含雙胍－格列酮組合的藥物組合物的制作方法

專利名稱：含雙胍－格列酮組合的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
發(fā)明涉及口服給予的含二種或多種抗糖尿病藥的藥物組合物，其中一種抗糖尿病藥以緩釋形式存在，另一種抗糖尿病藥以即刻釋放形式存在。
發(fā)明背境糖尿病，是一種以高血糖癥和胰島素抗性為特征的代謝異常疾病，常伴有其它狀態(tài)，如肥胖、高血壓、高血脂癥、心血管疾病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎病。糖尿病性質(zhì)上是進(jìn)行性的但?？赏ㄟ^單純飲食初步控制，雖然通常需要藥物治療，如磺酰脲和注射外源性胰島素。目前知道糖尿病主要有二種I型和II型。I型糖尿病，胰島素依賴性糖尿病是調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素，胰島素絕對(duì)缺少所致；患I型糖尿病的病人依賴于外源性胰島素才能存活。II型糖尿病，胰島素非依賴性糖尿病(NIDDM)常常同時(shí)有胰島素水平正常或升高，看來是組織對(duì)胰島素不能適當(dāng)反應(yīng)的結(jié)果(即胰島素抗性)。胰島素抗性是NIDDM的主要易感特性，也是動(dòng)脈硬化、高血壓、脂質(zhì)疾病和多囊性卵巢綜合征的致病因素。
NIDDM的常規(guī)治療方法多年來基本上沒有變化，存在明顯的局限性。雖然體育運(yùn)動(dòng)和減少飲食卡路里可改善糖尿病癥狀，但這種治療的順從性通常很差。為了提高胰島素的血漿水平，醫(yī)師有時(shí)給予磺酰脲類(如甲磺丁脲、格列吡嗪)?；酋ｋ孱惸茇菁ひ认佴录?xì)胞分泌更多的胰島素。在對(duì)磺酰脲的反應(yīng)失敗后，注射胰島素可導(dǎo)致胰島素血漿水平的直接升高，這將導(dǎo)致能剌激甚至更高的組織胰島素抗性的胰島素濃度。然而，至少這二種治療可產(chǎn)生血漿葡萄糖損傷性低水平，理論上由于甚至更高的血漿胰島素水平而可導(dǎo)致胰島素抗性增加。
雙胍類是應(yīng)用最廣泛的抗糖尿病類藥物。它們的作用是提高外周組織對(duì)胰島素的活性、因抑制糖原生成降低肝糖輸出、和減少小腸的葡萄糖吸收。二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍等屬于這類藥物。二甲雙胍是廣泛應(yīng)用的降低NIDDM病人血糖的處方藥，市場(chǎng)銷售的有500、750、850和1000mg幾種。然而，由于它是短時(shí)作用藥物，需要每日服二次或三次(劑量5-850mg片，2-3片/每天，或1000mg片，每天二次，與餐同服)。與二甲雙胍相關(guān)的不良作用包括厭食、惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良作用可通過降低首劑劑量和/或通過服用緩釋劑型給予維持劑量而非每日多劑來部分避免。除了減少不良作用外，給予緩釋劑型可減少給藥次數(shù)。
最近，引入了格列酮類廣泛用于治療NIDDM。這些藥物在幾種NIDDM動(dòng)物模型中大大提高了肌肉、肝臟和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，結(jié)果糾正了葡萄糖、甘油三脂和游離脂肪酸血漿水平的升高而不伴發(fā)低血糖。這些藥物通常稱為噻唑烷二酮類(如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)，其作用是提高外周組織，如骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性。最廣泛應(yīng)用的格列酮類，吡格列酮，常給予約15-45mg的劑量，每日一次一劑。另一格列酮類，羅格列酮，每日給予約5-10mg劑量。
雙胍和噻唑烷二酮可得到的商品化制品為單一藥物的片劑型式。這些片劑可以是立即釋放劑型(IR)或控釋劑型(CR)，口服給予需要的病人，稱為單一成分一次給藥。二甲雙胍單一治療用作糖尿病病人的一線治療藥物，但當(dāng)該治療方案再次失效時(shí)可添加其它藥物。加入噻唑烷二酮與雙胍共同治療，可提供剌激胰島素釋放同時(shí)緩解胰島素抗性的平衡，因而提供單一藥物所不能獲得的血糖水平控制。
胰島素抗性是II型糖尿病病理發(fā)生的共同特征。二甲雙胍改善了了葡萄糖耐受但不能提高胰島素敏感性。相反，格列酮類可通過改善胰島素敏感性來改進(jìn)血糖控制。格列酮對(duì)過氧化物酶體增殖劑激活的受體-γ(PPAR-γ)有高度選擇性并是強(qiáng)拮抗劑。PPAR-γ核內(nèi)受體的激活調(diào)節(jié)了參與控制葡萄糖產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。此外，PPAR-γ反應(yīng)基因也參與脂肪酸代謝的調(diào)控。已在高血糖癥和/或葡萄糖耐受受損的II型糖尿病中證明，格列酮的抗糖尿病活性是靶組織胰島素抗性所致。一次給予格列酮可活化胰島素受體較長(zhǎng)時(shí)間，因此可給予一劑而不需要維持其血漿濃度。
因此，雙胍和格列酮聯(lián)合治療對(duì)葡萄糖控制有協(xié)同作用，因?yàn)槎N藥物的作用機(jī)制不同但互補(bǔ)。臨床評(píng)價(jià)證明采用雙胍和格列酮聯(lián)合方法可治療糖尿病(WO00/27401和美國(guó)專利No.6,011,049)。然而，本領(lǐng)域已知含有雙胍和格列酮組合的和能提供此二藥物控釋或立即釋放的藥物組合物。例如，美國(guó)專利No.6,296,874和發(fā)表的美國(guó)專利申請(qǐng)No.20010036478A1和20010046545A1(Adjei等)中描述了選自二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍的格列酮與雙胍組合的單劑型控釋核心。Adjei等的專利申請(qǐng)書公開了采用硅酸鹽聚合物或多糖制備這種組合的方法。
美國(guó)專利No.6,166,043和6,172,090公開了減少給予糖尿病病人活性成分的量和副作用的方法。公開的一種方法包括給予治療有效量的胰島素敏感性增強(qiáng)劑和雙胍。該系統(tǒng)中的胰島素敏感性增強(qiáng)劑是選自吡格列酮和曲格列酮的噻唑烷二酮，而雙胍選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍?？勺鳛楠?dú)立給予的制劑的混合物給予此組合。噻唑烷二酮和雙胍可以是常規(guī)的立即釋放組合物形式。
雖然此二種抗糖尿病藥物的組合是本領(lǐng)域已知的并可方便地配制，但難以用一個(gè)簡(jiǎn)單而且有成本效益的方法實(shí)現(xiàn)能提供水溶性活性成分即雙胍的緩釋，以及水不溶性或微溶性活性成分即格列酮的立即釋放的組合。
發(fā)明概述一個(gè)總的方面，本發(fā)明提供一種口服給藥的固體藥物劑型。該劑型包括含雙胍的一緩釋層和含格列酮的一立即釋放層。
該劑型的實(shí)施方案可包括一個(gè)或多個(gè)以下特征。例如，雙胍可以是二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍中的一種或多種。格列酮可以是吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮中的一種或多種?？诜?，雙胍可在大約4-36小時(shí)內(nèi)釋放，更具體說，可在大約8-24小時(shí)內(nèi)釋放。
該劑型可以是片劑或膠囊。片劑可包含一包衣。膠囊可包含小丸、小珠、顆粒、多顆粒、小片和粉末的一種或多種。
緩釋層可以是一種基質(zhì)，該基質(zhì)可以是雙胍和一種或多種控速聚合物的均勻混合物。一種或多種控速聚合物可以是親水性聚合物、疏水性聚合物或它們的組合?；|(zhì)還可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、著色劑和調(diào)味劑的一種或多種。
雙胍可以涂布在藥學(xué)上惰性的核心或種子上。該惰性核心或種子可以是水溶性或水不溶性的。
立即釋放的外層還可包含成膜聚合物和任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。此成膜聚合物可以是水溶性聚合物。藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是增塑劑、遮光劑和著色劑的一種或多種。
該劑型還可在立即釋放層中包含濕潤(rùn)劑，因此立即釋放層包含格列酮和濕潤(rùn)劑，二者的重量比范圍大約為10∶1-1∶25。濕潤(rùn)劑可選自一種或多種非離子表面活性劑、離子表面活性劑或它們的混合物。
疏水性表面活性劑可選自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸單酯；甘油脂肪酸二酯；乙?；视椭舅釂熙?；乙?；视椭舅岫ァ⒌图?jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；甘油單酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化氫化蓖麻油脂肪酸。
非離子表面活性劑可以是烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰己酰聚乙二醇甘油酯(caprylocaporylMacrogolglycerides)、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和類似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇與脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油、甾醇至少一種的反應(yīng)產(chǎn)物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它們的混合物的一種或多種。
離子表面活性劑可以是烷基銨鹽；膽酸及其鹽、類似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；?；樗猁}；甘油單酯的單乙?；剖狨?、甘油二酯的單乙?；剖狨ァ⒏视蛦熙サ亩阴；剖狨?、甘油二酯的二乙酰化酒石酸酯；琥珀?；视蛦熙?；甘油單酯的檸檬酸酯；甘油二酯的檸檬酸酯；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯鹽；脂肪酸鹽；琥珀辛酯磺酸鈉和它們的混合物的一種或多種。
緩釋層可以是核心，立即釋放層可以覆蓋核心的至少一部分。該劑型可以是雙層劑型。該劑型還可包含磺酰脲、胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑、meglitinide、苯氧酸(fibrate)類、他汀類、鯊烯合成抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的一種或多種。
在另一總的方面，本發(fā)明提供制備雙胍緩釋核心和格列酮立即釋放層組成的口服固體藥物劑型的方法。該方法包括(a)將雙胍分散在固體基質(zhì)中形成具有一表面的核心；和(b)將格列酮的立即釋放層涂布在該核心的表面。
此方法的實(shí)施方案可包括一個(gè)或多個(gè)以下特征。例如，立即釋放層的涂層還可包括涂一種或多種濕潤(rùn)劑。格列酮和一種或多種濕潤(rùn)劑可存在于立即釋放層中，其重量比范圍大約為10∶1-1∶25。一種或多種濕潤(rùn)劑可選自親水和疏水性表面活性劑。親水性表面活性劑可選自一種或多種非離子表面活性劑、離子表面活性劑或它們的混合物。
疏水性表面活性劑可選自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸單酯；甘油脂肪酸二酯；乙?；视椭舅釂熙ィ灰阴；视椭舅岫?、低級(jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；甘油單酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氫化蓖麻油；聚乙氧基化的蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化的氫化蓖麻油脂肪酸的一種或多種。
非離子表面活性劑可以是烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和類似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油的一種或多種；多元醇與脂肪酸、甘油脂、植物油、氫化植物油、甾醇的至少一種的反應(yīng)產(chǎn)物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它們的混合物的一種或多種。
離子表面活性劑可選自烷基銨鹽；膽酸及其鹽、類似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；?；樗猁}；甘油單酯的單乙?；剖狨?、甘油二酯的單乙?；剖狨?、甘油單酯的二乙酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙?；剖狨?；琥珀酰化甘油單酯；甘油單酯的檸檬酸酯；甘油二酯的檸檬酸酯；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯鹽；脂肪酸鹽；琥珀辛酯磺酸鈉；和它們的混合物的一種或多種。
雙胍可選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍之一種或多種。格列酮可選自吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮的一種或多種?？诜箅p胍可被釋放大約4-36小時(shí)，更具體說釋放大約8-24小時(shí)。
該方法還包括形成片劑或膠囊。該方法還包括包衣該片劑。膠囊可包含小丸、小珠、小粒、多顆粒、小片和粉末的一種或多種。
所述核心可以是一種基質(zhì)，該基質(zhì)可以是雙胍和一種或多種控速聚合物的均勻混合物。一種或多種控速聚合物可以是親水性和疏水性聚合物之一或二者?；|(zhì)還可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑可包括稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、著色劑和調(diào)味劑的一種或多種雙胍可以涂布在藥學(xué)上惰性的核心或種子上。該惰性核心和種子可以是水溶性或水不溶性的。
立即釋放層還可包含成膜聚合物和任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。此成膜聚合物可以是水溶性聚合物。藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是增塑劑、遮光劑和著色劑的一種或多種。
該方法還包括在核心上設(shè)置一密封包衣，此密封包衣包含親水性聚合物。
本發(fā)明另一總的方面提供制備雙胍和格列酮的固體雙層口服藥物劑型的方法。該方法包括(a)將雙胍分散在緩釋載體基質(zhì)材料中；(b)另將格列酮分散在立即釋放載體基質(zhì)材料中；和(c)將步驟a和b產(chǎn)生的材料壓制成雙層劑型。
此方法的實(shí)施施方案可包括以下一種或多種特征。例如立即釋放載體基質(zhì)材料還可在分散格列酮之前或之后包含一種或多種濕潤(rùn)劑。格列酮和一種或多種濕潤(rùn)劑存在的重量比范圍大約為10∶1-1∶25。一種或多種濕潤(rùn)劑可選自親水或疏水性表面活性劑。親水性表面活性劑可選自一種或多種非離子表面活性劑、離子表面活性劑或它們的混合物。
疏水性表面活性劑可以是下列中的一種或多種醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸單酯；甘油脂肪酸二酯；乙?；视椭舅釂熙?；乙?；视椭舅岫?、低級(jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；甘油單酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氫化蓖麻油；聚乙氧基化蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化氫化蓖麻油脂肪酸。
非離子表面活性劑可以是烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸?；乎＞垡叶几视王ァ⒕垩跻蚁┩榛?；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和類似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油的一種或多種；多元醇與脂肪酸、甘油脂、植物油、氫化植物油、甾醇的至少一種反應(yīng)產(chǎn)物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它們的混合物的一種或多種。
離子表面活性劑可以是烷基銨鹽；膽酸及其鹽、類似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；?；樗猁}；甘油單酯的單乙?；剖狨?、甘油二酯的單乙?；剖狨?、甘油單酯的二乙?；剖狨ァ⒏视投サ亩阴；剖狨?；琥珀?；视蛦熙ィ桓视蛦熙サ臋幟仕狨?；甘油二酯的檸檬酸酯；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯鹽；脂肪酸鹽；琥珀辛酯磺酸鈉；和它們的混合物的一種或多種。
雙胍可選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍之一種或多種。格列酮可選自吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮。
口服后雙胍可被釋放大約4-36小時(shí)，更具體說釋放大約8-24小時(shí)。
該方法還包括形成片劑或膠囊。該方法還包括包衣該片劑。膠囊可包含小丸、小珠、顆粒、多顆粒、小片和粉末的一種或多種。
雙胍層可以是一種基質(zhì)，該基質(zhì)可以是雙胍和一種或多種控速聚合物的均勻混合物。一種或多種控速聚合物可以是親水性聚合物和疏水性聚合物之一或二者?；|(zhì)還可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑可包含稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、著色劑和調(diào)味劑的一種或多種。雙胍可以涂布在藥學(xué)上惰性的核心或種子上。該惰性核心和種子可以是水溶性或水不溶性的。
立即釋放載體基質(zhì)材料還可包含成膜聚合物和任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。此成膜聚合物可以是水溶性聚合物。藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是增塑劑、遮光劑和著色劑的一種或多種。
該方法還包括在二層之間提供一種或多種親水性聚合物的包衣。
本發(fā)明另一總的方面提供一種治療需要治療的胰島素非依賴性糖尿病病人的方法。該方法包括給予雙胍和格列酮組合的固體藥物劑型。該劑型可提供雙胍的緩釋和格列酮的立即釋放。
該方法的實(shí)施方案可包括以下特征或以上所述特征的一種或多種。例如，雙胍可以是二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍之一種或多種，特別可以是二甲雙胍。格列酮可以是吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮的一種或多種，特別可以是吡格列酮。
該劑型口服后，雙胍可被釋放大約4-36小時(shí)，更具體說釋放大約8-24小時(shí)。該劑型可以是片劑或膠囊。該劑型還或包含磺酰脲、胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑、meglitinde、苯氧酸(fibrate)、他汀類、鯊烯合成抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑之一種或多種。
本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的詳細(xì)內(nèi)容將在以下描述。通過這種描述和權(quán)利要求說明將會(huì)明白本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明詳述疏水性治療藥，即在水溶液中溶解度差的治療性化合物，難以配制成可對(duì)病人有效給藥的劑型。精心設(shè)計(jì)的制劑最低限度必須以可被吸收的形式，向要求吸收部位提供治療有效量的該疏水性化合物。當(dāng)疏水性治療藥的輸送需要與生理性含水環(huán)境，如胃液和腸液，相互作用時(shí)，甚至這種最低限度的功能也難以實(shí)現(xiàn)。輸送這類疏水性治療藥的藥物組合物，必須攜帶該疏水性化合物通過含水環(huán)境，同時(shí)維持該疏水性化合物于可吸收的形式并避免采用生理上有害的溶劑或賦形劑。
當(dāng)配制高溶解性治療藥的緩釋劑型時(shí)，面對(duì)類似的問題。治療藥的高溶解性需要摻入高百分比的聚合物來實(shí)現(xiàn)理想的釋放特點(diǎn)和延長(zhǎng)其作用。另外，必須加入約束來控制藥物從該制劑最初的暴發(fā)式釋放。
因此，仍然需要口服給予的、包括一種或多種立即釋放形式的疏水性、不溶于水的治療藥，即格列酮類，和緩釋形式的高度水溶性治療藥，如雙胍組合的藥物組合物，其特征是每日一次給藥后能實(shí)現(xiàn)24小時(shí)以上的療效。
現(xiàn)已發(fā)明了一種可制備的劑型，其包含(a)一層由一種緩釋形式的高度水溶性活性物成分組成的核心，和(b)一層由另一種立即釋放形式的活性物成分組成的包衣。該劑型可提供立即釋放部分的高度均一性，即使在該藥物的立即釋放部分不溶于水或只是微溶于水這些情況下。這種結(jié)果可通過在立即釋放層中摻入一種或多種濕潤(rùn)劑而實(shí)現(xiàn)，濕潤(rùn)劑與格列酮的重量比范圍在大約10∶1-1∶25。
具體說，在一方面，本發(fā)明提供一種含格列酮和雙脲二藥物的劑型。所含格列酮為立即釋放形式，因而其在攝入過程(即吞咽過程)可基本上立即釋放出來。通常給藥后1小時(shí)內(nèi)至少80％的格列酮可從該劑型中釋放。雙脲則相反，以緩釋形式釋放，在4-36小時(shí)，優(yōu)選大約8-24小時(shí)內(nèi)，至少該藥的75％從該劑型中釋放。以上和本文中別處所用的術(shù)語“大約”，指各數(shù)值限度加或減10％。
本發(fā)明的藥物組合物可以藥片形式給予，如包衣片劑、雙層片劑或多層片劑，或是含小丸、小珠、顆粒、多顆粒、小片或粉末的膠囊形式。
本文所用的雙胍包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍，以及它們的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物。具體說，所用的雙胍可以是二甲雙胍?？刹捎玫亩纂p胍的各種鹽包括鹽酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽和其它鹽。二甲雙胍的每日有效劑量范圍可以是大約500-2550mg，具體說劑量可以是一劑大約500-1000mg。雙胍的量是組合物總重量的大約40-75％。
可如先前發(fā)表的我們的WO 03/028704號(hào)待審的申請(qǐng)書中所述，通過將雙胍分散在控速聚合物基質(zhì)中使其摻入到緩釋載體中?；蛘?，可將雙胍層與控速聚合物混合涂布在藥學(xué)上可接受的惰性核心或種子上，或被控速聚合物包圍。
本文所用的術(shù)語基質(zhì)，指雙胍、控速聚合物和任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的均一混合物?？厮倬酆衔锟梢允怯H水性、疏水性聚合物，或它們的混合物?？厮倬酆衔锞鶆蛟诜稚⒃谡麄€(gè)基質(zhì)中以實(shí)現(xiàn)藥物的均勻釋放。本發(fā)明的親水性聚合物包括，例如，纖維素衍生物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或它們的組合。疏水性聚合物可包括一種或多種聚環(huán)氧乙烷、乙基纖維素、纖維素乙酸酯、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸(烷基)酯、丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物、蠟質(zhì)、蟲膠和氫化植物油。
除了一種或多種活性成分和控速聚合物外，所述基質(zhì)可含有其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，其有一種或多種用途，如稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑或調(diào)味劑。
合適的稀釋劑藥學(xué)上可接受的惰性充填劑，如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、麥芽糊精或它們的混合物。
合適的粘合劑包括一種或多種聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、樹膠、蠟質(zhì)、明膠、聚合物，或它們的混合物。
合適的潤(rùn)滑劑包括一種或多種膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硅酸鎂、聚乙烯、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、富馬酸、硬脂酸鋅、石蠟或它們的混合物。
合適的助流劑包括一種或多種滑石和膠態(tài)二氧化硅。
所述基質(zhì)可用任何藥學(xué)上可接受的能實(shí)現(xiàn)均勻混合的技術(shù)，如干混合、干制粒、濕法制粒、壓制和流化床制粒來制備。
可將形成的基質(zhì)壓制成片劑。或者，可將基質(zhì)配制成許多分散的或聚集的顆粒、小丸、小珠或小顆粒。
如上所述，可將雙胍涂布在核心或種子上。惰性的核心或種子可以是水溶性的，如蔗糖、乳糖、麥芽糊精等，或水不溶性的，如微晶纖維素、部分預(yù)膠凝化淀粉、磷酸二鈣等?？蓪㈦p胍和控速聚合物包裹在這些惰性核心上，成為一層或分層，或與惰性核心制粒，或與惰性核心混合，擠壓和形成球狀的小藥丸。
可用常規(guī)包衣鍋、噴霧包衣機(jī)、旋轉(zhuǎn)多孔鍋，或自動(dòng)化系統(tǒng)如離心流化(CF)制粒機(jī)、流化床法或任何其它合適的自動(dòng)化包衣設(shè)備，將包衣加到惰性/活性核心上。
可任選地將含雙胍的緩釋核心包衣而密封該核心?？稍谟行Ц稍锏臈l件下，如在烘箱中或借助流化床中的氣體，干燥已包衣的活性核心。
最后，可將這些小珠/小丸裝入膠囊或壓成片劑。膠囊劑型可包含許多小丸、小?；蛐≈?，或一個(gè)使雙胍在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放的壓制片。
本文所用的格列酮包括但不限于吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮和它們的鹽、溶劑化物、水合物和多晶型物。具體說，格列酮是吡格列酮。吡格列酮的每日有效劑量的范圍是5-50mg，具體說，該劑量可以是一劑10-45mg。格列酮存在的量為組合物總重量的大約0.5-10％。
可用各種方法將格列酮摻入該劑型，成為立即釋放成分。例如，可將其摻入片劑的外包衣中，在攝入時(shí)它可基本上立即從包衣釋放。如此，可類似地將包衣加到組成多顆粒劑型的每個(gè)顆粒，即小粒、小珠上。如果該劑型是膠囊，可將格列酮包含在膠囊內(nèi)的一個(gè)小丸中，一旦膠囊的殼溶解格列酮就基本上被立即釋放?；蛘?，可在幾個(gè)較小的小丸中含有格列酮，作為立即釋放的顆粒存在，或可作為緩釋核心或小珠上的一層立即釋放層提供?？捎萌魏纬Ｒ?guī)的方法來制備格列酮層?？蓪⒊Ｒ?guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑摻入此層。這些賦形劑可包括稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑的一種或多種。
格列酮的包衣組合物可包括水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素等。所述聚合物可以用其有機(jī)溶劑的溶液或水分散體涂布。溶劑可以是，例如水；醇如乙醇或異丙醇；酮如丙酮或甲基乙基酮；和氯代烴如二氯乙烷和三氯乙烷之一種或多種。包衣組合物還可包括增塑劑、遮光劑和著色劑的一種或多種?？刹捎萌魏纬Ｒ?guī)包衣設(shè)備以便于包衣，包括離心式流化床包衣裝置、鍋式包衣裝置或流化床制粒包衣裝置。
由于在溶劑中的分散性差，含格列酮的膜包衣組合物可任選地包含濕潤(rùn)劑。合適的濕潤(rùn)劑包括親水性和疏水性表面活性劑。親水性表面活性劑包括親水非離子表面活性劑、親水離子表面活性劑和它們的組合。
非離子表面活性劑可選自烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和類似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇與脂肪酸、甘油脂、植物油、氫化植物油、甾醇的至少一種的反應(yīng)產(chǎn)物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它們的混合物的一種或多種。
離子表面活性劑可選自烷基銨鹽；膽酸及其鹽、類似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；?；樗猁}；甘油單酯的單乙?；剖狨?、甘油二酯的單乙酰基化酒石酸酯、甘油單酯的二乙?；剖狨?、甘油二酯的二乙?；剖狨?；琥珀?；视蛦熙?；甘油單酯的檸檬酸酯；甘油二酯的檸檬酸酯；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯鹽；脂肪酸鹽；琥珀辛酯磺酸鈉；和它們的混合物的一種或多種。
疏水性表面活性劑可選自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸單酯；甘油脂肪酸二酯；乙?；视椭舅釂熙ィ灰阴；视椭舅岫ァ⒌图?jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；甘油單酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氫化蓖麻油；蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸或氫化蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸的一種或多種。
格列酮和濕潤(rùn)劑存在的重量比范圍是大約10∶1-1∶25。
實(shí)施方案之一是提供雙胍和格列酮組合的雙層劑型。術(shù)語“雙層”本文用于指所包含的固體劑型中有二層不同藥物，它們中有一個(gè)表面相互接觸。例如，可將另一種顆粒壓制在先壓制的顆粒上，或?qū)⑾葔褐频乃幤尤霗C(jī)器中再將另一種顆粒層壓制在先形成的藥片周圍而制備。
雙層藥片制備方法的一個(gè)例子包括(1)混合一定量的格列酮與各種賦形劑、著色劑、和/或其它藥學(xué)上可接受的賦形劑和添加劑，形成立即釋放制劑，(2)混合一定量的格列酮與控速聚合物和各種賦形劑、著色劑、和/或其它藥學(xué)添加劑，形成緩釋制劑，和(3)壓制一定量的格列酮立即釋放制劑與一定量的雙胍緩釋制劑，形成雙層片劑。
一種實(shí)施方案包括在緩釋層和立即釋放層之間提供一親水聚合物的密封包衣。
其它實(shí)施方案包括有關(guān)的用聚合物將片劑包衣的修飾，來改變藥物的釋放。該固體劑型可任選地用本領(lǐng)域熟知的無功能性包衣來包被，或用能進(jìn)一步修飾藥物從該劑型釋放的包衣來包被。本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得并能夠進(jìn)行所有這類修飾，這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，一種這類修飾包括將組合物制成多層片使該組合物提供多種治療藥物的緩釋，或提供一種治療藥物的緩釋和其它治療藥物的立即釋放或延遲釋放。
實(shí)施例1
程序1.研磨鹽酸二甲雙胍通過1mm篩子，與微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合。使混合物過No.44號(hào)篩網(wǎng)，轉(zhuǎn)移到快速混合制粒機(jī)中，用純水濕法制粒。在流化床干燥器中干燥顆粒，多次過篩并通過No.30號(hào)篩網(wǎng)篩分。
2.單獨(dú)使羥丙基甲基纖維素通過No.30號(hào)篩網(wǎng)篩分，在低剪切力混合器中與步驟1的顆粒混合。然后將該混合物與硬脂酸鎂混合壓制成片。
3.將密封包衣成分分散于水，制成包衣分散液。用此分散液包衣片劑直到獲得2％增重。
4.為制備活性包衣，將辛酰己酰甘油單酯溶于純水中。向此液中攪拌加入鹽酸吡格列酮形成分散液。在此分散液中加入活性物包衣的其它成分，然后將產(chǎn)生的分散液噴霧包裹在步驟3獲得的片劑上直至達(dá)到10％增重。
實(shí)施例2
程序1.研磨鹽酸二甲雙胍通過1mm篩子，與微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合。使混合物過No.44號(hào)篩網(wǎng)篩分。
2.單獨(dú)使羥丙基甲基纖維素通過No.30號(hào)篩網(wǎng)篩分，在低剪切力混合器中與步驟1的混合物混合。然后將該混合物與硬脂酸鎂混合壓制成片。
3.將密封包衣成分分散于水，制成包衣分散液。用此分散液包衣片劑直到獲得2％增重。
4.為制備活性物包衣，將鹽酸吡格列酮溶于二氯甲烷和異丙醇混合物(比例21)中。攪拌下向此液中加入活性物包衣的其它成分，然后將產(chǎn)生的分散液噴霧包裹在步驟3獲得的片劑上直至達(dá)到10％增重。
實(shí)施例3
程序1.研磨鹽酸二甲雙胍通過1mm篩子，與微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合。使混合物過No.44號(hào)篩網(wǎng)篩分。
2.單獨(dú)使羥丙基甲基纖維素通過No.30號(hào)篩網(wǎng)篩分，在低剪切力混合器中與步驟1的混合物混合。然后將該混合物與硬脂酸鎂混合，通過輥壓機(jī)，再研磨形成顆粒。然后將這些顆粒壓制成片。
3.將密封包衣成分分散于水，制成分散液包衣。用此分散液包衣片劑直到獲得2％增重。
4.為制備活性物包衣，將癸酰己酰甘油單酯溶于純水中。向此液中攪拌加入鹽酸吡格列酮形成分散液。攪拌下在此分散液中加入活性物包衣的其它成分，然后將產(chǎn)生的分散液噴霧包裹在步驟3獲得的片劑上直至達(dá)到8.0％增重。
獲得了本發(fā)明人銷售的片劑(Glucophage XR 500mg)和按照本發(fā)明實(shí)施例3所述制備的藥片中鹽酸二甲雙胍的比較溶出圖。在USP I型裝置轉(zhuǎn)籃中以100rpm的速度進(jìn)行溶出。介質(zhì)為900ml pH6.8的磷酸緩沖液。所得數(shù)據(jù)見表1。
表1.在Glucophage XR 500mg和實(shí)施例3片劑中的鹽酸二甲雙胍的比較溶出圖
從此結(jié)果，證明二種制劑中的藥物幾乎都在12小時(shí)內(nèi)釋放完，因而顯示了基本相似的溶出圖。
獲得了本發(fā)明人銷售的片劑(Actos，15mg)和按照本發(fā)明實(shí)施例3所述制備的藥片中鹽酸吡格列酮的比較溶出圖。在USP I型裝置中以100rpm速度進(jìn)行溶出。介質(zhì)是900ml 0.1N的鹽酸。所得數(shù)據(jù)見表2。
表2.在Actos 15mg和實(shí)施例3片劑中的鹽酸吡格列酮的比較溶出圖
從此結(jié)果，證明二種制劑中的藥物在15分鐘內(nèi)都釋放了95％以上，因而顯示了基本相似的溶出圖。
藥物動(dòng)力學(xué)在隨機(jī)的、二種藥物治療、二種時(shí)間、單劑、交叉生物可利用性研究中評(píng)價(jià)藥物的釋放。在12位健康的成年男人對(duì)象禁食情況下進(jìn)行研究。在禁食10小時(shí)過夜和飲用20％葡萄糖水240ml后給予一劑口服(OD)鹽酸吡格列酮和500mg鹽酸二甲雙胍。將此OD劑量與吡格列酮片劑15mg(Takeda Pharmaceuticals USA制造的Actos)和二甲雙胍緩釋500mg片劑(Glucophage XR片劑，由Bristol-MyersSquibb，USA制造)作比較。有7天淘汰時(shí)間。所有對(duì)象在給藥開始前禁食10小時(shí)過夜。給藥前1小時(shí)到給藥后10小時(shí)不允許飲水。給所有對(duì)象提供一致的低脂食物。
用紫外線(UV)檢測(cè)儀進(jìn)行高效液相色譜(HPLC)測(cè)定吡格列酮和二甲雙胍的血漿濃度。結(jié)果提供如下。
吡格列酮其OD制劑顯示的Tmax為2.9±0.1287，與參照制劑的Tmax 3.02±0.3608相比，表明該測(cè)試和參照制劑具有基本上相同的平均值。
此OD制劑得到的血清濃度時(shí)間分布類似于參照制劑。血清濃度峰值與參照制劑相當(dāng)，表明吡格列酮有類似的吸收速度。吡格列酮在曲線(AUC0-∝)下的面積測(cè)定的總生物利用度與參照片劑相當(dāng)，表明在其通過胃腸道時(shí)所有藥物都從制劑中釋放出來并被吸收。這些結(jié)果列于表3。
表3.吡格列酮的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)
此外，參見表4，如測(cè)試品對(duì)參照產(chǎn)品的比例(T/R比例)所示，測(cè)試品的吸收程度與參照產(chǎn)品相當(dāng)。發(fā)現(xiàn)90％置信區(qū)間在未轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)的生物等價(jià)可接受的80-120％范圍內(nèi)(見Drug Controller General of India(D環(huán)格列酮I)指南草案)。結(jié)果見表4。
表4吡格列酮藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的90％置信區(qū)間
二甲雙胍其OD制劑顯示的Tmax為3.88±0.8013，與參照制劑的Tmax 3.58±0.8094相當(dāng)，表明該測(cè)試和參比制劑具有幾乎相同的平均值。
參見表5，實(shí)施例3制備的OD制劑得到的血清濃度時(shí)間分布類似于參照制劑。血清濃度峰值(Cmax)相當(dāng)于參照制劑的峰值，表明鹽酸二甲雙胍有類似的吸收速度。二甲雙胍在曲線(AUC0-∝)下的面積測(cè)定的總生物利用度也與參照片劑相當(dāng)，表明在其通過胃腸道時(shí)所有藥物都從制劑中釋放出來并被吸收。
表5二甲雙胍的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)
此外，參見表6，如測(cè)試品對(duì)參照產(chǎn)品的比例(T/R比例)所示，測(cè)試產(chǎn)品的吸收程度相當(dāng)于參照產(chǎn)品。發(fā)現(xiàn)90％置信區(qū)間在未轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)的生物等價(jià)可接受的80-120％范圍內(nèi)(見(D環(huán)格列酮I指南草案))。
表6二甲雙胍藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的90％置信區(qū)限
雖然已闡明和描述了本發(fā)明的幾種顆粒劑型，但顯然可對(duì)本文詳述內(nèi)容作各種修改和組合，這不偏離本發(fā)明的精神和范圍。例如，可按下述實(shí)施例制備在一層中包含緩釋雙胍，在另一層中包含立即釋放的格列酮的雙層片劑。
實(shí)施例4制備雙層片劑
程序1.研磨鹽酸二甲雙胍，與微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合。篩分混合物。
2.單獨(dú)篩分羥丙基甲基纖維素，在低剪切力混合器中與步驟1的混合物混合。然后將該混合物與硬脂酸鎂混合，通過輥壓機(jī)，再研磨形成顆粒。
3.混合吡格列酮、乳糖、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉，用純水制粒。
4.將步驟3的濕塊制粒，干燥和篩分。
5.將二甲雙胍和吡格列酮的滑潤(rùn)后顆粒用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓成雙層片劑。
另外，預(yù)期這里所述的發(fā)明的變動(dòng)中任何一項(xiàng)特征或任選特征的任何組合可能被特別排除在所述本發(fā)明之外，它們可被描述為負(fù)限制。因此，這不意味著限制本發(fā)明，本發(fā)明的范圍只受附帶的權(quán)利要求書的限制。
權(quán)利要求
1.一種口服給藥的固體藥物劑型，其特征在于，該劑型包括一層含雙胍的緩釋層；和一層含格列酮的立即釋放層。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述雙胍包括二甲雙胍、苯乙雙胍和墁酸丁二胍中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述雙胍是二甲雙胍。
4.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述格列酮包括吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求4所述的劑型，其特征在于，格列酮是吡格列酮。
6.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，口服給藥后所述雙胍在大約4-36小時(shí)內(nèi)釋放。
7.如權(quán)利要求6所述的劑型，其特征在于，所述雙胍在大約8-24小時(shí)內(nèi)釋放。
8.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述劑型包括片劑或膠囊。
9.如權(quán)利要求8所述的劑型，其特征在于，所述片劑包含一包衣。
10.如權(quán)利要求8所述的劑型，其特征在于，所述膠囊中包含有一種或多種小丸、小珠、小粒、多顆粒、小片和粉末。
11.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述緩釋層包含一種基質(zhì)。
12.如權(quán)利要求11所述的劑型，其特征在于，所述基質(zhì)包含雙胍和一種或多種控速聚合物的均勻混合物。
13.如權(quán)利要求12所述的劑型，其特征在于，所述一種或多種控速聚合物包括親水性聚合物、疏水性聚合物，或它們的組合。
14.如權(quán)利要求11所述的劑型，其特征在于，所述基質(zhì)還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
15.如權(quán)利要求14所述的劑型，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、著色劑和調(diào)味劑的一種或多種。
16.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述雙胍被涂布在藥學(xué)惰性的核心或種子上。
17.如權(quán)利要求16所述的劑型，其特征在于，所述惰性核心或種子是水溶性或水不溶性的。
18.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述立即釋放的外層還包含成膜聚合物和任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。
19.如權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，所述成膜聚合物是水溶性聚合物。
20.如權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括增塑劑、遮光劑和著色劑的一種或多種。
21.如權(quán)利要求1所述的劑型，該劑型還包含磺酰脲、胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑、meglitinde、苯氧酸(fibrate)、他汀類、鯊烯合成抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的一種或多種。
22.如權(quán)利要求1所述的劑型，該劑型在立即釋放層中還包含濕潤(rùn)劑，其中所述立即釋放層含有的格列酮和濕潤(rùn)劑的重量比范圍是大約10∶1-1∶25。
23.如權(quán)利要求22所述的劑型，其特征在于，所述濕潤(rùn)劑選自親水和疏水表面活性劑。
24.如權(quán)利要求23所述的劑型，其特征在于，所述親水表面活性劑選自一種或多種非離子表面活性劑、離子表面活性劑或它們的混合物。
25.如權(quán)利要求23所述的劑型，其特征在于，所述疏水性表面活性劑選自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸單酯；甘油脂肪酸二酯；乙?；视椭舅釂熙?；乙酰化甘油脂肪酸二酯、低級(jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；甘油單酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氫化蓖麻油；聚乙氧基化蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化氫化蓖麻油脂肪酸。
26.如權(quán)利要求24所述的劑型，其特征在于，所述非離子表面活性劑選自烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰已酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和類似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油的一種或多種；多元醇與脂肪酸、甘油脂、植物油、氫化植物油和甾醇的至少一種的反應(yīng)產(chǎn)物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它們的混合物的一種或多種。
27.如權(quán)利要求24所述的劑型，其特征在于，所述離子表面活性劑選自烷基銨鹽；膽酸及其鹽、類似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；?；樗猁}；甘油單酯的單乙?；剖狨?、甘油二酯的單乙?；剖狨?、甘油單酯的二乙酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙?；剖狨?；琥珀?；视蛦熙?；甘油單酯的檸檬酸酯；甘油二酯的檸檬酸酯；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯鹽；脂肪酸鹽；琥珀辛酯磺酸鈉；和它們的混合物的一種或多種。
28.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述緩釋層含有一核心，所述立即釋放層覆蓋該核心的至少一部分。
29.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，該劑型包括雙層劑型。
30.一種制備含雙胍緩釋核心和格列酮立即釋放層的口服固體藥物劑型的方法，該方法包括a.將雙胍分散在一種固體基質(zhì)中形成具有表面的核心，和b.將格列酮的立即釋放層涂布在該核心表面上。
31.如權(quán)利要30所述的方法，其特征在于，所述涂布立即釋放層還包括涂布一種或多種濕潤(rùn)劑。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，立即釋放層中格列酮和濕潤(rùn)劑存在的重量比范圍是大約10∶1-1∶25。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述一種或多種濕潤(rùn)劑選自親水或疏水表面活性劑。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述親水表面活性劑選自一種或多種非離子表面活性劑、離子表面活性劑或它們的混合物。
35.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述疏水性表面活性劑選自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸單酯；甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸單酯；乙?；视椭舅岫?、低級(jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；甘油單酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氫化蓖麻油；聚乙氧基化蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化氫化蓖麻油脂肪酸。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述非離子表面活性劑選自烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰己酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和類似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇與脂肪酸、甘油脂、植物油、氫化植物油和甾醇的至少一種的反應(yīng)產(chǎn)物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它們的混合物的一種或多種。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述離子表面活性劑選自烷基銨鹽；膽酸及其鹽、類似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸鹽；甘油單酯的單乙?；剖狨ァ⒏视投サ膯我阴；剖狨ァ⒏视蛦熙サ亩阴；剖狨?、甘油二酯的二乙酰化酒石酸酯；琥珀?；视蛦熙?；甘油單酯的檸檬酸酯；甘油二酯的檸檬酸酯；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯鹽；脂肪酸鹽；琥珀辛酯磺酸鈉；和它們的混合物的一種或多種。
38.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述雙胍選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍的一種或多種。
39.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述雙胍包括二甲雙胍。
40.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述格列酮選自吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮的一種或多種。
41.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述格列酮包括吡格列酮。
42.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，口服給藥后所述雙胍在大約4-36小時(shí)內(nèi)釋放。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述雙胍在大約8-24小時(shí)內(nèi)釋放。
44.如權(quán)利要求30所述的方法，該方法還包括形成一種片劑或膠囊。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，該方法還包括包衣該片劑。
46.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述膠囊中包含有一種或多種小丸、小珠、小粒、多顆粒、小片和粉末。
47.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述核心含有一種基質(zhì)。
48.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)包含雙胍和一種或多種控速聚合物的均勻混合物。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述一種或多種控速聚合物可以是親水性和/或疏水性聚合物。
50.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、著色劑和調(diào)味劑的一種或多種
52.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述雙胍被涂布在藥學(xué)惰性的核心或種子上。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，所述惰性核心或種子是水溶性或水不溶性的。
54.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述立即釋放的外層還包含成膜聚合物和任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其特征在于，所述成膜聚合物包括水溶性聚合物。
56.如權(quán)利要求54所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括增塑劑、遮光劑和著色劑的一種或多種。
57.如權(quán)利要求30所述的方法，該方法還包括在所述核心上始終一種密封包衣，其中所述密封包衣含親水性聚合物。
58.一種制備含雙胍和格列酮的口服給藥雙層固體藥物劑型的方法，該方法包括a.將雙胍分散在緩釋載體基質(zhì)材料中；b.另將格列酮分散在立即釋放載體基質(zhì)材料中；和c.將步驟a和步驟b的材料壓制成雙層劑型。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述立即釋放載體基質(zhì)材料在分散格列酮之前或之后還包含一種或多種濕潤(rùn)劑。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述格列酮和一種或多種濕潤(rùn)劑存在的重量比范圍是大約10∶1-1∶25。
61.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述一種或多種濕潤(rùn)劑選自親水或疏水表面活性劑。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述親水性表面活性劑選自一種或多種非離子表面活性劑、離子表面活性劑或它們的混合物。
63.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述疏水性表面活性劑選自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸單酯；甘油脂肪酸二酯；乙?；视椭舅釂熙ィ灰阴；视椭舅岫ァ⒌图?jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；甘油單酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氫化蓖麻油；聚乙氧基化蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化氫化蓖麻油脂肪酸的一種或多種。
64.如權(quán)利要求62所述的方法，其特征在于，所述非離子表面活性劑選自烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸?；氧＞垡叶几视王?、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和類似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇與脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油和甾醇的至少一種的反應(yīng)產(chǎn)物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它們的混合物的一種或多種。
65.如權(quán)利要求62所述的方法，其特征在于，所述離子表面活性劑選自烷基銨鹽；膽酸及其鹽、類似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；?；樗猁}；甘油單酯的單乙?；剖狨?、甘油二酯的單乙酰化酒石酸酯、甘油單酯的二乙?；剖狨?、甘油二酯的二乙?；剖狨?；琥珀?；视蛦熙?；甘油單酯的檸檬酸酯；甘油二酯的檸檬酸酯；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸鹽；卵磷脂和氫化卵磷脂；溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯鹽；脂肪酸鹽；琥珀辛酯磺酸鈉；和它們的混合物的一種或多種。
66.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述雙胍選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍之一種或多種。
67.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述雙胍包括二甲雙胍。
68.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述格列酮選自吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮的一種或多種。
69.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述格列酮包括吡格列酮。
70.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，口服給藥后所述雙胍在大約4-36小時(shí)內(nèi)釋放。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其特征在于，所述雙胍在大約8-24小時(shí)內(nèi)釋放。
72.如權(quán)利要求58所述的方法，該方法還包括形成片劑或膠囊。
73.如權(quán)利要求72所述的方法，該方法還包括包衣所述片劑。
74.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于，所述膠囊中包含有一種或多種小丸、小珠、小粒、多顆粒、小片和粉末。
75.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述雙胍層含有一種基質(zhì)。
76.如權(quán)利要求75所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)包含雙胍和一種或多種控速聚合物的均勻混合物。
77.如權(quán)利要求76所述的方法，其特征在于，所述一種或多種控速聚合物可以是親水性和/或疏水性聚合物。
78.如權(quán)利要求75所述的方法，其特征在于，所述基質(zhì)還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
79.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、著色劑和調(diào)味劑的一種或多種
80.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述雙胍被涂布在藥學(xué)惰性的核心或種子上。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征在于，所述惰性核心或種子是水溶性或水不溶性的。
82.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述立即釋放載體基質(zhì)材料還包括成膜聚合物和任選的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。
83.如權(quán)利要求82所述的方法，其特征在于，所述成膜聚合物包括水溶性聚合物。
84.如權(quán)利要求82所述的方法，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括增塑劑、遮光劑和著色劑的一種或多種。
85.如權(quán)利要求58所述的方法，該方法還包括在二層之間提供一種或多種親水聚合物的密封包衣。
86.一種治療需要治療的胰島素非依賴性糖尿病病人的方法，該方法包括給予雙胍和格列酮組合的一種固體藥物劑型，其特征在于，該劑型可提供雙胍的緩釋和格列酮的立即釋放。
87.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述雙胍選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍之一種或多種。
88.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述雙胍是二甲雙胍。
89.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述格列酮選自吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮和恩格列酮的一種或多種。
90.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述格列酮是吡格列酮。
91.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述口服給藥后所述雙胍在大約4-36小時(shí)內(nèi)釋放。
92.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述雙胍在大約8-24小時(shí)內(nèi)釋放。
93.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述劑型包括片劑或膠囊。
94.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述劑型還包含磺酰脲、胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑、meglitinde、苯氧酸(fibrate)、他汀類、鯊烯合成抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑之一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括二種或多種抗糖尿病藥組合的口服給藥的藥物組合物，該組合物中所述抗糖尿病藥的一種以緩釋形式存在，另一種抗糖尿病藥以立即釋放形式存在。
文檔編號(hào)A61K31/427GK1728996SQ200380107071
公開日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2003年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月15日
發(fā)明者A·特里漢, S·馬丹, V·K·阿羅拉, R·馬利克 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司