，激光手術開始會使視力變差，但是隨著時間的流逝，其防止了更嚴重的視力喪失。
最近已經用維替泊芬來治療濕性MD。Cour，M.，等人，Drugs Aging19101-133(2002)。維替泊芬是一種通過注射進行給藥的阻斷血管的光反應性染料。該染料向負責視力損失的血管移動，然后在存在氧的情況下被照射到眼睛上的非灼燒性光束活化。維替泊芬主要通過脂蛋白在血漿中進行轉運。被活化的維替泊芬產生高反應性、短期存在的單態氧和反應性氧自由基，產生了新血管內皮的局部損害。其造成了血管閉合。已知受損的內皮通過脂-氧合酶(白三烯)和環-氧合酶(二十烷類如血栓烷)途徑釋放促凝血的和作用于血管的因子，從而產生了血小板聚集、纖維蛋白凝塊形成和血管收縮。表明維替泊芬在一定程度上優選地在包括脈絡膜心血管系統在內的新血管系統中積聚。但是，動物模型表明維替泊芬也在視網膜中積聚。因此，使用維替泊芬可能同時損害視網膜結構，所說的結構包括視網膜色素上皮和視網膜的外核層。
目前正在進行研究另一種治療MD的策略是藥理學抗血管生成療法。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。但是用抗血管生成劑——干擾素-α進行的第一次臨床試驗表明其在治療MD時無效并且不利作用的發生率高。Arch.OpAthalmol.115865-72(1997)。
據報道，玻璃體內注射去炎松抑制了猴子的激光誘導的CNYM的生長，但是其在患有MD患者的隨機試驗中在一年內未能預防嚴重的視力喪失。Gillies，M.C.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。許多其它用于患有MD的患者的抗血管生成藥正位于各種研制階段，包括血管他汀類甾族化合物(例如醋酸阿奈可他，Alcon)和血管表皮生長因子(VEGF)抗體或其片斷。Guyer，D.R.，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42S522(2001)。一種該類VEGF抗體是rhuFab。治療MD的另外的新藥包括EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(EliLilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)(其在高至三年內使甾族化合物流出進入到眼睛中。
雖然正在對新的和有希望的MD以及相關黃斑變性疾病的治療策略進行研究，但是仍然沒有獲得有效的治療。因此，在現有技術中仍然需要一種有效治療MD的方法。
2.3選擇性細胞因子抑制藥物已經合成和測試了稱為SeICIDsTM(Celgene Corporation)或選擇性細胞因子抑制藥物的化合物。這些化合物能強效地抑制TNF-α生成，并且表現出對于LPS誘導的IL1β和IL12的中等抑制作用。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58(Suppl I)1107-1113(1999)。
選擇性細胞因子抑制藥物的其它特制表明它們是強效的PDE4抑制劑。PDE4是在人髓樣和淋巴譜系細胞中發現的一種重要的磷酸二酯酶同工酶。該酶在細胞活動中起關鍵作用，這是通過降解遍在第二信使cAMP，并且將其維持低的細胞內水平來實現的。出處同上。抑制PDE4活性導致cAMP水平增加，從而調節LPS誘導的細胞因子，包括抑制單核細胞以及淋巴細胞中TNF-α的生成。
3.發明概述本發明包括治療和/或預防MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明還包括控制MD(例如延長緩解時間)的方法，所述方法包括給需要這種控制的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
本發明的另一個實施方案包括選擇性細胞因子抑制藥物，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥與用于治療或預防MD的另一種治療劑，例如但不限于甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子(neutrotrophic factor)、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或其組合的聯合應用。
本發明的另一個實施方案包括治療、預防或控制MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者與用于治療或預防MD的常規療法聯合施用有效量的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，所述常規療法是例如但不限于手術干預(例如激光光凝術療法和光動力學療法)。
本發明還包括適用于治療、預防和/或控制MD的包含選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥的藥物組合物、單一單位劑型和藥盒。
4.發明詳述本發明的第一個實施方案包括治療和預防MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者(例如哺乳動物如人)施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明還涉及治療或預防特定類型的MD以及相關綜合征，包括但不限于萎縮型(“干性”)MD、滲出型(“濕性”)MD、與年齡有關的黃斑病變(ARM)、脈絡膜新生血管(CNVM)、視網膜色素上皮細胞脫離(PED)和視網膜色素上皮細胞(RPE)萎縮。
雖然一些黃斑變性性疾病在某些年齡組中更常見，但是本文所用術語黃斑變性(MD)包括不考慮患者年齡的所有形式的黃斑變性性疾病。其包括但不限于貝斯特氏病或卵黃狀黃斑變性(在七歲以下的患者中最常見)；斯塔加特氏病、青少年黃斑營養不良或眼底黃色斑點癥(在約5歲至約20歲之間的患者中最常見)；貝爾氏病、Sorsby′s病、Doyne′s病或蜂窩狀營養不良(在約30歲至約50歲的患者中最常見)；和與年齡有關的黃斑變性(在約60歲或年紀更大的患者中最常見)。
MD的的原因包括但不限于遺傳，物理創傷，疾病例如糖尿病，和感染例如細菌感染(例如麻風和特別是ENL)。
本發明的另一個實施方案包括控制MD的方法，包括給需要這種控制的患者施用預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
本發明的另一個實施方案包括藥物組合物，所述組合物包含選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥和任選載體。
本發明還包括單一單位劑型，所述劑型包含選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥和任選載體。
本發明的另一個實施方案包括藥盒，所述藥盒包括包含選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥的藥物組合物。本發明還包括包含單一單位劑型的藥盒。具體的藥盒包含可用于檢測或診斷MD的Amsler表格(grid)。
雖然不希望受縛于理論，但是據信一些選擇性細胞因子抑制藥物與可用于治療MD癥狀的其它藥物可以以互補或協同的方式起作用來治療或控制MD。因此，本發明的一個實施方案包括治療、預防和/或控制MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥與治療或預防有效量的第二種活性劑。
第二種活性劑的實例包括但不限于用于治療或預防MD的常用治療劑，例如甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物和血管生成抑制化合物，以及在例如Physician′s Desk Reference 2003中記載的其它治療劑。第二種活性劑的具體實例包括但不限于維替泊芬、purlytin、血管生長抑制性甾族化合物、rhuFab、干擾素-2α、整聯蛋白、抗氧化劑和己酮可可堿。
本發明還包括藥物組合物、單一單位劑型和藥盒，其包含選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥與第二種活性劑。例如，藥盒可包含本發明化合物與甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或其組合，或能夠緩減或減輕MD的其它藥物。
據信，特定的選擇性細胞因子抑制藥物可減輕或消除與施用用于治療MD的治療劑有關的不利作用，從而可以給患者施用更大量的治療劑和/或提高患者配合性。因此，本發明的另一個實施方案包括逆轉、減輕或避免MD患者中與施用第二種活性劑有關的不利作用的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
如本文其它地方所述，MD的癥狀可用手術干預，例如但不限于光或激光治療，放療，視網膜色素上皮移植和中心易位來治療。雖然不希望受縛于理論，但是據信常規治療與選擇性細胞因子抑制藥物的聯合應用可高度有效。因此，本發明包括治療、預防和/或控制MD的方法，所述方法包括在手術干預或其它基于非藥物的常規治療之前、期間或之后給患者施用選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
4.1選擇性細胞因子抑制藥物用于本發明的化合物包括外消旋、立體異構體純和富含立體異構體的選擇性細胞因子抑制藥物，具有選擇性細胞因子抑制活性的立體異構體和對映體純的化合物，及其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物和前藥。優選用于本發明的化合物是CelgeneCorporation，NJ的已知的選擇性抑制藥物(SelCIDsTM)。
除非另有說明，術語“選擇性細胞因子抑制藥物”和“SelCIDsTM”包括小的分子藥物，例如不是肽的小的有機分子、蛋白、核酸、寡糖或其它大分子。優選的化合物抑制TNF-α生成。化合物還可以具有對于LL1β和IL12的適度抑制作用。本發明化合物更優選是強效PDE4抑制劑。
選擇性細胞因子抑制藥物的具體實例包括但不限于在U.S.專利5,605,914和5,463,063中公開的環狀酰亞胺，在U.S.專利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281中公開的環烷基酰胺和環烷基腈，在U.S.專利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公開的芳基酰胺(例如一個實施方案是N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；在U.S.專利5,703,098中公開的酰亞胺/酰胺醚和醇(例如3-鄰苯二甲酰亞氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；在中U.S.專利5,658,940公開的琥珀酰亞胺和馬來酰亞胺化合物(例如3-(3′，4′，5′6′-五氫鄰苯二甲酰亞氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；在U.S.專利6,214,857和WO99/06041中公開的酰亞氨基和酰氨基取代的烷羥肟酸；在U.S.專利6,011,050和6,020,358中公開的取代的苯乙基砜化合物；在U.S.專利6,429,221中公開的取代的酰亞胺(例如2-鄰苯二甲酰亞氨基-3-(3′，4′-二甲氧基苯基)丙烷)；在U.S.專利6,326,388中公開的取代的1，3，4-噁二唑(例如2-[1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基異二氫吲哚-1，3-二酮)；在U.S.專利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公開的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO01/34606中公開的在2-位被α-(3，4-二取代的苯基)烷基取代，并且在4-和/或5-位被含氮基團取代的異二氫吲哚-1-酮和異二氫吲哚-1，3-二酮化合物；在WO01/45702中公開的酰亞氨基和酰氨基取代的酰基羥肟酸(例如(3-(1，3-二氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰基氨基)丙酸酯。本文所提及的每一專利和專利申請均全文引入本文以供參考。
另外的選擇性細胞因子抑制藥物屬于合成的化合物，其典型實施方案包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]異吲哚-2-基)-3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮雜異吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具體的選擇性細胞因子抑制藥物屬于在U.S.專利5,698,579和5,877,200中公開的非多肽環狀酰胺,二者均引入本文以供參考。代表性環狀酰胺包括下式的化合物 其中n是1、2或3；R5是鄰亞苯基，所述亞苯基是未取代的或者被1-4個分別獨立地選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個碳原子的烷基和鹵素；
R7是(i)苯基或者被一個或多個分別獨立地選自下列的基團取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個碳原子的烷氧基和鹵素，(ii)未取代或者被1-3個選自下列的基團取代的芐基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個碳原子的烷氧基和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12是-OH、具有1-12個碳原子的烷氧基或 R8是氫或具有1-10個碳原子的烷基；且R9是氫、具有1-10個碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、具有1-10個碳原子的烷基或苯基。
這類的具體化合物包括但不限于3-苯基-2-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酸；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚-基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；
3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和3-(1-氧代異二氫吲哚-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它具體選擇性細胞因子抑制藥物包括在WO99/06041中公開的酰亞氨基和酰氨基取代的烷羥肟酸，該文獻引入本文以供參考。這類化合物的實例包括但不限于 其中，當彼此獨立時，R1和R2分別是氫、低級烷基，或者當與它們所鍵合的碳原子在一起時，R1和R2一起是鄰亞苯基、鄰亞萘基或環己烯-1，2-二基，其未取代或者被1-4個分別獨立地選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的烷氧基和鹵素；R3是苯基，所述苯基未取代或者被1-4個選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個碳原子的烷氧基、具有1-10個碳原子的烷硫基、芐氧基、具有3-6個碳原子的環烷氧基、C4-C6-亞環烷基甲基、C3-C10亞烷基甲基、茚滿基氧基和鹵素；R4是氫、具有1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基；R4’是氫或具有1-6個碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；n是0、1或2；以及含有能夠被質子化的氮原子的所述化合物的酸加成鹽。
可用于本發明的另外的特異性選擇性細胞因子抑制藥物包括但不限于3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞氨基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞氨基)丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(4-甲基-鄰苯二甲酰亞氨基)丙酰胺；3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[f]異吲哚-2-基)丙酰胺；
N-羥基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟鄰苯二甲酰亞氨基)-N-羥基丙酰胺；3-(4-氨基鄰苯二甲酰亞氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；3-(3-氨基鄰苯二甲酰亞氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異二氫吲哚基)丙酰胺；和N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基鄰苯二甲酰亞氨基)丙酰胺。
可用于本發明的另外的選擇性細胞因子抑制藥物包括在苯基上被氧代吲哚基團取代的苯乙基砜。
這樣的化合物的實例包括但不限于在U.S.專利6,020,358中公開的那些，該化合物引入本文以供參考，包括下列化合物 其中用*標記的碳原子構成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；每個R1、R2、R3和R4彼此獨立地為氫、鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或者在相鄰碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任何兩個與所示苯環一起是亞萘基；每個R5和R6彼此獨立地是氫、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基、氰基或具有最高達18個碳原子的環烷氧基；R7是羥基、具有1-8碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8’R9’；每個R8和R9彼此獨立地為氫、具有1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8和R9中有一個是氫，并且另一個是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起是四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；且每個R8’和R9’彼此獨立地為氫、具有1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8’和R9’中有一個是氫，并且另一個是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起是四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
應當理解，雖然方便起見上述化合物稱為苯以及砜，但是當R7是NR8’R9’時，它們包括磺酰胺化合物。
具體組的這類化合物是其中Y為C＝O或CH2的那些。
一組特定的這類化合物是定義如下的那些其中R1、R2、R3和R4彼此獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9，其中每個R8和R9彼此獨立地為氫或甲基，或者R8和R9中有一個是氫，另一個是-COCH3。
特定的化合物是定義如下的那些R1、R2、R3和R4中的一個是-NH2，其余R1、R2、R3和R4是氫。
特定的化合物是定義如下的那些R1、R2、R3和R4中的一個是-NHCOCH3，其余R1、R2、R3和R4是氫。
特定的化合物是定義如下的那些R1、R2、R3和R4中的一個是-N(CH3)2，其余R1、R2、R3和R4是氫。
特定的化合物是定義如下的那些R1、R2、R3和R4中的一個是甲基，其余R1、R2、R3和R4是氫。
特定的化合物是定義如下的那些R1、R2、R3和R4中的一個是氟，其余R1、R2、R3和R4是氫。
特定的化合物是定義如下的那些其中每個R5和R6彼此獨立地為是氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環戊氧基或環己氧基。
特定的化合物是定義如下的那些其中R5是甲氧基，并且R6是一環烷氧基、多環烷氧基和苯并環烷氧基。
特定的化合物是定義如下的那些其中R5是甲氧基，并且R6是乙氧基。
特定的化合物是定義如下的那些其中R7是羥基、甲基、乙基、苯基、芐基或-NR8’R9’，其中每個R8’和R9’彼此獨立地為氫或甲基。
特定的化合物是定義如下的那些其中R7是甲基、乙基、苯基、芐基或-NR8’R9’，其中每個R8’和R9’彼此獨立地為氫或甲基。
特定的化合物是其中R7是甲基的那些。
特定的化合物是定義如下的那些其中R7是-NR8’R9’，其中每個R8’和R9’彼此獨立地為氫或甲基。
其它特定的選擇性細胞因子抑制藥物包括在G.Muller等人的，于2O02年12月30日提交的第60/436,975號美國臨時申請中的氟烷氧基取代的1，3-二氫異吲哚基化合物，該申請全文引入本文以供參考。代表性的氟烷氧基取代的1，3-二氫異吲哚基化合物包括下式的化合物 其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；R1和R2分別獨立地是-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-環烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-環烷基)，并且R1和R2中至少有一個是CHF2；R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、芐基、取代的苯基或取代的芐基；R4和R5分別獨立地為-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；
R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-芐基或-芳基；X1、X2、X3和X4分別獨立地為-H、-鹵素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-環烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基，或者兩個X1、X2、X3和X4可以連接在一起形成環烷基或雜環烷基環(例如X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或者X1和X4可以形成可以是芳族的3、4、5、6或7元環，由此形成具有異吲哚基環的二環系統)；且R7和R8彼此獨立地為H、C1-9-烷基、C3-6環烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、芐基或芳基；或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
優選的本發明化合物包括但不限于3-(4-乙酰基氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸；3-(4-乙酰基氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-乙酰基氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-丙酰胺；3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-N-羥基-丙酰胺；3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸；3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-3-(7-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酸甲酯；3-(7-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-[7-(環丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-(7-乙酰基氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸甲酯；3-(7-乙酰基氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；3-[7-(環丙烷羰基-氨基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；環丙烷甲酸{2-[2-氨基甲酰基-1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；環丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-二甲基氨基甲酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1 H-異吲哚-4-基}-；環丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-羥基氨基甲酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；3-(7-乙酰基氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酰胺；3-(7-乙酰基氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(7-乙酰基氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；3-(4-乙酰基氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-丙酸；3-(4-乙酰基氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N，N-二甲基-丙酰胺；3-(4-乙酰基氨基-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-N-羥基-丙酰胺；環丙烷甲酸{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺；N-{2-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-乙酰胺；和環丙烷甲酸{2-[2-氨基甲酰基-1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基)-乙基]-7-氯-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺。
其它選擇性細胞因子抑制藥物包括在G.Muller等人的，于2003年3月12日提交的第60/454，155號美國臨時申請中的7-酰氨基取代的異吲哚基化合物，該申請全文引入本文以供參考。代表性的7-酰氨基取代的異吲哚基化合物包括下式的化合物 其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是H；Z是(C0-4烷基)-C(O)R3、(C1-4-烷基)、(C0-4烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4烷基)-SO2(C1-4烷基)、(C0-4烷基)-SO(C1-4烷基)、(C0-4烷基)-NH2、(C0-4烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4烷基)；R1和R2獨立地是C1-8-烷基、環烷基或(C1-4-烷基)環烷基；R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4是H；R5是-OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-環烷基)、C3-6環烷基、苯基、芐基或芳基；或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，或下式的化合物
其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是鹵素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3，W是 Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4烷基)、-(C0-4烷基)-CN、-(C0-4烷基)-C(O)R3、C1-4烷基、(C0-4烷基)OH、(C0-4烷基)O(C1-4烷基)、(C0-4烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)或(C0-4烷基)NSO2(C1-4烷基)；W是-C3-6-環烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-環烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6環烷基)-NR7R8、(C0-8烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；R1和R2獨立地是C1-8-烷基、環烷基或(C1-4-烷基)環烷基；R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4和R5獨立地為H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環烷基)、OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、芐基或芳基；R7和R8分別獨立地為H、C1-8-烷基、(C0-8烷基)-(C3-6-環烷基)、苯基、芐基、芳基，或者可以與連接它們的原子一起形成3-7元雜環烷基或雜芳基環；R9是C1-4-烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6環烷基)、(C0-4烷基)-雜環；或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
其它選擇性細胞因子抑制藥物包括在G.Muller等人的于2003年3月12日提交的第60/454,149號美國臨時申請中描述的N-烷基-羥肟酸-異吲哚基化合物，該申請全文引入本文以供參考。
代表性N-烷基-羥肟酸-異吲哚基化合物包括下式的化合物 其中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2獨立地是C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環烷基或(C1-8-烷基)環烷基；Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2是H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4分別獨立地為H、鹵素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環烷基)、(C0-4烷基)-N-(R8R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4烷基)-咪唑基、(C0-4烷基)-吡咯基、(C0-4烷基)-噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4烷基)-雜環；R3、R4和R5分別獨立地為H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、芐基或芳基；R6和R7獨立地為H或C1-6-烷基；R8和R9分別獨立地為H、C1-9-烷基、C3-6-環烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代或C3-7雜環烷基；或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
具體的選擇性細胞因子抑制藥物包括但不限于2-[1(-3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]異二氫吲哚-1-酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N，N-二甲基-氨基磺酰基)乙基]異二氫吲哚-1-酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-5-硝基-異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-4-硝基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-5-甲基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-5-乙酰氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-5-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]苯并[e]異二氫吲哚-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-甲氧基異二氫吲哚-1，3-二酮；1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基-胺；2-[1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]異二氫吲哚-1，3-二酮；和2-[1-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-二甲基氨基異二氫吲哚-1，3-酮。
另外的選擇性細胞因子抑制藥物包括在以下專利中公開的對映體純的化合物2003年3月19日提交的U.S.專利申請10/392,195；2003年3月20日提交的國際專利申請PCT/US03/0873；G.Muller等人的在2003年1月7日提交的第60/438,450和60/438,448號U.S.臨時專利申請；以及G.Muller等人的在2003年3月5日提交的第60/452,460號U.S.臨時專利申請，所有這些專利申請均引入本文以供參考。優選的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮的對映體和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的對映體。
優選的用于本發明的選擇性細胞因子抑制藥物是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺和環丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺，其得自Celgene Corp.，Warren，NJ。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺具有以下化學結構 環丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺具有以下化學結構
本發明化合物可商購獲得或者通過在本文所述專利和專利出版物中描述的方法制得。此外，旋光純的組合物可以不對稱合成，或者可使用已知的拆分劑或手性柱以及其它標準合成有機化學技術拆分。
如本文所使用的并且除非另有說明，術語“可藥用鹽”包括該術語所指向的化合物的酸和堿加成鹽。可接受的無毒酸加成鹽包括衍生自本領域已知的有機和無機酸或堿的那些，其包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、恩貝酸(embolicacid)、庚酸等。
酸性化合物能夠用各種可藥用堿形成鹽。可用于制備酸性化合物的可藥用堿加成鹽的堿是形成無毒堿加成鹽的那些，無毒堿加成鹽是含有可藥用陽離子的鹽，例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽。合適的有機堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
如本文所使用的并且除非另有說明，術語“前藥”指的是可以在生物學條件(體外或體內)下進行水解、氧化或其它反應從而提供化合物的化合物的衍生物。前藥的實例包括但不限于包含可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物的選擇性細胞因子抑制藥物的衍生物。前藥的其它實例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的選擇性細胞因子抑制藥物的衍生物。前藥一般可以用眾所周知的方法來進行制備，例如在Burger′sMedicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolffed.，5th ed.1995)和Design of Prodrugs(31.Bundgaarded.，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
如本文所使用的并且除非另有說明，術語“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”是指具有以下性質的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯∶1)不干擾化合物的生物活性，但是在體內可賦予化合物有利的性質，例如攝取、作用持續時間或作用開始；或2)沒有生物活性，但是在體內轉化成生物活性化合物。可生物水解的酯的實例包括但不限于低級烷基酯、低級酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，內酯基酯(例如2-苯并[c]呋喃酮基和硫代苯酞基酯)、低級烷氧基酰基氧基烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基乙基和異丙氧基羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的實例包括但不限于低級烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的實例包括但不限于低級烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環和雜芳族胺以及聚醚胺。
各種選擇性細胞因子抑制藥物含有一個或多個手性中心，并且可以作為對映體的外消旋混合物或非對映體的混合物存在。本發明包括立體異構體純形式的化合物的應用以及這些形式的混合物的應用。例如，包含等量或非等量的選擇性細胞因子抑制藥物的對映體的混合物可用于本發明方法和組合物。本文公開的特定化合物的純化的(R)或(S)對映體可以以基本上不含其它對映體的形式使用。
如本文所使用的并且除非另有說明，術語“立體異構體純”指的是基本不含所述化合物其它立體異構體的一種化合物的一種立體異構體。例如，具有一個手性中心的立體異構體純的化合物將基本不含該化合物相反的對映體。具有兩個手性中心的立體異構體純的化合物將基本不含該化合物的其它非對映體。一種典型的立體異構體純的化合物包含高于約80％重量的該化合物的一種立體異構體和小于約20％重量的該化合物其它立體異構體，更優選地高于約90％重量的該化合物的一種立體異構體和小于約10％重量的該化合物的其它立體異構體，更優選高于約95％重量的該化合物的一種立體異構體和小于約5％重量的該化合物的其它立體異構體，并且最優選高于約97％重量的該化合物的一種立體異構體和小于約3％重量的該化合物的其它立體異構體。
如本文所使用的并且除非另有說明，術語“富含立體異構體的”是指包含大于約60％重量的化合物的一種立體異構體，優選大于約70％重量，更優選大于約80％重量的化合物的一種立體異構體的組合物。
如本文所使用的并且除非另有說明，術語“富含對映體的”是指具有一個手性中心的化合物的立體異構體純的組合物。類似地，術語“富含對映體的”是指具有一個手性中心的化合物的富含立體異構體的組合物。
應當注意，如果在所述結構與所給出的該結構的名稱之間有差異，則更應該根據所述結構。此外，如果沒有用例如粗線或虛線指出結構或結構一部分的立體化學，則應當理解為該結構或結構的一部分包括其所有立體異構體。
4.2第二種活性劑第二種活性劑可以與選擇性細胞因子抑制藥物一起用于本發明方法和組合物。在優選的實施方案中，所述第二種活性劑能夠抑制或緩減黃斑損害病癥，提供抗血管生成或抗炎作用，或保證患者舒適。
第二種活性劑的實例包括但不限于甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物、血管生成抑制化合物、已知用于抑制或緩減MD癥狀的其它治療劑，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物、前藥和藥物活性代謝物。在一些實施方案中，第二種活性劑是維替泊芬、purlytin、血管生長抑制性甾族化合物、rhuFab、干擾素-2α或己酮可可堿。
光敏劑的實例包括但不限于維替泊芬、tin etiopurpurin和莫特沙芬镥。維替泊芬可用于治療濕性。Cour，M.，等人，Drugs Aging 19101-133(2002)。維替泊芬是可通過注射來給藥的血管阻斷性光反應性染料。
黃嘌呤衍生物的實例包括但不限于己酮可可堿。
抗-VEGF抗體的實例包括但不限于rhuFab。
甾族化合物的實例包括但不限于9-氟-11，21-二羥基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮。
前列腺素F2a衍生物的實例包括但不限于拉坦前列素(見US6,225,348，其全文引入本文以供參考)。
抗生素的實例包括但不限于四環素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大環內酯類藥物和甲硝唑(參見US6,218,369和US6,015,803，其全文引入本文以供參考)。
植物雌激素的實例包括但不限于染料木素、染料木甙、6′-O-Mal染料木甙、6′-O-Ac染料木甙、黃豆甙元、黃豆苷、6′-O-Mal黃豆苷、6′-O-Ac黃豆苷、黃豆黃素、glycitin、6′-O-Mal glycitin、鷹嘴豆素A、芒柄花黃素及其混合物(參見US6,001,368，其全文引入本文以供參考)。
抗炎劑的實例包括但不限于曲安奈德(triamcinolone acetomide)和地塞米松(參見US5,770,589，其全文引入本文以供參考)。
血管生成抑制化合物的實例包括但不限于沙利度胺和免疫調節化合物(IMiDsTM，Celgene Corp.，N.J.)。
干擾素的實例包括但不限于干擾素-2α。
在另一個實施方案中，第二種活性劑是谷胱甘肽(參見U.S.專利5,632,984，其全文引入本文以供參考)。
生長激素的實例包括但不限于基本的成纖維細胞生長因子(bFGF)和轉化生長因子b(TGF-b)。
神經營養因子的實例包括但不限于源自腦的神經營養因子(BDNF)。
新血管形成調節劑的實例包括但不限于2型纖溶酶原活化因子(PAI-2)。
可用于治療MD的其它藥物包括但不限于EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)。
4.3治療和預防方法本發明包括預防、治療和/或控制各種類型MD的方法。
如本文所使用的并且除非另有說明，術語“預防MD”包括但不限于抑制或減輕與MD有關的一種或多種癥狀的嚴重性。與MD有關的癥狀包括但不限于基底中玻璃疣圓的白到淺黃色斑點、黃斑下盤狀瘢痕組織、脈絡膜新生血管、視網膜色素上皮脫離、視網膜色素上皮萎縮、異常的血管莖從脈絡膜(就位于視網膜下方的富含血管的組織層)生長、視力模糊或視覺區扭曲、中樞盲點、色素異常、布魯赫膜內部的細小的顆粒狀物質的連續層以及布魯赫膜變厚和其滲透性降低。
如本文所使用的并且除非另有說明，術語“治療MD”是指在MD癥狀開始后施用化合物或其它另外的活性劑，而“預防”是指在癥狀開始后給藥，特別是對有MD危險的患者給藥。有MD危險的患者的實例包括但不限于年齡在60歲以上的老年人，以及患有疾病例如但不限于糖尿病和麻風病(例如ENL)的患者。具有MD家族史的患者也是預防方案的優選候選者。如本文所使用的并且除非另有說明，術語“控制MD”包括預防已經患有MD的患者中MD的復發，和/或延長已經患有MD的患者保持在緩解狀態的時間。
本發明包括治療、預防和控制患有各階段和特定類型的疾病的患者的MD以及相關綜合征的方法，所說的疾病包括但不限于這些被稱為濕性MD、干性MD、與年齡有關的黃斑病變(ARM)、脈絡膜新生血管(CNVM)、視網膜色素上皮脫離(PED)和視網膜色素上皮細胞(RPE)萎縮癥的疾病。本發明還包括對之前已經對MD進行過治療但是對標準藥物治療和不是以藥物為基礎的MD治療沒有響應的患者以及之前沒有對MD進行過治療的患者進行治療的方法。因為患有MD的患者可能具有不同的臨床表現和不同的臨床結果，所以根據他/她的預后，給予患者的治療可以不同。普通臨床醫師將能在不進行過度實驗的情況下容易地確定可有效地對各患者進行治療的特定的第二種物質和治療。
本發明方法包括給患有或可能患有MD的患者施用一種或多種選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
在一個實施方案中，選擇性細胞因子抑制藥物的推薦日劑量為約1mg-約10,000mg/天，作為每天一次的劑量給藥或優選在一天內分成幾份劑量給藥。更具體來說，將日劑量以均分劑量每天給藥2次。具體的日劑量為約1mg-約5,000mg/天，約10mg-約2,500mg/天，約100mg-約800mg/天，約100mg-約1,200mg/天或約25mg-約2,500mg/天。在控制患者時，治療應當從較低的劑量開始，大概為約1mg-約2,500mg，如果需要的話增加至約200mg-約5,000mg/天，根據患者全身反應作為單次劑量分成幾份劑量給藥。在一個具體的實施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺以每天約400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的劑量給藥，分成2份劑量給藥。治療持續約2-約12周，約4-約16周，約8-約12周，直至實現所需的療效，或長期進行以維持所需療效。
4.3.1與第二種活性劑進行聯合治療本發明的特定方法包括聯合施用選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥與第二種活性劑或活性組分。本文公開了選擇性細胞因子抑制藥物的實例(參見例如4.1節)；本文也公開了第二種活性劑的實例(參見例如4.2節)。
選擇性細胞因子抑制藥物與任選的第二種活性劑的給藥可以通過相同或不同的給藥途徑同時進行或相繼進行。用于特定活性劑的特定給藥途徑的適宜性將取決于活性劑本身(例如其是否可以在進入到血液之前不分解的情況下被口服給藥)和被治療的疾病。選擇性細胞因子抑制藥物的一種優選給藥途徑是口服。本發明第二種活性劑或組分的優選給藥途徑對于本領域技術人員而言是已知的，參見例如，Physicians′Desk Reference(第57版，2003)。
在本發明的一個實施方案中，第二種活性劑是通過口服、靜脈內、肌內、皮下、粘膜、局部或透皮途徑給藥，每天給藥一次或兩次，并且劑量為約1-約2,500mg，約1mg-約2,000mg，約10mg-約1,500mg，約50mg-約1,000mg，約100mg-約750mg，或約250mg-約500mg。
在另一個實施方案中，第二種活性劑是每周、每月、每兩個月或每年給藥。第二種活性劑的具體劑量可取決于所用的具體活性劑、所治療或預防的MD類型、MD的嚴重性和階段以及對患者聯合施用的選擇性細胞因子抑制藥物和任何任選其它活性劑的量。在一個特定的實施方案中，第二種活性劑是甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或其組合。
4.3.2施用手術干預本發明包括治療、預防和/或控制MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者聯合施用選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥和手術干預(例如在手術干預之前、期間或之后)。手術干預的實例包括但不限于光或激光治療、放療、視網膜色素上皮移植和中心易位。
選擇性細胞因子抑制藥物與手術干預的聯合應用提供了可在某些患者中具有出乎預料有效性的獨特治療方案。雖然不想受理論的限制，但是據信，在與手術干預聯合施用時，選擇性細胞因子抑制藥物可提供疊加或協同效果。
在一個具體的實施方案中，本發明包括治療、預防和/或控制MD的方法，所述方法包括給有此需要的患者聯合施用有效量的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥和光或激光治療。光或激光治療的實例包括但不限于激光光凝術療法或光動力學療法。
選擇性細胞因子抑制藥物可以與手術干預同時或相繼進行。在一個實施方案中，選擇性細胞因子抑制藥物在光或激光治療之前施用。在另一個實施方案中，選擇性細胞因子抑制藥物在光或激光治療之后施用。在一個實施方案中，選擇性細胞因子抑制藥物在光或激光治療期間施用。本發明化合物可以在激光手術之前至少4周；之前2周；之前1周；或臨進行激光治療前，或者在手術時或在剛進行手術后，施用總共約12-16周的治療。
4.3.3周期治療在以下實施方案中，預防或治療劑對患者周期給藥。周期治療包括施用一段時間的第一種治療劑，然后施用一段時間的該治療劑和/或第二種治療劑，并重復該順序給藥。周期治療可減輕對一種或多種治療劑的耐藥性的發展，避免或減輕一種治療的副作用，和/或提高治療的效力。
在一個具體的實施方案中，預防或治療劑以約6個月的周期給藥，每天給藥約1或2次。一個周期可包括施用治療或預防劑和至少1或3周的停藥期。施用周期的數目可以為約1-約12個周期，約2-約10個周期，或約2-約8個周期。
4.4藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可用于制備個別、單一單位劑型。本發明藥物組合物包含選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種另外的活性劑。因此，本發明藥物組合物和劑型包含本文公開的活性劑(例如選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥和第二種活性劑)。本文公開了任選的另外的活性劑(參見例如4.2節)。
本發明單一單位劑型適于對患者口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、或胃腸外(例如皮下、靜脈內、快速濃注、肌內或動脈內)、局部(例如滴眼劑)、經眼、透皮或經皮給藥。劑型的實例包括但不限于片劑；膠囊形片劑；膠囊，例如軟的彈性明膠膠囊；扁囊劑；藥片；錠劑；分散劑；栓劑；粉劑；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；滴眼劑；凝膠劑；適于對患者口服或經粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如水或非水液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適于對患者胃腸外給藥的液體劑型；和可以重新配制以提供適于對患者胃腸外給藥的液體劑型的無菌固體(例如晶形或非晶固體)。
本發明劑型的組成、形狀和類型一般取決于其應用。例如，與用于相同疾病的長期治療的劑型相比，用于疾病急性治療的劑型可含有更大量的一種或多種活性劑。類似地，與用于治療相同疾病的客服劑型相比，胃腸外劑型可含有更小量的一種或多種活性劑。本發明特定劑型從一種改變為另一種的這些和其它途徑對于本領域技術人員來說是顯而易見的。參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥物領域眾所周知的，本文提供了合適的賦形劑的非限制性實例。具體的賦形劑是否適于摻入藥物組合物或劑型，這取決于本領域眾所周知的多種因素，包括但不限于將劑型對患者給藥的途徑。例如，口服劑型如片劑可含有不適于胃腸外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適合性還可以取決于劑型中的特定活性劑。例如，當暴露于水時，某些活性劑的降解可能被某些賦形劑例如乳糖加速。包含伯胺或仲胺的活性劑特別容易發生重要的加速的降解。因此，本發明包括含有很少(如果有的話)乳糖和其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。本文所用術語“不含乳糖”是指所存在的乳糖(如果有的話)的量不足以顯著增加活性劑的降解速度。
本發明不含乳糖的組合物可包含本領域眾所周知并且列在例如U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中的賦形劑。不含乳糖的組合物一般包含活性劑、粘合劑/填充劑以及藥物相容并且可藥用量的潤滑劑。優選的不合乳糖的劑型包含活性劑、微晶纖維素、預凝膠化淀粉和硬脂酸鎂。
本發明還包括含有活性劑的無水藥物組合物和劑型，因為水可能會促進某些化合物的降解。例如加入水(例如5％)在制藥領域是廣泛接受的，這是為了模擬長期儲存以確定制劑隨時間的性質例如保存期或穩定性。參見例如Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples& Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。實際上，水和熱會加速某些化合物的降解。因此，水對制劑的影響可能很嚴重，因為水分和/或濕度在生產、處理、包裝、儲存、運輸和制劑使用期間會經常遇到。
本發明無水藥物組合物和劑型可以使用無水或低水分含量組分以及低水分或低濕度條件下制得。如果預計在生產、包裝和/或儲存期間會與水分和/或濕度實質性接觸，包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性劑的藥物組合物和劑型優選是無水的。
無水藥物組合物應當在保持其無水性質的情況下制備和儲存。因此，優選使用已知能防止它們暴露于水分的材料來包裝無水組合物，這樣它們可包括在合適的規定藥盒中。合適的包裝的實例包括但不限于氣密箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、壓泡包裝和條帶包裝。
本發明還包括這樣的藥物組合物和劑型，其含有能基地活性劑降解速度的一種或多種化合物。在本文中稱為“穩定劑”的這樣的化合物包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或緩沖鹽。
就象賦形劑的量和類型一樣，劑型中活性劑的量和具體類型可隨各種因素例如但不限于將其對患者給藥的途徑而改變。然而，典型的劑型包含約1-約10,000mg的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。典型的劑型包含約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在一個具體的實施方案中，優選的劑型包含約400、800或1,200mg 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的劑型包含約1-約2,500mg、約1mg-約2,000mg、約10mg-約1,500mg、約50mg-約1,000mg、約100mg-約750mg或約250mg-約500mg第二種活性劑。當然，第二種活性劑的具體量將取決于所用的具體活性劑、所治療或控制的MD類型以及對患者聯合施用的選擇性細胞因子抑制藥物和任何任選的另外的活性劑的量。
4.4.1口服劑型適于口服給藥的本發明藥物組合物可以作為不連續劑型提供，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、膠囊形片劑、膠囊劑和液體(例如矯味糖漿劑)。這樣的劑型包含預定量的活性劑，并且可以通過本領域技術人員眾所周知的制藥方法制得。參見Remington′s PharmaceuticalSciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服劑型是通過依據常規藥物混合技術將活性劑與至少一種賦形劑充分混合來制得的。根據給藥所需的制劑形式，賦形劑可呈多種不同形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如粉劑、片劑、膠囊和膠囊形片劑)的賦形劑的實例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
由于其易于給藥，片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型，其中使用固體賦形劑。如果給藥的話，可通過標準水或非水技術將片劑包衣。這樣的劑型可通過任何制藥方法制得。藥物組合物和劑型一般這樣制得將活性劑與液體載體、細分散的固體載體或二者均勻充分混合，然后如果需要的話把產物制成所需形狀。
例如，片劑可通過壓片或模制來制得。壓縮片可通過將任選與賦形劑混合的自由流動形式例如粉末或顆粒形式的活性劑在合適的機器中壓縮來制得。模制片可通過將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物模制來制得。
可用于口服劑型的賦形劑的實例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉，明膠，天然與合成樹膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽，黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預凝膠化淀粉、羥基丙基甲基纖維素(例如nos.2208，2906，2910)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素的適當形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105銷售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一種具體的粘合劑是以AVICEL RC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
適用于本發明藥物組合物和劑型的填充劑的實例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、纖維素粉末、dextrate、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預凝膠化淀粉及其混合物。本發明藥物組合物中粘合劑或填充劑以占藥物組合物或劑型重量的約50-約99％的量存在。
在本發明組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水環境時發生崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑在儲存時可能會崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不會以所需速度崩解或者在所需條件下不崩解。因此，應當使用既不太大也不太小以決定性地改變活性劑的足量的崩解劑來形成本發明固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著制劑的類型而改變，并且易于由本領域技術人員來決定。典型的藥物組合物包含約0.5-約15％重量的崩解劑，優選約1-約5％重量的崩解劑。
可用于本發明藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚克立林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或甘薯淀粉、其它淀粉、預凝膠化淀粉、粘土、其它藻酸鹽、其它纖維素、樹膠及其混合物。
可用于本發明藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、蓖麻油、橄欖油、棉籽油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。另外的潤滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD生產)、合成二氧化硅的凝固氣霧膠(由Degussa Co.ofPlano，TX銷售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA銷售的燒結二氧化硅產品)及其混合物。如果完全使用，潤滑劑通常以小于其所摻入的占藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
優選的固體口服劑型包含選擇性細胞因子抑制藥物、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠態無水二氧化硅和明膠。
4.4.2緩釋劑型本發明活性劑可以通過控釋或本領域技術人員眾所周知的遞送裝置給藥。實例包括但不限于在以下專利中描述的那些U.S.專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分別引入本文以供參考。這樣的劑型可用于提供一種或多種活性劑的緩釋或控釋，其中使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可滲透的膜、等滲系統、多層包衣、微顆粒、脂質體、微球或其組合，以提供具有不同性質的所需釋放特性。本領域技術人員已知的合適的控釋制劑，包括本文所述的那些，可易于選擇以用于本發明活性劑。本發明因此包括適于緩釋的適于口服給藥的單一單位劑型，包括但不限于片劑、膠囊、凝膠冒劑和膠囊形片劑。
所有控釋藥物產品都具有以下共同目標相對于通過其非控釋產品，改善藥物治療。理想地，在醫療中使用最優設計的控釋制劑的特征在于，采用最少藥物，在最少的時間內來治愈或控制病癥。控釋制劑的優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率和提高患者配合性。此外，控釋制劑可用于影響作用開始的時間或其它特征，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發生率。
大部分控釋制劑是設計成在開始時釋放能迅速產生所需療效的藥物(活性劑)的量，并且逐漸和連續釋放其它量的藥物以在延長的時間內維持該水平的治療或預防效果。為了在體內保持恒定的藥物水平，藥物必須以這樣的速度從劑型中釋放，即能夠替代代謝以及從體內排泄的藥物的量。活性劑的控釋可通過各種條件來刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。
4.4.3胃腸外劑型胃腸外劑型可通過多種途徑，包括但不限于玻璃體內、皮下、靜脈內(包括快速濃注)、肌內和動脈內途徑來對患者給藥。由于其給藥一般繞過了患者抗污染物的自然防御，所以胃腸外劑型優選是無菌的，或者能夠在對患者給藥之前滅菌。胃腸外劑型的實例包括但不限于注射溶液、用于溶解或懸浮在可藥用載體中以注射的干燥產品、注射懸浮液和乳劑。
可用于提供本發明胃腸外劑型的合適的載體是本領域技術人員眾所周知的。實例包括但不限于注射用水USP；含水載體例如但不限于Sodium Chloride Injection、Ringer′s Injection、DextroseInjection、Dextrose and Sodium Chloride Injection和LactatedRinger′s Injection；可與水混溶的載體例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水載體例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
還可以將能夠提高本文所公開的一種或多種活性劑的溶解度的化合物摻入本發明胃腸外劑型中。例如，可使用環糊精及其衍生物來提高選擇性細胞因子抑制藥物及其衍生物的溶解度。參見例如U.S.專利5,134,127，其引入本文以供參考。
4.4.4局部和經粘膜給藥劑型本發明的局部和經粘膜給藥劑型包括但不限于滴眼劑、噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮液或本領域技術人員已知的其它劑型。參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th和18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適于治療口腔內粘膜組織的劑型可以配制成漱口劑或口腔用凝膠劑。
可用于提供本發明的局部和經粘膜給藥劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥領域技術人員眾所周知的，并且取決于施用藥物組合物或劑型的特定組織。事實上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒并且可藥用的溶液、乳劑或凝膠劑。如果需要的話還可以將潤濕劑或濕潤劑加到藥物組合物中和劑型。重要的另外的組分的實例是本領域眾所周知的。參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th和18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
還可以調節藥物組合物或劑型的pH來改善一種或多種活性劑的遞送。類似地，可以調節溶劑載體的極性、其離子強度或張力來改善遞送。還可以將化合物例如硬脂酸酯加到藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種活性劑的親水性或親脂性以改善遞送。在這方面，硬脂酸酯可以起制劑的脂質載體、乳化劑或表面活性劑以及遞送促進劑或滲透促進劑的作用。還可以使用活性劑的不同鹽、水合物或溶劑化物來調節所得組合物的性質。
4.4.5藥盒本發明的活性劑一般優選不在同一時間或通過相同給藥途徑來施用。因此，本發明包括藥盒，其中在由醫務人員使用時，所述藥盒可簡化適當量的活性劑對患者的給藥。
典型的本發明藥盒包含選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥的劑型。本發明劑型還可以包含一種或多種另外的活性劑或其組合。本文公開了另外的活性劑的實例(參見例如4.2節)。
本發明藥盒還可以包含用于施用活性劑的裝置。這樣的裝置的實例包括但不限于注射器、滴液袋、貼片和吸入劑。本發明藥盒還可以包含用于檢測或診斷MD的Amsler表格(grid)。
本發明藥盒還可以包含可用于施用一種或多種活性劑的可藥用載體。例如，如果活性劑以必須重新配制以進行胃腸外給藥的固體形式提供，則藥盒可以包含適當載體的密封容器，其中活性劑可溶解在所述載體中以形成適于胃腸外給藥的不含顆粒的無菌溶液。可藥用載體的實例包括但不限于注射用水USP；含水載體例如但不限于SodiumChloride Injection、Ringer′s Injection、Dextrose Injection、Dextrose and Sodium Chloride Injection和Lactated Ringer′sInjection；可與水混溶的載體例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水載體例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實施例以下實施例是為了舉例說明本發明。而不是限制本發明的范圍。
5.1體外藥理試驗選擇性細胞因子抑制藥物所通常施加的一種生物作用是減少TNF-α的合成。特異性選擇性細胞因子抑制藥物促進TNF-αmRNA的降解。TNF-α可在黃斑變性中起病理作用。
在具體的實施方案中，在體外試驗中確定3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理性質。試驗測定該化合物對于不同細胞因子生成的影響。在體外評估該化合物對于人PBMC和全血的LPS-刺激后TNF-α生成的抑制作用。體外試驗表明，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理活性比沙利度胺強5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理作用可能來源于其作為炎性細胞因子生成的抑制劑而起作用。
5.2在MD患者中進行的臨床試驗將本發明選擇性細胞因子抑制藥物以約20-約1,200mg/天的劑量對黃斑變性患者給藥。在一個具體實施方案中，用分成兩組的四十名黃斑變性患者進行臨床試驗。第一組接受通過使用維替泊芬進行的光動力學療法來進行的用于閉合滲漏的脈絡膜血管(這種疾病的特征)的常規治療(Ophthalmol.19991171329-1345)。第二組在以約20mg/天的劑量用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮作為助劑使用20周的情況下接受使用維替泊芬的相同的常規治療。
接受(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮的組的新血管級聯被充分阻止從而無限延長了該光動力學療法的效果。但是，在治療幾周后，不使用(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮的第一組將經歷被除去的血管的漸近性的再灌注。伴隨其發生的漸近性的視力喪失需要重復進行所說的光動力學療法。
在另一個優選的實施方案中，每隔一天將(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異二氫吲哚-1，3-二酮以約1-約200mg/天，優選約10-約50mg/天或更高的劑量，通常約1.5-2.5倍的該日劑量給藥。所說的輔助療法也適用于用來治療或預防MD的其它類型的常規療法，包括但不限于包括激光光凝術在內的手術干預。
本文所述的本發明實施方案僅是舉例說明本發明的范圍。在本文引用的多篇參考文獻，其全文引入本文以供參考。
權利要求
1.治療或預防黃斑變性的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構體。
2.權利要求1的方法，其中所述方法還包括給患者施用治療或預防有效量的第二種活性劑。
3.權利要求2的方法，其中所述第二種活性劑是甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物。
4.權利要求2的方法，其中所述第二種活性劑是沙利度胺、維替泊芬、purlytin、血管生長抑制性甾族化合物、rhuFab、干擾素-2α或己酮可可堿；或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構體。
5.權利要求4的方法，其中所述血管生成抑制化合物是沙利度胺。
6.權利要求1的方法，其中所述黃斑變性是濕性黃斑變性、干性黃斑變性、與年齡有關的黃斑變性、與年齡有關的黃斑病變、脈絡膜新生血管、視網膜色素上皮脫離、視網膜色素上皮萎縮、貝斯特氏病、卵黃狀黃斑變性、斯塔加特氏病、青少年黃斑營養不良、眼底黃色斑點癥、貝爾氏病、Sorsby′s病、Doyne′s病、蜂窩狀營養不良或黃斑損害病癥。
7.權利要求1的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥物是立體異構體純的。
8.治療、預防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給需要這種治療、預防或控制的患者施用治療或預防有效量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構體。
9.權利要求8的方法，其中3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺是對映體純的。
10.治療、預防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給需要這種治療、預防或控制的患者施用治療或預防有效量的環丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基-酰胺或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構體。
11.權利要求10的方法，其中環丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基)-酰胺是對映體純的。
12.權利要求1的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥物是式(I)化合物 其中n是1、2或3；R5是鄰亞苯基，所述亞苯基是未取代的或者被1-4個分別獨立地選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個碳原子的烷基和鹵素；R7是(i)苯基或者被一個或多個分別獨立地選自下列的基團取代的苯基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個碳原子的烷氧基和鹵素，(ii)未取代或者被1-3個選自下列的基團取代的芐基硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個碳原子的烷氧基和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12是-OH、具有1-12個碳原子的烷氧基或 R8是氫或具有1-10個碳原子的烷基；且R9是氫、具有1-10個碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、具有1-10個碳原子的烷基或苯基。
13.權利要求12的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥物是對映體純的。
14.權利要求1的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥物是式(II)化合物 其中，當彼此獨立時，R1和R2分別是氫、低級烷基，或者當與它們所鍵合的碳原子在一起時，R1和R2一起是鄰亞苯基、鄰亞萘基或環己烯-1，2-二基，其未取代或者被1-4個分別獨立地選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、具有1-10個碳原子的烷基，具有1-10個碳原子的烷氧基和鹵素；R3是苯基，所述苯基未取代或者被1-4個選自下列的取代基取代硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、具有1-10個碳原子的烷基、具有1-10個碳原子的烷氧基、具有1-10個碳原子的烷硫基、芐氧基、具有3-6個碳原子的環烷氧基、C4-C6-亞環烷基甲基、C3-C10-亞烷基甲基、茚滿基氧基和鹵素；R4是氫、具有1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基；R4’是氫或具有1-6個碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；n是0、1或2。
15.權利要求14的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥物是對映體純的。
16.權利要求1的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥物是式(III)化合物 其中用*標記的碳原子構成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；每個R1、R2、R3和R4彼此獨立地為氫、鹵素、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或者在相鄰碳原子上的R1、R2、R3和R4中的任何兩個與所示苯環一起是亞萘基；每個R5和R6彼此獨立地是氫、具有1-4個碳原子的烷基、具有1-4個碳原子的烷氧基、氰基或具有最高達18個碳原子的環烷氧基；R7是羥基、具有1-8碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8’R9’；每個R8和R9彼此獨立地為氫、具有1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8和R9中有一個是氫，并且另一個是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起是四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；且每個R8’和R9’彼此獨立地為氫、具有1-8個碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8’和R9’中有一個是氫，并且另一個是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起是四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
17.權利要求16的方法，其中所述選擇性細胞因子抑制藥物是對映體純的。
18.治療、預防或控制黃斑變性的方法，所述方法包括給需要這種治療、預防或控制的患者在手術干預之前、期間或之后施用治療或預防有效量的選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構體以減輕或防止患者中的黃斑變性癥狀。
19.權利要求17的方法，其中所述手術干預是光治療、激光治療、放療、視網膜色素上皮移植或中心易位。
20.藥物組合物，所述組合物包含選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構體與能夠減輕或防止黃斑變性癥狀的第二種活性劑。
21.權利要求20的藥物組合物，其中所述第二種活性劑是甾族化合物、光敏劑、整聯蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長激素、神經營養因子、新血管形成調節劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物。
22.權利要求20的藥物組合物，其中所述第二種活性劑是沙利度胺、維替泊芬、purlytin、血管生長抑制性甾族化合物、rhuFab、干擾素-2α或己酮可可堿；或其可藥用鹽、溶劑化物或立體異構體。
全文摘要
本發明公開了治療、預防和/或控制黃斑變性的方法。具體的實施方案包括單獨施用或者與第二種活性劑和/或手術聯合施用選擇性細胞因子抑制藥物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。還公開了適用于本發明方法的藥物組合物、單一單位劑型和藥盒。
文檔編號A61K31/00GK1731997SQ200380108090
公開日2006年2月8日 申請日期2003年10月31日 優先權日2002年10月31日
發明者J·B·澤爾迪斯 申請人:細胞基因公司