專利名稱：由基于二噁烷的二(烯酮縮二醇)制備可生物侵蝕的聚原酸酯以及含有它們的嵌段共聚物的制作方法
技術領域：
本申請涉及聚原酸酯。在本申請的一個具體實施例中所提供的是一種由基于二噁烷的二(烯酮縮二醇)制備的可生物侵蝕的聚原酸酯；以及含有它們的嵌段共聚物。
背景技術：
從七十年代早期開始，隨著Yolles等人用聚乳酸嘗試治療藥劑的全身遞送以來(Ploymer News 19-15(1970))，越來越多的人開始對合成用于治療藥劑的全身遞送的可生物降解的聚合物感興趣。從那時起，人們制備和研究了許多其它的聚合物作為可生物侵蝕的基質用于治療藥劑的受控釋放美國專利第4,079,038號、第4,093,709號、第4,131,648號、第4,138,344號和第4,108,646號披露了可生物降解或可生物侵蝕的聚原酸酯。這些聚合物是通過一種原酸酯(或原碳酸酯)如2，2-二乙氧基四氫呋喃和一種二醇如1，4-環己烷二甲醇反應生成的。該反應需要高溫、減壓，并且反應時間較長。當該聚合物因不穩定化學鍵的水解而發生生物降解時，滯留在聚合物基質中的藥物或其它活性藥劑就被釋放出來了。
美國專利第4,304,767號披露了由一種多羥基化合物(多元醇)和一種多官能團的乙烯酮縮二醇反應而制備的聚合物。這些聚合物比美國專利第4,079,038號、第4,093,709號、第4,131,648號，第4,138,344號和第4,108,646號中的聚合物有了顯著的進步，因為該合成過程能在室溫和常壓下容易地進行，并且得到的聚合物也具有更優越的性能。
在美國專利第4,957,998號中披露了進一步的聚合物。這些聚合物含有縮醛鍵、羧基-縮醛鍵和羧基-原酸酯鍵，并通過兩步反應過程來制備，首先由一種多官能團的乙烯酮縮二乙醇與一種含有乙烯醚的化合物反應，然后與一種多羥基化合物或多元酸反應。
在美國專利第4,946,931號中披露了更進一步的相似類型的聚合物。該聚合物是由一種含有多個羧酸酯官能團的化合物和一種多官能團的乙烯酮縮二乙醇反應而生成的。得到的聚合物具有非常快的腐蝕時間。
盡管對原酸酯鍵進行水解非常容易，當將現有技術中已知的聚原酸酯放置在緩沖液中或將其殘留在體內時，其是極其穩定的物質。該穩定性得益于該聚原酸酯的極度的疏水性，這極大地限制了能夠滲透該聚合物的水量。因此，為了達到有效的腐蝕速率，必須在該聚合物中物理性地加入酸性賦形劑。該物理性加入的酸性賦形劑能夠以不同的速率在聚合物基質中擴散，而這使得我們能夠對腐蝕速率進行控制，然而當聚合物的基質中完全沒有賦形劑時，該聚合物就會有較長的保留壽命。
美國專利第4,764,364號和第4,855,132號描述了一些可生物侵蝕聚合物，包括含有一個氨基官能團的聚原酸酯。據報道這些聚合物在酸性水溶液環境中，在低pH值下比在高pH值下具有更快的腐蝕速率。
用于腫瘤靶向定位的膠束體系在治療癌癥的過程中的一個主要問題是很難在腫瘤部位提供足夠濃度的抗癌藥物。這是由于有時這些藥劑的毒性非常大，從而極大限制了可使用的量。然而，在癌癥化療領域一個重大的發現是所謂的EPR(增強的滲透和滯留)作用。這種EPR作用是基于對腫瘤血管系統(脈管系統)的觀察而得到的。新生成的血管系統具有未完全形成的上皮細胞，其對于大分子具有好得多的透過性，而以前形成的老的血管系統對于大分子基本上是不可透過的。而且，腫瘤中的淋巴管引流非常糟糕，這有利于遞送到腫瘤的抗癌藥物的貯存。
EPR作用可以通過使用含有抗癌藥物的遞送系統而用于癌細胞的靶向定位給藥，該遞送系統對于正常的血管系統而言太大了，以致無法透過，但是對于腫瘤血管系統而言該系統又足夠小，可以自由透過，并且已經就此開發了兩種方法。一種方法是，使用一種水溶性聚合物，其中含有通過可水解的不穩定鍵化學鍵合到該聚合物上的抗癌藥物。這樣的藥物-聚合物結構被靜脈注射入腫瘤并聚集在腫瘤中，它們通過細胞內吞(胞吞)作用而被細胞內化(internalize)，并在細胞的溶酶體室中通過酶切開了將藥物連接到聚合物的不穩定鍵而將它們釋放出來。這種方法存在兩個缺點，首先，由于使用水溶性的不可降解聚合物，因此需要冗長的聚合物的分級篩選過程，以確保聚合物的分子量低于腎排瀉閾，第二，由于藥物必須化學連結到該聚合物上，這實際上產生了一種新的藥物實體，隨之產生的調節障礙必須被加以克服。聚合物結合物在癌癥的診斷和治療中的應用在Duncan等人的“The role of polymerconiugates in the diagnosis and treatment of cancer(聚合物接合物在癌癥的治療和診斷中的作用)”S.T.P.Pharma Science 6(4)，237-263(1996)中加以討論。并且，在美國專利第5,622,718號中給出了一種藻酸鹽-生物活性藥劑接合物的例子。
同時，人們還開發出了另外一種方法。在該方法中，制備一種AB或ABA的嵌段共聚物，其中B嵌段是疏水的，而A嵌段是親水的。當將這樣一種物質置于水中時，它會自組裝形成膠束，其具有疏水內芯和包圍該內芯的親水殼層。這樣的膠束直徑大約為100nm，當被靜脈注射時，由于尺寸太大該膠束不能離開正常的血管系統，但是在腫瘤中，它們又非常小，足以離開腫瘤內的血管系統。而且，100nm的直徑對于網狀內皮組織系統而言又太小了，以致于其不能被識別，從而延長了膠束在血流中的壽命。另外，據報道當親水嵌段是聚乙二醇時，循環時間可以進一步延長，如同在“隱形(stealth)”脂質體中所觀察到的一樣。嵌段共聚物膠束的使用在Kwon等人的“Block copolymer micelles as circulating drug deliveryvehicles(用作長循環藥物遞送運載媒介的嵌段共聚物膠束)”Adv.Drug Delivery Rev.，16，295-309(1995)中進行了綜述。
美國專利第5,412,072號；第5,449,513號；第5,510,103號和第5,693,751號描述了一些作為膠束遞送體系的有用的嵌段共聚物。其中親水嵌段是聚乙二醇而疏水嵌段是聚天冬氨酸、聚谷氨酸和聚賴氨酸的各種衍生物。美國專利第5,412,072號和第5,693,751號描述了一種方法，其中藥物被化學連結到疏水片斷上。而美國專利第5,449,513號和第5,510,013號描述了另一種方法，其中疏水的藥物被物理性地包裹在膠束的疏水部分之中。后一種方法顯然是更優選的方法，因為藥物的化學修飾是不必要的。
用于受控藥物遞送的可生物侵蝕的嵌段共聚物基質在由親水性A嵌段和疏水性B嵌段組成的AB、ABA或BAB的嵌段共聚物中，A嵌段和B嵌段是不相容的，并在微觀尺度上將會發生相分離。該相分離給與了這種物質獨特且有用的熱學特性。
在由聚乙二醇和生物可侵蝕的疏水片斷如聚L-乳酸、聚L-乳酸-共-乙醇酸共聚物和聚ε-己內酯形成的嵌段共聚物的開發方面有許多有價值的前期工作，并且對將它們作為藥物遞送劑進行了探討。例如，可參見Wolthuis等人的“Sythesis and characterization ofpoly(ethylene glycol)poly-L-lactide block copolymers(聚乙二醇、聚L-丙交酯嵌段共聚物的合成及特性)”，Third Eur.Symp.ControlledDrug Delivery，271-276(1994)、Youxin等人的“Sythesis andproperties of biodegradable ABA triblock copolymers...(可生物降解的ABA三嵌段共聚物的合成及特性...”，J.Controlled Release，27，247-257(1993)和美國專利第5,133,739號。
聚原酸酯作為持續釋放藥物的潛在遞送運載媒介(載體)已經是公知的。請參見如Heller的“Poly(Ortho Esters)(聚原酸酯)”，Adv.polymer Sci.，107，41-92(1993)、和其中引用的參考文獻，以及美國專利第4,304,767號、第4,946,931號、第4,957,998號和第5,968,543號。
美國專利第5,939,453號描述了由聚乙二醇和某種聚原酸酯制備的嵌段共聚物。
將在這一部分中列出的文獻及本申請全文其它部分列出的文獻通過引用的方式合并于本申請中。
發明內容
在本發明的第一個方面，提供了化學式I的聚原酸酯
其中n為不小于5的整數；R為鍵、-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-，其中a為1至10的整數，而b和c獨立為1至5的整數；Ra為C1-C4烷基；Rb為氫或C1-C2烷基；每一A獨立地選自R1、R2、R3或R4，其中R1為 其中p是1至20的整數；R5是氫或C1-C4烷基；R6是
或 其中s是0至30的整數；t是2至200的整數；以及R7是氫或C1-C4烷基；R2是 或 R3是 或 其中x是0至30的整數；y是2至200的整數；R8是氫或C1-C4烷基；
R9和R10獨立為C1-C12亞烯基；R11是氫或C1-C6烷基而R12是C1-C6烷基；或者R11和R12一起為C3-C10亞烯基；且R4是(i)在其中含有至少一個氨基官能團的二醇殘基；或(ii)含有至少一個獨立選自酰胺、酰亞胺、脲和尿烷基團中的官能團的二醇殘基。
在本發明的第二方面，提供了受控釋放的藥物組合物，包括(a)一種活性藥劑；以及(b)如在上文中所描述的聚原酸酯，作為運載媒介。
在本發明的第三個方面，提供了一種通過活性藥劑的受控局部釋放來治療可治療的(可愈的)疾病狀態的方法，如通過給予局部麻醉劑來治療疼痛，或通過化療藥物或抗腫瘤藥的給藥來治療癌癥，該方法包括將有效治療量如上所述的受控釋放藥物組合物形式的活性藥劑進行局部給藥。
在本發明的第四個方面，提供了制備本發明第一方面的聚原酸酯的方法以及制備本發明第二方面的受控釋放藥物組合物的方法。
在本發明的第五個方面，提供了化學式X、化學式Y和化學式Z的嵌段共聚物。
RA-[OCH2CH2]f-[POE]g-H (X)，RA-[OCH2CH2]f-[POE]g-[OCH2CH2]h-ORB(Y)，H-A-[POE]g-[OCH2CH2]h-[POE]j-H (Z)，
其中RA是C1-C4烷基；RB是C1-C4烷基；f和h獨立為2至1000的整數；g和j獨立為2至200的整數；POE是一種化學式II的聚原酸酯單體 其中R是鍵、-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a是1至10的整數，而b和c獨立為1至5的整數；Ra是C1-C4烷基；Rb是氫或C1-C2烷基；每一A獨立選自R1、R2、R3和R4，其中R1為
其中p是1至20的整數R5是氫或C1-C4烷基；以及R6是 或 其中s是0至30的整數；t是2至200的整數；以及R7是氫或C1-C4烷基；R2是 或
R3是 或 其中x是0至30的整數；y是2至200的整數；R8是氫或C1-C4烷基；R9和R10獨立為C1-C12亞烷基；R11是氫或C1-C6烷基而R12是C1-C6烷基；或R11和R12一起為C3-C10亞烷基；且R4為(i)含有至少一個氨基官能團的二醇殘基，或(ii)含有至少一個獨立選自酰胺、酰亞胺、脲和尿烷基團中的官能團的二醇殘基。
在本發明的第六個方面，提供了一種用于疏水或不溶于水的活性藥劑遞送的膠束藥物組合物，包括物理性地包裹在其中而不是共價連結到藥物載體上的活性藥劑，該載體包括化學式X、化學式Y、化學式Z或其混合物的嵌段共聚物。
在本發明的第七個方面，提供了一種用于持續釋放活性藥劑的組合物，包括分散在包括化學式X、化學式Y、化學式Z或其混合物的嵌段共聚物基質中的活性藥劑。
在本發明的第八個方面，提供了一種用于制備化學式X、化學式Y或化學式Z的嵌段共聚物的方法，如在“具體實施方式
”中所述。
具體實施例方式
定義除非在本說明書的其它部分另外定義，在本申請中的所有的科技術語是根據其傳統定義使用的，它們是如被合成化學和藥物化學領域的普通技術人員所通常使用和理解的那樣。
“活性藥劑”包括任何能夠產生有益效果或有用效果的化合物或化合物的混合物。活性藥劑明顯不同于象運載媒介運載媒介、載體、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑這類組分，同時也不同于其它的配方助劑、成膠囊成分或其它保護成分。活性藥劑的實例為藥物組分、農用藥劑或化妝品組分。適宜的藥物組分包括局部或全身起作用的藥物活性組分，它們可以通過局部施藥或病灶內施藥(包括，例如施用于擦傷的皮膚、裂傷、刺傷等，以及施用于外科切口)，或通過注射，如皮下注射、皮內注射、肌肉注射、眼內注射或關節內注射而對受治療者給藥。這些藥物的例子包括但不限于，抗感染藥(包括抗生素、抗病毒藥、殺真菌劑、滅疥螨藥或滅虱藥)，殺菌劑(如，苯扎氯銨、芐索氯銨、葡萄糖酸洗必太、醋酸磺胺米隆、甲芐素氯銨、呋喃西林、硝甲酚汞和類似物質)，類固醇(如，雌激素、孕酮、雄激素、腎上腺類皮質激素和類似物質)，治療多肽(如胰島素、紅細胞生成素、形態形成蛋白如骨形態形成蛋白、以及類似物質)，鎮痛劑和抗炎藥(如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、酮洛酸、COX-1抑制劑、COX-2抑制劑、以及其它類似物)，癌癥化療藥物(如，二氯甲基二乙胺(氮芥)、環磷酰胺、氟尿嘧啶、硫鳥嘌呤、卡莫司汀(亞硝基脲氮芥)、羅莫司汀、美法侖、苯丁酸氮芥、鏈脲霉素、甲氨蝶呤、長春新堿、博來霉素、長春堿、長春堿酰胺、放線菌素D(更生霉素)、正定霉素、阿霉素、他莫昔芬、以及類似物質)，麻醉劑(如，嗎啡、度冷丁、可待因、以及類似物質)，局部麻醉劑(如，酰胺-或苯胺-型局部麻醉劑，如布比卡因、辛可卡因、甲哌卡因、普魯卡因、利多卡因、丁卡因、以及類似物質)，抗血管生成藥(如，康姆伯勒斯亭(combrestatin)、13 500二聚體蛋白(contortrostatin)、抗-VEGF、以及類似物質)，多糖，疫苗，抗原，DNA和其它的多核苷酸，反義寡聚核苷酸，以及類似物質。其它的局部起作用的活性藥劑在本專利中也同樣適用，如收斂劑、止汗藥、刺激劑、發紅藥、起皰劑、硬化劑、腐蝕劑、苛性劑(腐蝕藥)、角質層分離劑、遮光劑和各種皮膚病藥物，包括色素減退劑(hypopigmenting agent)和止癢劑。術語“活性藥劑”還包括殺生物劑，如殺真菌劑、殺蟲劑和除草劑，植物生長促進劑或抑制劑，防腐劑，消毒劑，空氣凈化劑和營養物質。
“烷基”是指具有從1到所標明的碳原子數目的直鏈形飽和烴基，或具有從3到所標明的碳原子數目的帶支鏈或環狀結構的飽和烴基(如C1-C4烷基)。烷基的具體例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、叔丁基、環丙基甲基、和類似結構。
“亞烷基”是指具有從1到所標明的碳原子數目的帶支鏈的或不帶支鏈的飽和的二價基團(如C1-C12亞烷基)。亞烷基的具體例子包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞異戊基(-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-)、正辛基(-(CH2)8-)和類似結構。
“可生物降解”和“可生物侵蝕”是指通過生物環境的作用對聚原酸酯的降解、分解或菌致分解。該生物環境包括活生物體的作用，其最顯著的特點是在生理pH值和溫度下起作用。在本申請中所給出的一種用于聚原酸酯生物侵蝕的主要機制是聚原酸酯單元內或單元間的化學鍵的水解。
“包括”是一種統稱，一般解釋為含有、包含、覆蓋或包括在該術語后面所列出的各個組成部分，但不排除其它沒有列舉的組成部分。
“受控釋放”、“持續釋放”和其它類似的術語是用來指一種活性藥劑的遞送模式，此時活性藥劑在一段時間內從遞送運載媒介中以一種確定的可控制的速率釋放，而不是在施藥或注射后立即分散。受控釋放或持續釋放可能持續數小時、數天或者數月，會因多種因素的影響而發生改變。對于本申請中所給出的藥物組合物，其釋放速率取決于組合物中所選擇的運載媒介的類型及其濃度。釋放速率的另外一種決定性因素是聚原酸酯單元內和單元間的鍵的水解速率。該水解速率反過來又可以被聚原酸酯的組成和聚原酸酯中可水解鍵的數量所控制。其它決定活性藥劑從本發明的藥物組合物中釋放速率的因素包括顆粒大小、(對于該基質內部或外部的)介質的酸度和在該基質中的活性藥劑的物理和化學性質。
“基質”是指聚原酸酯或嵌段共聚物的物理結構，它主要是以阻止活性藥劑釋放的方式來達到有效保留活性藥劑的目的，直到聚原酸酯或嵌段共聚物腐蝕或分解后，活性藥劑才能全部釋放。
“PEG”是指聚乙二醇和具有用數字下標表明的標稱數的平均分子量Mn的H-[OCH2CH2]k-OH，。除非在本文中其他的地方需要，“PEG”也包括聚乙二醇單(C1-C4烷基)醚和R-[OCH2CH2]k-OH，其中R是C1-C4烷基，有時被稱作“PREG”。
“POE”是指聚原酸酯；或者在嵌段共聚物的情況下，是指聚原酸酯單元。
“螯合(sequestration)”是將活性藥劑限制或滯留在聚原酸酯或嵌段共聚物基質的內部空間中。在基質中活性藥劑的鰲合可以限制該藥劑的毒性作用，以受控方式延長該藥劑的作用時間，使得該藥劑在有機體內準確限定的部位釋放、或者保護不穩定的藥劑免受環境作用的影響。
“有效治療量”是指當給動物給藥用于治療疾病時，所給予的量對于有效治療該疾病是足夠的。
疾病的“治療”或“處治”包括阻止該疾病在動物體上發生，該動物可能易于患這種疾病但是并沒有經歷或表現出該疾病的癥狀(預防性處理)，抑制疾病(減緩或阻止病情的發展)，減緩該疾病的癥狀或副作用(包括緩解治療或姑息療法)，和減緩疾病(使疾病消退)。出于本申請的目的，“疾病”包括疼痛。
“單元”是指聚原酸酯鏈的獨立片段，它由二(烯酮縮二醇)分子的殘基和多羥基化合物的殘基組成。
“含有α-羥基酸”單元是指一種單元，其中A是R1，例如，其中的二醇是由一種α-羥基酸或其環二酯與一種化學式為HO-R6-OH的二醇制備而成的。聚原酸酯部分是含有α-羥基酸單元，它影響含有它的該聚原酸酯或嵌段共聚物的水解速率(或可生物侵蝕速率)，接著還影響活性藥劑的釋放速率。
“含有氨基”單元是指一種單元，其中在該二醇中含有至少一個氨基官能團，它是其中A為R4的兩類單元之一。聚原酸酯部分是含有氨基單元，它影響含有它的該聚原酸酯或嵌段共聚物的水解速率(或可生物侵蝕速率)的pH-敏感度，接著還影響活性藥劑的釋放速率。
“剛性”和“柔性”單元是指聚原酸酯的單個單元，該部分相對于聚原酸酯整體而言，決定了含有它的聚原酸酯或嵌段共聚物的機械-物理狀態。“剛性”單元是其中A是R2的單元，而“柔性”單元是其中A為R3的單元。
“氫鍵”單元是指這樣一種單元，其中該二醇含有至少一個獨立選自酰胺、酰亞胺、脲和尿烷基團中的官能團，它是其中A為R4的兩類單元之一。聚原酸酯部分是氫鍵單元，其決定含有它的聚原酸酯或嵌段共聚物的機械-物理狀態。
“運載媒介”和“載體”是指一種包含在組合物中的成份，如在藥物或化妝品制備過程中起到治療或其它生物作用以外的作用。運載媒介和載體擔負的功能包括將活性藥劑輸送到目的部位，通過螯合或其它方法來控制活性藥劑的接觸速率或釋放速率，并有利于將該藥劑施用到需要該活性的區域。運載媒介或載體的例子包括固體，如微粒、微球、棍、和圓片；以及半固體，它們不必要通過注射器及其類似物、或用如涂藥的棉棒這樣的工具來涂布。
所給出的范圍，如溫度、時間、尺寸及類似條件，除非作特殊的說明，應該理解為是大致的量。
聚原酸酯聚原酸酯是化學式I的物質 其中n為不小于5的整數；
R為鍵、-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-，其中a為1至10的整數，而b和c獨立為1至5的整數；Ra為C1-C4烷基；Rb為氫或C1-C2烷基；每一A獨立地選自R1、R2、R3或R4，其中R1為 其中p是1至20的整數；R5是氫或C1-C4烷基；R6是 或
其中s是0至30的整數；t是2至200的整數；以及R7是氫或C1-C4烷基；R2是 或 R3是 或 其中x是0至30的整數；y是2至200的整數；R8是氫或C1-C4烷基；R9和R10獨立為C1-C12亞烯基；
R11是氫或C1-C6烷基而R12是C1-C6烷基；或者R11和R12一起為C3-C10亞烯基；且R4是(i)在其中含有至少一個氨基官能團的二醇殘基；或(ii)含有至少一個獨立選自酰胺、酰亞胺、脲和尿烷基團中的官能團的二醇殘基。
因為這些聚原酸酯是聚合物，因此聚原酸酯中重復單元的數字n必然代表分布的平均值，而不是一個精確的數字。同樣，含有α-羥基酸單元中的α-羥基酸基團的數字p、環氧乙烷基團中的數字s以及R6和R3基團中的x也必然代表分布的平均值，而不是一個精確的數字。
如化學式I所示，本申請中有用的聚原酸酯的結構是二(烯酮縮二醇)和二醇殘基中的任意一個，每一對相鄰的二(烯酮縮二醇)殘基由一種多元醇殘基隔開，在一個實施例中是二醇。本申請提供的聚原酸酯是由二(烯酮縮二醇)和多元醇經縮合反應而制備的，在一個實施例中是二醇，并通過不同類型的二醇組合的選擇和使用來改變機械-物理狀態和水解速率(生物侵蝕速率)。
該聚原酸酯可以用這樣的方法來制備，通過向聚原酸酯鏈中加入短鏈的α-羥基酸酯(如乙醇酸酯、乳酸酯、或乙醇酸-共-乳酸共聚物的酯)，并同時改變這些酯相對于聚原酸酯整體的量，從而達到在不加入外源酸的情況下在正常體溫和pH條件下通過與體液接觸而使該聚原酸酯的水解速率和水解程度都可以被控制的目的。
在水存在的情況下，加入到聚原酸酯鏈中的這些酯在37℃的體溫和生理pH下容易水解(在一個實施例中，pH值為7.4)，從而生成相應的α-羥基酸。然后將該α-羥基酸作為酸性賦形劑用來控制聚原酸酯的水解速率。當將該聚原酸酯用作捕獲活性藥劑的載體或基質時，聚原酸酯的水解引發了活性藥劑的釋放。
擁有更高的“含有α-羥基酸”單元的摩爾百分比的聚原酸酯將會有更高的生物降解速率。在一個實施例中，用于增加降解速率的聚原酸酯是那些“含有α-羥基酸”單元為至少0.1mol％，例如大約0.1-99mol％，如大約0.5-50mol％的聚原酸酯，在另外一個實施例中，為大約1-30mol％，如大約5-30mol％，包括大約10-30mol％的聚原酸酯。
在這些聚原酸酯中，使用含有氨基官能團的二醇的作用是使得該聚原酸酯相對于不含有這樣的二醇的聚原酸酯對pH更敏感。從而在低pH下比在高pH下更容易水解。也就是說，例如，在酸性水溶液環境中(如動物細胞內的情況)，這種性質使得該聚原酸酯能夠在動物體內細胞外環境中(如血液中)相對穩定，但是在細胞內環境中則迅速水解。這使得這些聚原酸酯適用于在一個實施例中在細胞內遞送活性藥劑。
具有高摩爾百分比的“含有氨基”單元的聚原酸酯比不“含有氨基”單元的聚原酸酯會具有對pH更加敏感的生物侵蝕速率，并且在低pH值下速率會提高。在一個實施例中，具有更大的pH敏感性的聚原酸酯是“含有氨基”單元的摩爾百分比在0.1-99.9mol％的范圍內，在另一個實施例，是大約1-80mol％，例如大約5-50mol％，包括大約10-30mol％。
另外，對該聚原酸酯的機械-物理狀態也可以進行控制。這通過以選定的相對于聚原酸酯整體的比例來引入某些二醇殘基來實現。例如，相對于“柔性”二醇(定義見后述)而言的高含量的1，4-環己烷二甲醇殘基(以反式異構體或順/反異構體混合物形式)、或一種類似的“剛性”二醇殘基或一種“氫鍵”二醇殘基生成一種相對剛性的聚合物鏈和一種更為堅固的物質，而通過降低相對于“柔性”二醇而言的“剛性”和“氫鍵”二醇的含量，則該聚原酸酯將經歷由剛性熱塑性物質、柔性熱塑性物質、低熔點固體、到一種膏狀(粘稠液體)物質、以及介于它們之間的任何階段的逐步改變過程。
相對于聚原酸酯整體而言的“剛性”或“氫鍵”單元摩爾百分比的文字表述，在一個實施例中用于液體或膏狀組合物的聚原酸酯，是這些其中“剛性”或“氫鍵”單元構成為20mol％或更少的聚原酸酯。類似地，在一個實施例中，用于更堅固的組合物的聚原酸酯是那些其中“剛性”或“氫鍵”單元構成為60mol％或更多的聚原酸酯。
因此，由化學式III的二(烯酮縮乙醇)和一種二醇混合物反應而制備得到的聚原酸酯的兩種特性是由該二醇混合物中的兩種或四種類型的二醇的量的比率來控制的。
對于獨立的“含有α-羥基酸”單元，p在一個實施例中為1至6，在另一個實施例中為1至4，在另一個實施例中為1至2，在另一個實施例中為1；而R5在一個實施例中為氫或甲基，在另一個實施例中為氫；R6在一個實施例中為 或 并且在R6的上述定義中，s在一個實施例中為2至12，在另一個實施例中為2至6，在另一個實施例中為2；R7在一個實施例中為氫，而t在一個實施例中為4至12，在另一個實施例中為4至6，在另一個實施例中為6。
對于獨立的“剛性”單元，R2在一個實施例中是環己烷二甲醇。
對于獨立的“柔性”單元，R3在一個實施例中為 或 其中x在一個實施例中是2至12；在另一個實施例中是2至6，在另一個實施例中是2；R8在一個實施例中是氫，y在一個實施例中是4至12，例如10；另外R9和R10在一個實施例中是相同的，在另一個實施例中，是支鏈的C4-C12亞烷基，在另一個實施例中是支鏈的C6-C12亞烷基，R11在一個實施例中是氫，R12在一個實施例中是甲基。
對于獨立的“含氨基”單元，化學式HO-R4-OH的二醇包括由一個或兩個氨基基團插入的2至20個碳原子的脂肪族二醇，在一個實施例中是2至10個碳原子；以及二羥基環胺或二羥烷基環胺，其在羥基基團之間具有4至20個，在一個實施例中為4至10個碳原子或氮原子；并且該胺基基團為仲胺基團，或在一個實施例中為叔胺基團。
在一個實施例中，聚原酸酯是那些滿足了一個或多個下述條件的聚合物(1)n是5至500的整數，在一個實施例中為20至500，包括30至300；(2)R是-CH2OCH2-；(3)Ra是C2-C4烷基，包括乙基；以及(4)Rb是乙基；
并且獨立單元的比例如上所述。
本申請所披露的保護范圍包括上述實施例的所有組合。
聚原酸酯的制備聚原酸酯是根據在美國專利第4,764,364號、第4,855,132號和第5,968,543號中所描述的方法制備的。尤其是通過化學式III的二(烯酮縮二醇)與化學式HO-R1-OH的二醇和任選的至少一種化學式為HO-R2-OH、HO-R3-OH和HO-R4-OH的二醇反應來制備聚原酸酯； 其中，L是氫或C1-C3烷基。
為了用各種類型二醇的混合物來生成聚原酸酯，該混合物是基于所需要的聚原酸酯的特性來選擇一定配比而形成的。增加其中A是R1的二醇的用量，則增加了該聚原酸酯的生物侵蝕速率，而其中R6是一種聚環氧乙烷部分或一種烷基這樣的二醇的使用則增加了該聚合物的柔性；增加其中A是R2的二醇的使用量則增加了該聚原酸酯的剛性；而其中A是R3的二醇的使用則增加了該聚原酸酯的柔性，特別是當這些二醇是低分子量的聚乙二醇或脂肪族二醇時。含有氨基的二醇的使用作用是則增加了該聚原酸酯生物侵蝕速率的pH敏感性，在低pH值時敏感性增加，而氫鍵二醇的使則增加了該聚原酸酯的剛性。
象化學式III的那些二(烯酮縮二醇)的制備在美國專利第4,394,767號、第4,532,335號和第5,968,543號加以披露，并且對于本領域普通技術人員而言是公知的。一種典型的方法是將一個化學式IV的雙二醇與兩個相同的2-鹵代醛二烷基乙縮醛(2-halocarboxaldhyde dialkyl acetal)(如2-溴乙醛二乙基乙縮醛)進行縮合，然后經過脫鹵化氫而生成乙烯酮縮二乙醇。
乙二醇與二乙基溴乙縮醛的縮合反應在Roberts等人發表于J.Am.Chem.Soc.，80，1247-1254(1958)的文章中進行了描述，而脫鹵化氫反應則在Beyerstedt等人發表于J.Am.Chem.Soc.，58，529-553(1936)的文章中進行了描述。
該烯酮縮二醇也可以通過二烯基縮醛的異構化反應來制備，例如，通過化學式IV的雙二醇與兩個相同的乙烯基醛(如丙烯醛、巴豆醛、或它們的二烷基乙縮醛，如丙烯醛二甲基乙縮醛)的縮合反應來制備，而這樣的縮合反應是人所共知的。例如，Crivello等人在J.Polymer Sci.，Part APolymer Chemistry，34，3091-3102(1996)中披露了制備多種烯酮縮二醇和二(烯酮縮二醇)的方法，包括2，2’-二亞乙基-4，4’-雙[1，3]二氧戊環和3，9-二亞乙基-2，4，8，10-四氧代乙酰水楊基[5，5]十一烷(DETOSU)，這兩種產物都是通過由相關的四醇和丙烯醛來制備相應的二(烯基縮醛)，并在三(三苯基膦)-二氯化釕的作用下異構化。
該異構化反應可以通過本領域任何一種已知的方法來進行。除了使用上文剛提到的三(三苯基膦)-二氯化釕之外，這些方法還包括在低級正烷基堿金屬/水溶性伯胺溶液中進行異構化(美國專利第4,513,143號)，以及在堿金屬醇鹽/乙烯胺溶液中進行異構化(美國專利第4,532,335號)。其他的異構化方法是在惰性環境下，在烷烴(如戊烷、己烷或庚烷)溶劑中的過渡金屬的有機金屬化合物(如五羰基鐵)這樣的感光劑存在下進行光異構化。
其中R是鍵而每一Rb是氫的化學式IV的雙二醇可以通過將購于Aldrich公司的1，1，2，2-乙烷四羧酸四甲酯與一種如LiAlH4的還原劑在一種如乙醚的溶劑中，在一個實施例中于如0℃的低溫下經還原反應來制備該雙二醇。這種類型的一種還原反應在Haydock等人發表于J.Med.Chem.15447-448(1972)的對于1，1，4，4-丁烷四羧酸四乙酯還原反應中進行了描述。
化學式IV的雙二醇(其中R是-(CH2)a-而每一Rb是氫)，可以通過化學式X-(CH2)a-X的α，ω二鹵烷(其中X是Cl或Br，如1，3-二溴丙烷或1，5-二溴戊烷)與化學式CH2(COOR3)2的丙二酸二烷基酯(其中R3是C1-C4烷基)在堿金屬或堿土金屬(如乙醇鈉或乙醇鎂)這樣的強堿存在下、在低級烷醇(如乙醇)這樣的溶液中反應而生成該α，α，ω，ω-烷基四羧酸四烷基酯這樣的方法來制備。這種類型的偶合反應被描述于Meincke等人發表于J.Amer.Chem.Soc.，57，1133(1935)的關于在乙醇中在乙醇鎂存在下由丙二酸二乙酯和1，2-二溴乙烷來制備1，1，4，4-丁烷四羧酸四乙酯的文章中。這樣形成的四羧酸酯再經過還原生成雙二醇。其它的雙二醇(其中每一Rb不是氫)可以由相應的烷基丙二酸二烷基酯來制備，也可以購于Aldrich公司。化學式IV的雙二醇(其中R是-CH2-而每個Rb是氫)也可以通過甲醛和丙二酸二烷基酯(如丙二酸二乙酯)反應來制備，如在Haworth等人發表于J.Chem.Soc.，73330-345(1898)中所描述的那樣，這樣生成的1，1，3，3，-丙烷四羧酸四乙酯隨后經過還原反應生成該雙二醇。
化學式IV的雙二醇(其中R是-(CH2)b-O-(CH2)c)可以通過類似過程制備，將α，ω-二鹵烷用化學式X-(CH2)b-O-(CH2)c-X(其中X是Cl或Br)的二(ω-鹵烷)醚來代替。
化學式IV的雙二醇(其中R是-CH2-O-CH2-而每個R2是乙基)是二(三羥甲基丙烷)，可以購于Aldrich公司和Perstorp公司。化學式II的二(烯基縮醛)(其中R是-CH2-O-CH2-而每個R2是氫、甲基或乙基)也可以用商購的三羥甲基甲烷、三羥甲基乙烷和三羥甲基丙烷以下述的方法來制備 其中三羥甲基烷烴首先通過與烯醛或它的二烷基縮醛(示出的是丙烯醛二乙基縮醛)反應而轉化成烯基縮醛，然后將得到的產物中的某些醇基轉化成離去基團如苯甲磺酸鹽(示出的)或其它鏈烷磺酸鹽或芳烴磺酸鹽，并將這些化合物用堿和醇處理以得到二(烯基縮醛)。
聚原酸酯的剛性或柔性是由該聚原酸酯結構中“剛性”單元和“柔性”單元的比例決定的，在該聚原酸酯中“剛性”單元的比例越高，則剛性越好。
化學式HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH和HO-R4-OH的二醇根據本領域已知的方法來制備，例如，在美國專利第4,549,010號和第5,968,543號中描述的方法。一些二醇也是可以商購的。
化學式HO-R1-OH的二醇可以通過化學式HO-R6-OH的二醇與0.5-10摩爾當量的α-羥基酸環二酯(例如丙交酯或醣脂類)反應來制備，該反應在100-200℃下進行約12-48小時。盡管該反應不需要溶劑，但也可以使用如二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡咯啉、四氫呋喃和甲基丁基醚這些有機溶劑。化學式HO-R2-OH的二醇一般商購獲得。化學式HO-R3-OH的二醇可以通過商購獲得，或者也可以根據美國專利第5,968,543號中披露的一般方法來制備，即用適當的二烯基醚與過量的適當的二醇反應。
化學式HO-R4-OH的含有氨基的二醇是含有至少一個仲胺或叔胺(如在一個實施例中的情況)的二醇。它們包括如下的二醇，其中R4是如R’NR”R或R’N＝R的胺，其中每個R’和R獨立是脂肪族芳香族、或芳香族/脂肪族直鏈或支鏈的烴基，該烴基被連接到該二醇的一個羥基基團上，其中R’和R可以任選被鍵合，而使得該胺是一個環胺，優選為2至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，更優選為2至5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，而R”是氫C1-C6烷基、C6-C10芳基或芳烷基，優選為烷基，更優選為甲基。其它的二醇包括那些在同一個環胺中存在兩個這樣的氨基的二醇。因此化學式HO-R4-OH的有代表性的環胺基二醇包括(二羥基或雙羥烷基)取代的環胺，如取代的吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、和其它類似結構。化學式HO-R4-OH的一些有代表性的二醇包括N，N-雙(2-羥乙基)胺、N，N-雙(2-羥乙基)苯胺、N-甲基-N，N-雙(2-羥乙基)胺、N-丁基-N，N-雙(2-羥乙基)胺、N-丙基-N，N-雙(2-羥乙基)胺、N-2-丙基-N，N-雙(2-羥乙基)胺、N-環己基-N，N-雙(2-羥乙基)胺、N-苯基-N，N-雙(2-羥乙基)胺、3-二甲胺基-1，2-丙二醇、3-叔丁胺基-1，2-丙二醇、1，4-雙(2-羥乙基)哌啶、1，4-雙(2-羥乙基)哌嗪、1，4-雙(羥甲基)哌嗪、7-(2，3-二羥丙基)茶堿、3，6-二羥基噠嗪、2，3-二羥基吡啶、2，4-二羥基-吡啶、2，6-二羥基吡啶、4，6-二羥基嘧啶、N-乙基-N，N-雙(2-羥乙基)胺、及其它類似物。這些二醇包括那些含有仲胺和叔胺的結構，在另一個實施例中，是含有叔胺的結構。含有氨基的多羥基化合物包括N-3-羥丙基-N，N-雙(2-羥乙基)胺、1，3-雙[三(羥甲基)甲胺基]丙烷、2，2-雙(羥甲基)-2，2’，2”-氮川三乙醇、三(2-羥乙基)胺、三(3-羥丙基)胺、和其它類似物。這些二醇在本領域的合成報導中是公知的，而且許多都可以商購獲得。
氫鍵二醇包括如下二醇，其中R4是R’C(＝O)NR”R’(酰胺)、R′C(＝O)NR″C(＝O)R′(酰亞胺)、R′NR″C(＝O)NR″R′(脲)和R’OC(＝O)NR”R’(尿烷)，其中每個R’獨立為脂肪族、芳香族、或芳香族/脂肪族直鏈或支鏈烴基，優選為2至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優選為2至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，最優選為2至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R″是氫或C1-C6烷基，優選為氫或甲基，更優選為氫。一些有代表性的化學式HO-R4-OH的二醇包括N，N’-雙-(2-羥乙基)對苯二甲酰胺、N，N’-雙-(2-羥乙基)均苯四甲酰二亞胺、1，1’-亞甲基二(對-亞苯基)雙-[3-(2-羥乙基)脲]、N，N’-雙-(2-羥乙基)草酰胺、1，3-雙(2-羥乙基)脲、3-羥基-N-(2-羥乙基)丙酰胺、4-羥基-N-(3-羥丙基)丁酰胺、和雙(2-羥乙基)亞乙基二氨基甲酸酯。這些二醇在本領域的合成報導中是公知的，而且許多是可以商購獲得的。有代表性的化學式HO-(CH2)n-NHCO-(CH2)m-OH的二醇(其中n是2至6的整數，且m是2至5的整數)是由2-氨基乙醇、3-氨基丙醇、4-氨基丁醇、5-氨基戊醇或6-氨基己醇與β-丙醇酸內酯、γ-丁內酯、δ-戊內酯或ε-己內酯反應制備的。有代表性的化學式HO-(CH2)n-NHC(＝O)O-(CH2)m-OH的二醇(其中n和m分別是2至6的整數)是由剛才提到的同樣的氨基醇與化學式 如碳酸-(1，2)亞乙酯的環碳酸酯反應來制備的。化學式HO-A-NHC(＝O)-B-C(＝O)NH-A-OH的雙-酰胺基二醇是由一當量的二酸(其任選的活性形式，如二酰基二鹵化物)與兩當量的羥基胺反應制備的。其它的制備化學式HO-R4-OH的二醇的方法是本領域公知的。
制備結束后，化學式HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH和HO-R4-OH的二醇以需要的比例與化學式III的二(烯酮縮二醇)在適宜的溶劑和環境溫度下混合，二(烯酮縮二醇)的總摩爾數與二醇的總摩爾數的比例約為1∶1。二(烯酮縮二醇)和該二醇的縮合反應是在例如美國專利第4,764,364號、第4,855,132號和第5,968,543號中所描述的條件下進行的，并為本領域技術人員所共知，并且從反應物本身的結構也很容易明白。合適的溶劑是質子惰性溶劑，如二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯，吡咯啉、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、和其它類似的物質。該反應不需要催化劑，但是如果使用的話，適宜的催化劑是碘的吡啶溶液，對-甲苯磺酸；水楊酸，Lewis酸(如三氯化硼、三氟化硼、三氯化硼合乙醚、三氟化硼合乙醚、二氯氧化錫、氯化鋅、五氯化磷、五氟化銻、辛酸化錫、氯化錫、二乙基鋅、及其混合物)；和Brnsted催化劑(如多磷酸、交聯聚苯乙烯磺酸、酸性硅膠、及其混合物)。催化劑的典型用量相對于二(烯酮縮二醇)重量而言為約0.2％。用量少一點或多一點也是可以的，如(相對于二(烯酮縮二醇)重量)為約0.005％至2.0％。當反應完成后，反應混合物在真空條件下通過旋轉蒸發來冷卻和濃縮，用于形成一種半固態的聚原酸酯；或者在一種如烷醇(例如甲醇、乙醇、和類似物質)或烷烴(例如，己烷、庚烷、和類似物質)這樣的非溶劑中沉降，用以形成一種固態聚原酸酯。該聚原酸酯可以在高溫及真空條件下進一步干燥。
此外，圍繞本申請的主題是交聯的聚原酸酯，其是通過使用一種或多種具有兩個以上羥基官能團的多羥基化合物來制備的。該交聯聚原酸酯可以通過首先將該二(烯酮縮二醇)與一種二醇(其中A是R1、R2、R3、R4、及其混合物)反應，隨后加入該含有兩個以上羥基官能團的多羥基化合物來制備。另外一種方法是，該含有兩個以上羥基官能團的多羥基化合物可以與二醇同時加入。含有兩個以上羥基官能團的適于制備該交聯聚原酸酯的多羥基化合物可以是直鏈型或支鏈型，包括多羥基化合物(如1，2，3-丙三醇、1，2，5-戊三醇、1，2，6-己三醇、1，3，5-戊三醇、1，2，4-丁三醇、1，4，7-庚三醇、1，5，10-癸三醇、1，5，12-十二烷三醇、1，2，3，4，5，6-己六醇)，或這樣的含有氨基的多羥基化合物(如三(2-羥乙基)胺)和類似結構。其它的這種類型的有代表性的多羥基化合物在美國專利第4,304,767號中進行了描述。制備該交聯聚原酸酯的反應條件(例如適宜的溶劑和反應溫度)和反應過程與上文描述的只用二醇制備聚原酸酯是相似的，并且在美國專利第4,304,767號和第5,968,543號中也有描述。
該聚原酸酯也可以由二(烯酮縮二醇)與所選擇的二醇在相似的反應條件下反應制備，但是存在“鏈式反應終止劑”(一種終止聚原酸酯鏈式反應的試劑)。合適的鏈式反應終止劑是C5-C20烷醇，優選是C10-C20烷醇。在一個實施例中，該鏈式反應終止劑以相對于二(烯酮縮二醇)1-20mol％的量而存在。這種方法制備的聚原酸酯與只用二醇和二(烯酮縮二醇)反應制備的聚原酸酯相比較，具有更低的分子量、及更低的分子量分布。
本申請中包括的聚原酸酯是含有所有類型的單元以及只含有一、二、三或四種類型單元的聚原酸酯。本申請中還包括由一種含有兩種或兩種以上同一類型二醇的單元混合物制備的聚原酸酯。此外，如前所述本申請中還包括含有三醇或更高級的多羥基化合物和/或“鏈式反應終止劑”單醇的聚原酸酯。
嵌段共聚物本申請的第五個方面，提供了化學式X、化學式Y和化學式Z的嵌段共聚物
RA-[OCH2CH2]f-[POE]g-H(X)，RA-[OCH2CH2]f-[POE]g-[OCH2CH2]h-ORB(Y)，H-A-[POE]g-[OCH2CH2]h-[POE]j-H(Z)，其中RA是C1-C4烷基；RB是C1-C4烷基；f和h獨立為2至1000的整數；g和j獨立為2至200的整數；POE是一種化學式II的聚原酸酯單體 其中R是鍵、-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a是1至10的整數，而b和c獨立為1至5的整數；Ra是C1-C4烷基；Rb是氫或C1-C2烷基；每一A獨立選自R1、R2、R3和R4，其中R1為
其中p是1至20的整數R5是氫或C1-C4烷基；以及R6是 或 其中s是0至30的整數；t是2至200的整數；以及R7是氫或C1-C4烷基；R2是
或 R3是 或 其中x是0至30的整數；y是2至200的整數；R8是氫或C1-C4烷基；R9和R10獨立為C1-C12亞烷基；R11是氫或C1-C6烷基而R12是C1-C6烷基；或R11和R12一起為C3-C10亞烷基；且R4為(i)含有至少一個氨基官能團的二醇殘基，或(ii)含有至少一個獨立選自酰胺、酰亞胺、脲和尿烷基團中的官能團的二醇殘基。
由于這些分子的聚合物的特性，因此，嵌段中重復單元的數字，f、g、h和j必然代表分布的平均值而不是確切的數字；比如在一個實施例中，當f和h或g和j的值被描述成是相同的時候，這表明f和h或g和j的平均值也應該是大致相同的。同樣，其它聚合物鏈的長度(如R6的聚乙二醇的長度、R6長鏈二醇的長度和R1的聚α-羥基酸基團的長度)必然代表了分布的平均值而不是確切數字。
該嵌段共聚物為AB(化學式X)、ABA(化學式Y)和BAB(化學式Z)嵌段共聚物，其中A嵌段是親水的聚乙二醇、B嵌段是疏水的聚原酸酯。在這些共聚物中，該聚原酸酯嵌段是由一種二(烯酮縮二醇)殘基和一種二醇殘基組成的。
該嵌段共聚物的性質，包括機械物理性質和生物可降解能力，都是由該嵌段共聚物的類型(是AB二嵌段、ABA三嵌段還是BAB三嵌段)，PEG和POE嵌段的長度以及在POE嵌段中所使用的二醇(在一個實施例中，與在POE嵌段中所使用的通式為HO-R1-OH的二醇的比例相關)決定的。
在一個實施例中，嵌段共聚物是指滿足下述一個或多個條件的嵌段共聚物(1)f和h獨立為從10至500的整數，包括從50至250，例如100，用于膠束的遞送；且f和h獨立為從50至1000的整數，包括從100至1000，例如，從250至1000，用于可生物降解基質；并且在一個實施例中如果同時出現，則f和h的數值是相同的；(2)g和j獨立為從5至100的整數；包括從10至50，例如15，用于膠束的遞送；同時g和j獨立為從10至200的整數，包括從20至200，例如從50至200，用于可生物降解基質；并且在一個實施例中，如果同時出現，則g和j數值相同；(3)RA和RB為甲基；
(4)R為-CH2OCH2-；(5)Ra為C2-C4烷基，包括乙基；且(6)Rb為乙基；并且用于聚原酸酯的獨立的POE單元的比例如前所述。
本申請中披露的嵌段共聚物包括上述實施例的所有組合。
嵌段共聚物的制備化學式X的二嵌段共聚物是由兩步合成方法來制備的。
第一步，將化學式為RA-[OCH2CH2]f-OH的PEG低級烷基醚(其中RA為C1-C4烷基(一種RPEG))與過量的化學式III的二(烯酮縮二醇)反應，用以生成化學式V的中間體。
各種鏈長度(分子量)的聚乙二醇和聚乙二醇低級烷基醚可以從很多來源得到，包括Aldrich Chemical Company，Inc.、Milwaukee，WI公司和Shearwater Ploymers，Huntsville，AL公司。
第二步，將化學式為HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH或HO-R4-OH的二醇、或它們的混合物與第一步的反應溶液(含有化學式V的中間體和過量的二(烯酮縮二醇))反應，用以延長該POE嵌段，從而形成化學式X的二嵌段共聚物。
因為該二(烯酮縮二醇)和該二醇以1∶1的比例反應，用以形成該二嵌段共聚物的POE嵌段，RPEG、二(烯酮縮二醇)和二醇的量都是選定的，從而該二(烯酮縮二醇)的摩爾數與RPEG和二醇的摩爾數總和是相等的。
在PEG嵌段中的f值，即該PEG嵌段的長度，是由所選擇的RPEG決定的。在POE嵌段中的g值，即該POE嵌段的長度，是由二醇摩爾數相對于RPEG摩爾數的比決定的二醇(假定該二(烯酮縮二醇)是以至少等摩爾的量存在的)的摩爾數越大，則該POE嵌段越長。
化學式Y的三嵌段共聚物也可以用兩步合成的方法制備。
第一步，將過量的化學式III的二(烯酮縮二醇)與化學式HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH或HO-R4-OH的二醇、或它們的混合物反應，用以形成在每一末端用二(烯酮縮二醇)單元結束的POE嵌段，給出化學式VI的中間體。
第二步，將化學式VI的中間體與兩當量的PEG或RPEG反應，用以生成化學式Y的三嵌段共聚物。
因為二(烯酮縮二醇)與二醇的反應基本上是以1∶1的比例進行的，用以形成三嵌段共聚物的POE嵌段，但是該POE嵌段的二(烯酮縮二醇)末端是需要的，由于二(烯酮縮二醇)和二醇的量是可選擇的，所以二(烯酮縮二醇)的摩爾數要比二醇的摩爾數稍多一點。PEG/RPEG與POE嵌段的摩爾比應該是大約2∶1，但是可以使用過量的PEG/RPEG，因為反應結束之后可以很容易地將其從該聚合物中分離出來。
用于PEG嵌段的f和h值是由所選擇的PEG/RPEG決定的。在使用單一的PEG/RPEG時，通常f和h是相同的；但是如果使用兩種或多種不同長度的PEGs/RPEGs時，得到的則是含有不同PEG嵌段長度的共聚物的混合物，如果需要的話，這些混合物可以通過如分子量分級技術(如凝膠滲透色譜法)來分離。用于POE嵌段的g值主要由用于生成該POE的二(烯酮縮二醇)與二醇的比例來決定。
化學式Z的三嵌段共聚物也可以用兩步合成的方法來制備。
第一步，將化學式H-[OCH2CH2]h-OH的PEG與過量的化學式III的二(烯酮縮二醇)反應，用以生成化學式VII的中間體。
第二步，將化學式HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH或HO-R4-OH的二醇、或它們的混合物與第一步得到的溶液(含有化學式VII的中間體和過量的二(烯酮縮二醇))反應，用以延長該POE嵌段，從而形成化學式Z的三嵌段共聚物。
因為二(烯酮縮二醇)和二醇是以1∶1的比例反應，用以生成該二嵌段共聚物的POE嵌段，因此，PEG、二(烯酮縮二醇)和二醇的量是選定的，以致二(烯酮縮二醇)的摩爾數與PEG和二醇的摩爾數總和是相等的。
用于該PEG嵌段的h值是由所選定的PEG決定的。用于該POE嵌段的g和j值是由二醇的摩爾數相對于PEG的摩爾數的比決定的二醇(假設該二(烯酮縮二醇)是以至少一等摩爾的量存在的)的摩爾數越大，則該POE嵌段越長。通常該POE嵌段平均而言是相同長度的。
在另一可選的合成化學式Z的三嵌段共聚物的方法中，制備出以二(烯酮縮二醇)單元(化學式V的中間體)為末端的POE嵌段，并與0.5摩爾當量的PEG反應從而用該POE嵌段終止該PEG的每個末端。
在任何一種合成方法中，該共聚物中可以含有一個未反應的二(烯酮縮二醇)末端基團，該共聚物可以與含有羥基的化合物(如C1-C4醇)反應，用以用烷氧基單元來終止該共聚物；這樣的烷氧基終止的共聚物也包括在本申請的保護范圍內。該含有羥基的化合物，優選為C1-C4醇，可以過量使用，并且未反應的過量物質很容易在該聚合物的純化過程中被分離出去。
用于生成該共聚物的合適的反應條件與熟知的用于生成聚原酸酯的那些條件是一樣的，如在美國專利第5,968,543號和在本申請的“背景技術”部分中所引述的其它文獻中所作的描述。通常，該反應在一種極性的質子惰性溶劑中進行，如以前提及的用于制備含有α-羥基酸的二醇和醚的那些溶液，優選為四氫呋喃。如果需要或必要的話，可以使用催化劑，而且可以從本領域用于生成原酸酯的公知的催化劑中選擇。這樣合適的催化劑包括碘/吡啶、強酸(如對-甲基苯磺酸)；Lewis酸(如三氯化硼合乙醚、三氟化硼合乙醚、二氯氧化錫、三氯氧化磷、氯化鋅、五氟化磷、五氟化銻、氯化錫、和類似物質)；和Brnsted酸(如多磷酸、聚苯乙烯磺酸、和類似物質)。適宜的催化劑是對-甲基苯磺酸。所使用的催化劑的量相對于二(烯酮縮二醇)為重量的約0.2％，盡管可以使用的量為約0.005％至2％之間。
適宜的反應溫度是從室溫至所使用的溶劑的沸點溫度，例如從20℃至70℃；且適宜的反應時間是幾分鐘至48小時，通常是15分鐘至24小時。
當該嵌段共聚物合成結束后，可以將該共聚物在非極性質子惰性溶劑(如己烷)中進行沉降分離。通常將含有該共聚物的反應混合物(其在加入前可以被冷卻)在室溫下緩慢加入到約十倍體積的快速攪拌的溶劑中。沉降的嵌段共聚物可以通過過濾、傾析或其它合適的方法來收集，將其洗滌以除去未反應的單體或其它雜質，并加以干燥(通常在低于其熔點的溫度下于真空烘箱中進行)。
本申請提供的嵌段共聚物的可生物侵蝕能力是由兩個因素決定的首先，是該聚合物在水性介質中溶解/變成完全懸浮態的程度，即，該共聚物的溶解性；第二，是該共聚物或更確切的說是該POE嵌段在其暴露的環境中降解的程度。在水性環境中，如果在該嵌段中存在的話，該共聚物的POE嵌段的降解速率是由該共聚物的親水性和α-羥基酸酯基團的比例決定的。在一個實施例中，在用于形成POE嵌段的二醇混合物中，通過引入更高比例的化學式HO-R1-OH的二醇來實現更強的可生物降解能力。
聚原酸酯的用途本發明的聚原酸酯可以用于任何可生物降解聚合物所適用的用途，如用于活性藥劑持續釋放的載體。
為了將聚原酸酯用作持續釋放的運載媒介或載體，必須將活性藥劑合并到聚原酸酯的基質中或者將其封裝入一種聚原酸酯的膠囊(或“微膠囊”或“毫微膠囊”，如有時使用的那些術語)中。用可生物降解聚合物用于制備可持續釋放的劑型的方法是本領域所公知的，如同在本申請的“背景技術”部分所引用的參考文獻中以及在其它本領域普通技術人員所熟悉的參考文獻中所討論的那樣。因此，本領域普通技術人員在相關的知識和本發明所披露的內容的幫助下，將毫無困難地使用本申請所提供的聚原酸酯來制備持續釋放的劑型。適宜的活性藥劑包括治療藥劑(如具有藥學活性或藥理學活性的藥劑，例如藥物和藥劑)、以及預防藥劑、診斷試劑和其它在預防及治療疾病方面有用的化學品或材料。在本申請的一個實施例中所提供的組合物是用于有效治療人或其它哺乳動物的疾病的，但也可以用于其它動物。另外，本申請所提供的可持續釋放組合物也可以用于化妝品或農用試劑的釋放，或者用于殺生物劑(如殺真菌劑或其它的殺蟲劑)的釋放，可以將其用于希望延長活性藥劑在環境中的釋放過程的領域中。
在基質劑型的情況下，聚原酸酯首先與活性藥劑混合。通過將聚原酸酯在其熱軟化狀態下與活性藥劑混合，然后降低溫度使該組合物硬化，可以得到高度的均勻性。另一種可選的方法是，可以將聚原酸酯溶解在適宜的鑄型溶劑(casting solvent)中，如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，然后可以將活性藥劑分散或溶解在該聚原酸酯溶液中，然后通過蒸發溶劑而得到最終的組合物。另外一種方法是將固體的聚原酸酯物質磨成粉末，然后將其與粉末化的活性藥劑混合。如果活性藥劑在聚合的條件下是穩定的并且不影響聚合反應，也可以將該活性藥劑在聚合反應之前混入到單體混合物中。
如果活性藥劑在升高的溫度下(例如超過40℃)、或在有機溶劑或有機溶劑/水混合物存在下是一種不穩定的物質，例如蛋白質，則需要特殊的制備技術以便減少活性藥劑在有害的條件的暴露。這樣的技術在如美國專利第,620,697號中(該專利披露了用超聲溶化法用以生成基質類型的藥物組合物)和第5,518,730號中(該專利披露了溶體紡絲技術)進行了闡述。這兩種技術的設計出發點都是為了減少聚合物和活性藥劑在高溫中的暴露。其它的方法在本申請中和本申請其它地方所引用的參考文獻中進行了闡述。
另外一種可選的用于敏感治療藥劑的混合及釋放的方法，是采用具有適于這種混合的物理性質的可生物降解聚原酸酯。例如，可以選擇聚原酸酯以使其為半固體且具有膏狀的稠度，而不完全是固體。因此，可以選擇在正常體溫37℃下具有非常高的粘度的聚原酸酯，以使如果在該溫度下發生任何變形的話改變也是很小的。然而聚原酸酯的粘度在溫度不超過45℃的情況下(或在一個實施例中為40℃)會極大的降低，以使在活性藥劑保持其活性的溫度下該物質的注入是可能的。
由上述任何一種方法得到的組合物都可以很容易被制成各種形狀和形式以用于將其移植、嵌于或放于體表或置于體腔或體內管道中。例如，該聚原酸酯組合物可以被注模、擠壓或壓制成薄膜或制成各種幾何形狀或形式的裝置，如平的、方的、圓的、圓柱形的、管狀的、圓盤形的、環形的、或其它形狀或形式的。棒狀或小球狀的裝置可以通過套管針(如已知的、用于Norplant移植物的)進行移植，而且這些或其它形狀的裝置可以通過小外科手術來移植。另外一種可選的方法，可以將該裝置在大外科手術過程(如在手術治療癌癥中將腫瘤去除的過程)之后進行移植。含有抗癌藥物的聚合物晶片的移植的相關描述請參見例如美國專利第5,626,862號和第5,651,986號，以及在其中所引用的參考文獻；而本申請所提供的聚原酸酯將會在這些應用領域中找到用途。
該聚原酸酯組合物也可以以懸浮在一種藥學可接受的注射介質中的0.1-1000μm的微粒(在一個實施例中為0.5-200μm，在另一個實施例中為1-150μm)，用注射器進行皮下注射或肌肉注射。用于將用于注射的藥物-聚原酸酯組合物懸浮的液態載體包括等滲鹽溶液或油類(如玉米油、棉籽油、花生油和芝麻油)，如果需要的話，可以含有其它的輔助劑。
另外一種可注射的劑型可以由一種活性藥劑與一種本申請所提供的具有半固體稠度的聚原酸酯混合來制備，或者當活性藥劑與一種適宜的液態賦形劑混合時形成一種半固體的組合物，如在美國專利申請第09/854,180號(國際公開號為WO 01/85139)中所描述的組合物。這樣的劑型可以通過注射給藥。這樣的劑型也可以通過直接施用于待治療的區域來給藥，如用涂藥的棉棒將其涂布在傷口中。
通過注射或移植所給予的該聚原酸酯組合物在體內經歷生物降解而成為無毒和無反應活性的物質。通過控制該聚原酸酯中可水解鍵的數量，可以使該活性藥劑以需要的速率釋放。由本發明的聚原酸酯制備的移植物也具有這樣的優點，在其中該聚原酸酯構成了含有一種活性藥劑的基質，即因為該聚原酸酯具有可生物降解能力，因此不需要將它們從體內除去。
在一些實施例中，可以將核心為由各種厚度的本發明的聚原酸酯涂布的純活性藥劑的微粒用于該活性藥劑的持續釋放。該活性藥劑分散顆粒的涂層或封裝可以用傳統的方法來實現，這些對于本領域技術人員都是公知的。例如，可以將細分散的藥物顆粒懸浮在一種含有溶解的聚原酸酯和其它賦形劑的溶劑系統中(藥物在其中是不溶的)，然后通過噴霧干燥而獲得。另外一種可選的方法是，可以將該藥物顆粒置于轉盤或流化床干燥器中，并將溶解于載體溶劑中的聚原酸酯噴涂在藥物顆粒上，直到將為了達到所需要的厚度的適宜的涂層量沉積在該顆粒上為止。該涂層也可以通過將藥物顆粒懸浮在一種含有溶解的聚原酸酯的溶劑體系中，隨后向該懸浮物中加入一種非溶劑而引起聚原酸酯沉降，并在藥物顆粒外形成一層涂層而實現。
對于可持續釋放的組合物，因為該活性藥劑將經歷一受控時間段而被釋放，因此，通常該藥劑要以比傳統的單劑形式更大量的形式存在。活性藥劑和聚原酸酯的相對比例可以在很寬的范圍內變化(如0.1-50wt％)，這依賴于治療藥劑和所期望的效果。
化妝品和農用藥劑的持續釋放的組合物也可以使用本申請所提供的聚原酸酯通過上述方法中的任何一種來制備。
固態的聚原酸酯(那些含有高百分含量的“剛性”單元和/或高比例的“氫鍵”單元)對于各種整形外科應用領域也是有非常有用的。例如，它們可以用作骨折固定裝置用于軟骨缺陷的修復、韌帶和肌腱的重建以及骨的替代品。另外，本申請的聚原酸酯允許同時對所希望達到的機械-物理狀態水平和所期望的生物降解速率進行選擇，這也使得它們作為移植物或支架(scaffold)非常具有吸引力，在進行移植之前，可以在其上進行體外細胞培養，用以再生組織。能夠用這種方法再生的組織包括但不限于骨、肌腱、軟骨、韌帶、肝臟、腸、輸尿管和皮膚組織。例如，該聚原酸酯可以用于燒傷患者或皮膚潰瘍患者的皮膚再生。可以通過首先從患者(或捐獻者)體內分離出軟骨細胞，然后使它們在由本發明的聚原酸酯制備的支架上增殖，并將這些細胞再移植到病人體內，從而達到修復軟骨的目的。
該聚原酸酯支架或移植物可以進一步含有其它的生物活性物質或合成的無機材料，如用于增強支架或移植物的機械性能的增強型填充材料(例如偏磷酸鈣鈉纖維)、抗生素或骨生長因子，用于誘導和/或促進整形恢復和組織再生。
該組合物也是穩定的。活性藥劑的釋放速率不受用于殺菌的輻照的顯著影響。
典型組合物及其用途本申請所提供的典型組合物及其用途，包括(1)含有局部麻醉藥物的組合物，可選與糖皮質激素(如地塞米松、可的松、氫化可的松、強的松、強的松龍、丙酸倍氯米松、倍他米松、氟尼縮松、醋酸氟輕松、氟輕松、己酸丙炎松、和類似物質)聯合使用，用于延長緩解局部疼痛或延長神經阻滯；(2)含有如那些列于上文中的“活性藥劑”部分的癌癥化療藥物的組合物，通過使用注射器或通過在腫瘤或切除腫瘤的手術部位注入的方式給藥，用于腫瘤控制或治療和/或抑制腫瘤切除術之后由殘余的腫瘤細胞引發的腫瘤再生；(3)含有如氟孕酮、甲羥孕酮、甲基炔諾酮、炔諾肟酯、炔諾酮及類似物質的孕激素的組合物，用于動情期同步化或避孕；(4)含有如氟尿嘧啶及類似物質的抗代謝產物的組合物，作為青光眼濾除手術的助劑；含有如康姆伯勒斯亭(combrestatin)、13 500二聚體蛋白(contortrostatin)和抗-VEGF藥物的抗血管生成藥的組合物，用于治療黃斑退化和視網膜血管生成；以及其它組合物用于眼部眼用藥物的受控釋放；(5)含有治療多肽(蛋白)的組合物，如胰島素、黃體化激素釋放因子拮抗劑、及類似物質，用于這些多肽的受控釋放，從而避免了每天對藥物的需求或其它頻繁的注射；(6)含有抗炎藥(如NSAIDs(例如布洛芬、萘普生、COX-1或COX-2抑制劑、及類似物質)或抗炎類固醇)的組合物，用于通過注射入發炎組織或關節內注射而施用藥物；
(7)含有抗生素的組合物，用于預防或治療感染，優選用于沉積在手術部位以便抑制術后感染、或沉積在傷口中或創面上，用于抑制感染(例如由外來物體進入傷口)；(8)含有形態形成蛋白，如骨形態形成蛋白的組合物；以及(9)含有DNA或其它多核苷酸，如反義寡聚核苷酸的組合物。
嵌段共聚物的用途本申請所提供的嵌段共聚物在任何可生物降解聚合物起作用的地方都是有用的，包括用于活性藥劑可持續釋放的載體、整形移植物、可降解的縫合線、以及其它類似情況，在某些應用實施例中顯示了其用途，作為嵌段共聚物，它們的特性含有疏水嵌段和親水嵌段兩者，這賦予了它獨特的優點，而且這些用途隨后將會更詳細地加以介紹，因為本領域普通技術人員會非常熟悉可生物降解聚合物的用途，因此在這樣的知識背景和本申請所披露的內容的啟示下，其可以毫無困難的將本發明所提供的嵌段共聚物用于這些用途。
具有EPR作用用于靶向組織(腫瘤和炎癥組織)的膠束體系用作膠束遞送系統的有用的聚合物可以通過形成二嵌段(AB)或三嵌段(ABA或BAB)共聚物來制備，它們都含有一個親水的聚乙二醇A嵌段和一個疏水的聚原酸酯B嵌段。
當將這樣的嵌段共聚物置于水中時，其中的聚乙二醇片斷是可溶的而聚原酸酯片斷是不可溶的，該嵌段共聚物鏈將會自發地自聚集用以形成膠束結構。這些膠束的流體動力學直徑，其可以通過如動態光學掃描的方法來測量，是10-30nm的數量級。當使用如靜態光學掃描的方法來測量時，這些膠束將含有幾百個聚合物鏈。這些膠束將經歷次級的、可逆的締合，從而得到平均直徑為約100nm的微粒。這樣的膠束太大了以至于不能夠被腎臟排出，而單個的嵌段共聚物則不是這樣。更進一步而言，因為該聚原酸酯片斷可以被制成可生物降解的形式，因此會發生順暢的腎臟排瀉。
這種膠束體系的主要用途在于它們在疏水的內核中用以捕獲和溶解疏水性藥物的能力。這樣的捕獲可以輕松的以多種方式進行。因而，可以將藥物加入到含有膠束的水溶液中，并通過簡單的攪拌、通過加熱到適當的溫度、或通過超聲破碎而進入到膠束中。這些膠束對于各種疏水的或不溶性的活性藥劑而言是有效的載體，并且在某些實施例中作為用于抗癌藥物的載體也是適宜的，其通過胞吞過程而使這些抗癌藥物在腫瘤內累積。
疏水性藥物的有效捕獲需要一個高度疏水的內核。使用AB、ABA、或BAB嵌段共聚物，其中疏水性B嵌段形成了一個可生物降解的、高度疏水的聚原酸酯內核，將會使得制備的系統的捕獲效率相對于其它可生物降解的片段如聚(L-乳酸-共-乙醇酸)共聚物而言大為增強，。
任何能夠形成膠束復合物的抗癌藥物都適用于這種用途。適用于膠束腫瘤定位的抗癌藥物包括那些具有低水溶性或高芳香含量的藥物，諸如蒽環霉素抗生素(如阿霉素、正定霉素和表柔霉素(表柔吡星))，絲裂霉素C，紫杉醇及其類似物(如泰索蒂)，鉑類似物(如順鉑和碳鉑)，和類似物質。其它藥物可以包括抗癌蛋白如新制癌菌素L-天冬酰胺酶及類似物質，以及用于光動力學治療的光敏劑。與之類似的，任何能夠形成膠束復合物的抗炎藥都適用于這種用途。適用于膠束定位的抗炎藥包括那些具有低水溶性或高芳香含量的藥物，諸如抗炎類固醇(如，可的松、氫化可的松、地塞米松、強的松、強的松龍、丙酸倍氯米松、倍他米松、氟尼縮松、醋酸氟輕松、氟輕松、己酸丙炎松、和類似物質)和非離子的NSAIDs(如萘普生、萘丁美酮、酮基布洛芬、甲酚那酸(撲濕痛)、芬布芬、吡羅昔康、美洛昔康、塞來昔布(西樂葆)、羅非考昔、和類似物質)。
可生物降解的嵌段共聚物基質用于受控藥物遞送在本申請所提供的嵌段共聚物中，當在連續的A-相中形成B嵌段區域時，將發生相分離，反之亦然。這種相分離的材料會具有獨特和有用的熱性質。特別是，與在聚原酸酯中含有短片段的PEG的聚原酸酯不同，當將其加熱時含有短片段PEG的聚原酸酯將會逐漸軟化，而PEG/POE的AB、ABA或BAB嵌段共聚物則具有相對明顯的熔點。進一步而言，具有低軟化溫度的含有聚乙二醇短片段的聚原酸酯具有很差的機械性能，而本申請所提供的共聚物，即使具有很低的熔化溫度，它們仍然保持了足夠的適用于移植物的機械性能。
該共聚物可以以如上所述的用于聚原酸酯相同的方式來用作持續釋放的載體。
通過注射或移植而給予的該聚合物組合物，在體內經過生物降解變成無毒的且無反應活性的物質。可以通過控制聚合物中可水解鍵的數量，而使活性藥劑可以以所需要的速率來釋放。由本申請的共聚物制備的移植物也具有同樣的優點，在移植物中該共聚物形成了含有活性藥劑的基質，由于該共聚物具有可生物降解能力因而不需要將其從體內除去。
化妝品和農用藥劑持續釋放的組合物也可以使用本申請所提供的共聚物，通過任意一種上述方法來制備。
此外，固態共聚物對于各類整形外科應用同樣有用，可以以前述的用于聚原酸酯的同樣的方法來應用。
該組合物同樣是穩定的。活性藥劑的釋放速率不受用于殺菌的輻照的影響。
通過注射來進行受控釋放局部麻醉藥物的遞送局部麻醉藥物導致臨時神經傳導的阻滯，并且提供了持續幾分鐘至幾小時的緩解疼痛的作用。在外科手術過程中、牙科操作或受傷時經常會用它們來止痛。
合成的局部麻醉藥物可以分為兩類幾乎不溶的化合物和可溶性的化合物。一般而言，可溶性的局部麻醉藥物可以用注射的方法來局部施用，而幾乎不溶的局部麻醉藥物則僅僅在表面施用。通常由注射給藥的局部麻醉藥物，也可以分為兩類酯類和非酯類。酯類包括(1)苯甲酸酯(哌羅卡因、美普卡因、異布卡因)；(2)對-氨基苯甲酸酯(普魯卡因、丁卡因、丁胺卡因、丙氧卡因、氯普魯卡因)；(3)間-氨基苯甲酸酯(間丁胺卡因(美布他明)、間丁氧卡因)；以及(4)對-乙氧基苯甲酸酯(對乙氧卡因)。非酯類主要是N-酰苯胺(酰胺)，并且包括布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、吡咯卡因和丙胺卡因。
很多局部麻醉藥物通常是以其酸性附加鹽的形式被使用，因為這樣保證了其在水溶性注射介質中的溶解性。然而，由于在這樣一種局部麻醉酸性附加鹽中的大量酸的存在，將會導致本發明的聚原酸酯或嵌段共聚物更迅速地降解并釋放出局部麻醉藥物，因此通常在理想情況下是以自由堿的形式使用該局部麻醉藥物，或者僅有少量的酸性附加鹽存在(如果希望的話，加入少量的酸性附加鹽可以提供增強的釋放。)本申請所提供的一種半固體可注射形式的局部麻醉藥物是通過將局部麻醉藥物以上文所描述的方式加入到遞送載體中而制備的。局部麻醉藥物的濃度可以在1-60wt％的范圍內變化，在一個實施例中為5-30wt％，如大約10wt.％。然后將這種半固體組合物充入帶有18-25標準注射針頭的注射器中，并將其注入疼痛部位或要進行外科手術的部位。可以將本申請所提供的這種半固體可注射組合物用于幾乎不溶的和可溶的局部麻醉藥物的受控遞送。
由于局部麻醉藥物的作用時間與它與神經組織的實際接觸時間成正比，因此本申請的可注射遞送系統可以用于長時間地保持神經局部麻醉，從而極大地延長了麻醉藥物的功效。
很多作者，包括美國專利第6,046,187號和相關專利的作者，提出一種糖皮質激素的共同給藥可以延長或者增強局部麻醉藥物的功效，尤其是受控釋放的局部麻醉藥物；以及含有局部麻醉藥物和糖皮質激素的制劑，和它們用于局部麻醉藥物的受控釋放都是在本申請所保護的主體范圍內。
實施例下面的制備過程和實施例描述了本申請所提供的聚原酸酯和嵌段共聚物的制備過程。
制備過程1二[(5-乙基-2-亞乙基-[1，3]二噁烷-5-基)甲基]醚(一種化學式III的化合物，其中R是-CH2OCH2-而Rb是乙基)的制備
在氮氣保護下，向置于500mL帶有冷凝器的燒瓶中的300mL甲苯中加入30g(120mmol)的二(三羥甲基丙烷)、45.6mL(38.9g、300mmol)的丙烯醛二乙基縮醛和1.5g(6mmol)的對-甲苯磺酸吡啶鎓。將該混合物回流4小時，然后冷卻到室溫，并加入0.67g(6mmol)的叔丁醇鉀。在減壓下通過蒸發來除去甲苯，而將殘留物在一個Kugelrohr裝置(壓力1-3mbar、釜溫142-180℃)中蒸餾，得到35.35g(產率91％)的粗二[(5-乙基-2-乙烯基-[1，3]二噁烷-5-基)甲基]醚的兩種異構體，為淺黃色油狀物。將30g的該粗產品在置于2L玻璃燒結漏斗中的1Kg的Merck硅膠60上通過層析來進行提純，用20∶80的乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到27.8g(產率71％)的更純的產物，之后將其在置于2L玻璃燒結漏斗中的1Kg的Merck硅膠60上通過二次層析進行再提純，用10∶90的乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到16.44g(產率42％)的基本上是純的二[(5-乙基-2-乙烯基-[1，3]二噁烷-5-基)甲基]醚。將該物質用于光異構化過程。
向置于500mL的光化學反應器中的220mL戊烷中加入14.32g(43.9mmol)由上一步反應得到的二[(5-乙基-2-乙烯基-[1，3]二噁烷-5-基)甲基]醚。將溶液劇烈的回流20分鐘用以脫除氣體，然后加入115μL(171μg、0.87μmol、0.2mol％)的戊羰基鐵，將該溶液再回流20分鐘。將得到的溶液輻照一個小時，直到當NMR顯示沒有乙烯基信號時為止。冷卻至室溫并加入0.5mL的三乙胺之后，將溶液用干燥空氣鼓泡4小時。在減壓下經蒸發除去戊烷，并將殘留的油狀物在Kugelrohr裝置(釜溫220℃、壓力1-3mbar)中蒸餾，得到9.04g(產率63％)的二[(5-乙基-2-亞乙基-[1，3]二噁烷-5-基)甲基]醚，為無色的油狀物。該產物的識別可以通過1H NMR和質譜來加以確認(觀測到的數據為363、345，對C18H35O7(M+2H2O+H+)經計算所得的數據為363；對C18H33O6(M+H2O+H+)經計算所得的數據為345)。
實施例1化學式I的聚原酸酯的制備在100mL的圓底燒瓶中加入1.143g(3.5mmol)的二[(5-乙基-2-乙縮醛-[1，3]二噁烷-5-基)甲基]醚(DEEDME)、0.743g(4.95mmol)的三甘醇(TEG)、0.013g(0.05mmol)的三甘醇單乙交酯(TEG-GL)和5mL的四氫呋喃(THF)。通過在THF中加入少量的水楊酸溶液來引發反應。大約30分鐘之后，加入0.1mL的三乙胺用以中和該酸性催化劑，并經蒸發去除溶劑之后得到一種化學式I的聚原酸酯，其中R是-CH2OCH2-，Ra是乙基，Rb是乙基，A是一種1mol％的R1(其中p是1，R5是氫，且R6是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-)和99％的R3(其中R3是-CH2CH2OCH2OCH2CH2-)的混合物。[需要滿足粘度和分子量的指標]采用同樣的步驟，使用0.98g(3.0mmol)的DEEDME、0.743g(4.95mmol)的TEG和0.013g(0.05mmol)的TEG-GL用來得到一種化學式I的聚原酸酯，其中R是-CH2OCH2-，Ra是乙基，Rb是乙基，且A是一種1mol％的R1(其中p是1，R5是氫，且R6是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-)和99％的R3(其中R3是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-)的混合物。[需要滿足粘度和分子量的指標]。
采用同樣的步驟，使用1.469g(4.5mmol)的DEEDME、0.863g(4.95mmol)的1，10-癸二醇和0.013g(0.05mmol)的TEG-GL用來得到一種化學式I的聚原酸酯，其中R是-CH2OCH2-，Ra是乙基，Rb是乙基，且A是一種1mol％的R1(其中p是1，R5是氫，且R6是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-)和99％的R3(其中R3是-(CH2)10-)的混合物。分子量是5,700Da而粘度是78,000泊。
采用同樣的步驟，使用1.469g(4.5mmol)的DEEDME、0.743g(4.95mmol)的TEG和0.013g(0.05mmol)的TEG-GL用來得到一種化學式I的聚原酸酯，其中R是-CH2OCH2-，Ra是乙基，Rb是乙基，而A是一種1mol％的R1(其中p是1，R5是氫，且R6是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-)和99％的R3(其中R3是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-)的混合物。分子量為4,700Da，而粘度為32,000泊。
其它的化學式I的聚原酸酯可以用類似的方法來制備。
實施例2基于DEEDME和DETOSU的聚原酸酯的比較采用實施例1的操作過程，使用1.632g(5.0mmol)的DEEDME和0.721g(5.0mmol)的反式-環己烷二甲醇(CDM)用來得到一種聚原酸酯。其分子量是11,400Da且玻璃轉化溫度為31.9℃。用DETOSU代替DEEDME得到一種玻璃轉化溫度為115℃的相似的聚原酸酯。這表明通過使用化學式III的柔性二(乙烯酮縮二乙醇)可以大幅度地降低聚原酸酯的玻璃轉化溫度。
實施例3化學式X的二嵌段共聚物的制備在非水條件下，稱取2g(1mmol)的PEG2000單甲醚(MPEG2000)和3.26g(10mmol)的DEEDME并加入到50mL的燒瓶中，并將其溶于5mL的THF中。向該MPEG 2000/DEEDME溶液中加入溶于THF中的對-甲苯磺酸溶液(5μL、20mg/mL)來引發MPEG2000和DEEDME之間的反應，并將該反應混合物攪拌約20分鐘。將溶于5mL的THF中的CDM(1.32g、9.15mmol)和0.021g(0.1mmol)的TEG-mGL加入到該燒瓶中，隨后加入另外的5μl對-甲基苯磺酸溶液。將該反應混合物攪拌約30分鐘，然后在劇烈攪拌下將其滴加到約100mL的己烷中，過濾分離得到生成的二嵌段共聚物沉淀，并在真空烤箱中干燥。
實施例4化學式Z的三嵌段共聚物的制備在非水條件下，稱取1.5g(1.5mmol)的PEG 1000和3.26g(10mmol)的DEEDME并加入到50mL燒瓶中，并將其溶于5mL的THF中。將對-甲基苯磺酸的THF溶液(5μL、20mg/mL)加入到該PEG 1000/DEEDME溶液中來引發PEG 1000和DEEDME之間的反應，并將該反應混合物攪拌約20分鐘。將溶于5mL的THF中的CDM(1.15g、8mmol)和0.226g(0.85mmol)的TEG-mGL加入到該燒瓶，隨后加入另外5μL的對-甲基苯磺酸溶液。將該反應混合物攪拌約30分鐘，然后在劇烈攪拌下將其滴加到約100mL的己烷中，過濾分離得到生成的三嵌段共聚物沉淀，并在真空烤箱中干燥，得到一種三嵌段POE-PEG-POE共聚物。
其它的化學式X、Y和Z的共聚物用類似的方法來制備。
前文所述主要用于舉例說明的目的。應該明了對于本領域技術人員而言，本申請所描述的分子結構、反應物的比例、使用的方法和本發明主題的其它參數都可以在不背離本申請所描述的發明主題的精神和范疇的前提下進一步進行修改、或者用其他方法替代。
權利要求
1.一種化學式I的聚原酸酯 其中n是一至少為5的整數；R是鍵、-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a是1至10的整數，而b和c獨立是1至5的整數；Ra是C1-C4的烷基；Rb是氫或C1-C2的烷基；且每一個A獨立選自R1、R2、R3和R4，其中R1是 其中p是1至20的整數R5是氫或C1-C4烷基；且R6是 或 其中s是0至30的整數；t是2至200的整數；且R7是氫或C1-C4烷基；R2是 或 R3是 或 其中x是0至30的整數；y是2至200的整數；R8是氫或C1-C4烷基；R9和R10獨立為C1-C12亞烷基；R11是氫或C1-C6烷基而R12是C1-C6烷基；或R11和R12一起為C3-C10亞烷基；以及R4是(i)在其中含有至少一個氨基官能團的二醇殘基；或(ii)含有至少一個獨立選自酰胺、酰亞胺、脲和尿烷基團中的官能團的二醇殘基。
2.根據權利要求1所述的聚原酸酯，其中n是從大約5至大約500。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的聚原酸酯，其中R是-CH2OCH2-。
4.根據權利要求1所述的聚原酸酯，其中Ra是乙基。
5.根據權利要求1所述的聚原酸酯，其中Rb是乙基。
6.根據權利要求1所述的聚原酸酯，其包括至少0.1mol％的其中A為R1的單元。
7.根據權利要求6所述的聚原酸酯，其包括約0.5mol％-50mol％的其中A為R1的單元。
8.根據權利要求7所述的聚原酸酯，其由大約1mol％-30mol％的其中A為R1的單元。
9.根據權利要求1所述的聚原酸酯，其中p是1至2。
10.根據權利要求1所述的聚原酸酯，其中R5是氫或甲基。
11.根據權利要求1所述的聚原酸酯，其中R6是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-。
12.根據權利要求1所述的聚原酸酯，其中HO-R2-OH是1，4-環己烷二甲醇。
13.根據權利要求1所述的聚原酸酯，其中HO-R3-OH是三甘醇或1，10-癸二醇。
14.一種制備化學式I的聚原酸酯的方法 其中n是一至少為5的整數；R是鍵、-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a是1至10的整數，而b和c獨立為1至5的整數；Ra是C1-C4的烷基；Rb是氫或C1-C2烷基；且每一A獨立選自R1、R2、R3或R4，其中R1是 其中p是1至20的整數；R5是氫或C1-C4烷基；且R6是 或 其中s是0至30的整數；t是2至200的整數；且R7是氫或C1-C4烷基；R2是 或 R3是 或 其中x是0至30的整數；y是2至200的整數；R8是氫或C1-C4烷基；R9和R10獨立為C1-C12亞烷基；R11是氫或C1-C6烷基而R12是C1-C6烷基；或R11和R12一起為C3-C10亞烷基；以及R4是(i)在其中含有至少一個氨基官能團的二醇殘基；或(ii)含有至少一個獨立選自酰胺、酰亞胺、脲和尿烷基團中的官能團的二醇殘基；所述方法包括化學式III的二(烯酮縮二醇)與化學式為HO-R1-OH、HO-R2-OH、HO-R3-OH或HO-R4-OH的二醇或它們的混合物反應， 其中L是氫或C1-3烷基。
15.一種聚原酸酯，所述聚原酸酯是由(a)化學式III的二(烯酮縮二醇)和(b)一種多羥基化合物或多羥基化合物的混合物反應生成的產物，其中 其中R是鍵、-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a是1至10的整數，而b和c獨立為1至5的整數；Rb是氫或一個C1-C2烷基；L是氫或一個C1-C3烷基。
16.根據權利要求15所述的聚原酸酯，其中多羥基化合物中的至少一種是具有多于2個羥基官能團的多羥基化合物。
17.一種包括權利要求1所述的聚原酸酯的用于整形修復或組織再生的裝置。
18.一種藥物組合物，包括(a)一種活性藥劑；以及(b)權利要求1所述的聚原酸酯，作為載體。
19.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑的分數占所述組合物重量的1％至60％。
20.根據權利要求19所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑的分數占所述組合物重量的5％至30％。
21.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑選自抗感染藥、抗菌劑、類固醇、治療多肽、抗炎藥、癌癥化療藥物、麻醉劑、局部麻醉藥物、抗血管生成藥物、疫苗、抗原、DNA和反義寡聚核苷酸。
22.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種治療多肽。
23.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種局部麻醉藥物。
24.根據權利要求23所述的藥物組合物，進一步包括一種糖皮質激素。
25.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種抗血管生成藥物。
26.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種癌癥化療藥物。
27.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種抗生素。
28.根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種抗炎藥。
29.一種通過活性藥劑的受控釋放局部給藥治療可治療的疾病的方法，包括以權利要求18所述的藥物組合物的形式局部給予有效治療量的所述活性藥劑。
30.一種在哺乳動物的某部位防止或減緩局部疼痛的方法，包括以權利要求23所述的藥學可接受組合物的形式給予所述部位有效治療量的局部麻醉藥物。
31.一種化學式X、化學式Y或化學式Z的嵌段共聚物RA-[OCH2CH2]f-[POE]g-H (X)，RA-[OCH2CH2]f-[POE]g-[OCH2CH2]h-ORB(Y)，H-A-[POE]g-[OCH2CH2]h-[POE]j-H (Z)，其中RA是C1-C4烷基；RB是C1-C4烷基；f和h獨立為從2至1000的的整數；g和j獨立為從2至200的的整數；POE是一種化學式II的聚原酸酯單元 其中R是鍵、-(CH2)a-或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a為1至10的整數，而b和c獨立為1至5的整數，且Ra是C1-C4烷基；Rb是H或C1-C2烷基；每一A獨立選自R1、R2、R3和R4，其中R1是 其中p是1至20的整數；R5是氫或C1-C4烷基；且R6是 或 其中s是0至30的整數；t是2至200的整數；且R7是氫或C1-C4烷基；R2是 或 R3是 或 其中x是0至30的整數；y是2至200的整數；R8是氫或C1-C4烷基；R9和R10獨立為C1-C12亞烷基；R11是氫或C1-C6烷基而R12是C1-C6烷基；或R11和R12一起為C3-C10亞烷基；以及R4是(i)在其中含有至少一個氨基官能團的二醇殘基；或(ii)含有至少一個獨立選自酰胺、酰亞胺、脲和尿烷基團中的官能團的二醇殘基。
32.根據權利要求31所述的共聚物，其中RA和RB都是甲基。
33.根據權利要求31或權利要求32所述的共聚物，其中R是-CH2OCH2-。
34.根據權利要求31所述的共聚物，其中Ra是乙基。
35.根據權利要求31所述的共聚物，其中Rb是乙基。
36.根據權利要求31所述的共聚物，其中包括至少0.1mol％的其中A是R1的單元。
37.根據權利要求36所述的共聚物，其中包括約0.5mol％-50mol％的其中A是R1的單元。
38.根據權利要求37所述的共聚物，其中包括約1mol％-30mol％的其中A是R1的單元。
39.根據權利要求31所述的共聚物，其中p是1至2。
40.根據權利要求31所述的共聚物，其中R5是氫或甲基。
41.根據權利要求31所述的共聚物，其中R6是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-。
42.根據權利要求31所述的共聚物，其中HO-R2-OH是1，4-環己烷二甲醇。
43.根據權利要求31所述的共聚物，其中HO-R3-OH是三甘醇或1，10-癸二醇。
44.根據權利要求31所述的共聚物，其為化學式X的化合物。
45.根據權利要求44所述的共聚物，其中f是從10至500的整數，而g是從5至100的整數。
46.根據權利要求31所述的共聚物，其為化學式Z的化合物。
47.根據權利要求46所述的共聚物，其中h是從10至500的整數，而g和j獨立為從5至100的整數。
48.一種用于疏水性或水不溶性活性藥劑遞送的膠束藥物組合物，包括物理性包裹在藥物載體中而不是共價鍵合至藥物載體上的所述活性藥劑，所述藥物載體包括權利要求31所述的嵌段共聚物。
49.根據權利要求48所述的組合物，其中所述活性藥劑是一種抗癌藥。
50.一種用于持續釋放活性藥劑的組合物，包括分散在包括權利要求31所述的嵌段共聚物的基質中的所述活性藥劑。
51.根據權利要求18所述的藥物組合物，通過所述活性藥劑的受控釋放而局部給藥來用于治療可治療的疾病。
52.根據權利要求23所述的藥物組合物，用于防止或減緩哺乳動物某一部位的局部疼痛。
53.根據權利要求1-3中任一權利要求所述的聚原酸酯，其中Ra是乙基。
54.根據權利要求1-4和權利要求53中任一權利要求所述的聚原酸酯，其中Rb是乙基。
55.根據權利要求1-5、53和54中任一權利要求所述的聚原酸酯，其包括至少0.1mol％的其中A為R1的單元。
56.根據權利要求55所述的聚原酸酯，其包括約0.5mol％-50mol％其中A為R1的單元。
57.根據權利要求56所述的聚原酸酯，其包括約1mol％-30mol％其中A為R1的單元。
58.根據權利要求1-8和53-57中任一權利要求所述的聚原酸酯，其中p是1至2。
59.根據權利要求1-9和53-58的聚原酸酯，其中R5是氫或甲基。
60.根據權利要求1-10和53-59中任一權利要求所述的聚原酸酯，其中R6是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-。
61.根據權利要求1-11和53-60中任一權利要求所述的聚原酸酯，其中HO-R2-OH是1，4-環己烷二甲醇。
62.根據權利要求1-12和53-61中任一權利要求所述的聚原酸酯，其中HO-R3-OH是三甘醇或1，10-癸二醇。
63.一種用于整形修復或組織再生的裝置，包括權利要求1-13和53-62中任一權利要求所述的聚原酸酯。
64.一種藥物組合物，包括(a)一種活性藥劑；以及(b)權利要求1-13和53-62中任一權利要求所述的聚原酸酯，作為運載媒介。
65.根據權利要求64所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑的分數為所述組合物重量的1％-60％。
66.根據權利要求65所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑的分數為所述組合物重量的5％-30％。
67.根據權利要求18-20和64-66中任一權利要求所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑選自抗感染藥、抗菌劑、類固醇、治療多肽、抗炎藥、癌癥化療藥物、麻醉劑、局部麻醉藥物、抗血管生成藥物、疫苗、抗原、DNA和反義寡聚核糖核酸。
68.根據權利要求67所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種治療多肽。
69.根據權利要求67所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種局部麻醉藥物。
70.根據權利要求69所述的藥物組合物，其中進一步包括一種糖皮質激素。
71.根據權利要求67所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種抗血管生成藥物。
72.根據權利要求67所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種癌癥化療藥物。
73.根據權利要求67所述的藥物組合物，其中活所述性成份是一種抗生素。
74.根據權利要求67所述的藥物組合物，其中所述活性藥劑是一種抗炎藥。
75.一種通過活性藥物的受控釋放而局部給藥來治療可治療的疾病的方法，包括局部給予有效治療量的權利要求1-12和64-74中任一權利要求所述的藥物組合物形式的所述活性藥劑。
76.一種防止或減緩哺乳動物某一部位局部疼痛的方法，包括給予所述部位有效治療劑量的藥學可接受的權利要求69所述的藥物組合物形式的局部麻醉藥物。
77.根據權利要求31-33中任一權利要求所述的共聚物，其中Ra是乙基。
78.根據權利要求31-33和77中任一權利要求所述的共聚物，其中Rb是乙基。
79.根據權利要求31-34、77和78中任一權利要求所述的共聚物，其中包括至少0.1mol％的其中A為R1的單元。
80.根據權利要求79所述的共聚物，其中包括約0.5mol％-50mol％的其中A為R1的單元。
81.根據權利要求80所述的共聚物，其中包括約1mol％-30mol％的其中A為R1的單元。
82.根據權利要求31-38和77-81中任一權利要求所述的共聚物，其中p是1至2。
83.根據權利要求31-39和77-82中任一權利要求所述的共聚物，其中R5是氫或甲基。
84.根據權利要求31-40和77-83中任一權利要求所述的共聚物，其中R6是-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-。
85.根據權利要求31-41和77-84中任一權利要求所述的共聚物，其中HO-R2-OH是1，4-環己烷二甲醇。
86.根據權利要求31-42和77-85中任一權利要求所述的共聚物，其中HO-R3-OH是三甘醇或1，10-癸二醇。
87.根據權利要求31-43和77-86中任一權利要求所述的共聚物，是一種化學式X的化合物。
88.根據權利要求87所述的共聚物，其中f是從10至500的整數，而g是從5至100的整數。
89.根據權利要求31-45和77-88中任一權利要求所述的共聚物，是一種化學式Z的化合物。
90.根據權利要求89所述的共聚物，其中h是從10至500的整數，而g和j獨立為從5至100的整數。
91.一種用于疏水或水不溶性活性藥劑遞送的膠束藥物組合物，包括物理性包裹在藥物載體中活性藥劑，而不是共價連接到藥物載體上的所述活性藥劑，所述藥物載體包括一種權利要求31-47和77-90中任一權利要求所述的嵌段共聚物。
92.根據權利要求91所述的組合物，其中所述活性藥劑是一種抗癌藥。
93.一種用于活性藥劑的持續釋放的組合物，包括分散在包括權利要求31-47和77-90中任一權利要求所述的嵌段共聚物的基質中的活性藥劑。
94.根據權利要求18-20和64-74中任一權利要求所述的藥物組合物，通過活性成份受控釋放的局部給藥用于治療可治療的疾病。
95.根據權利要求69的藥物組合物，用于防止或減緩哺乳動物某一部位的局部疼痛。
全文摘要
本發明提供了由基于二噁烷的二(烯酮縮二醇)制備的可生物侵蝕(降解)的聚原酸酯，其在作為整形外科植入體或用于藥物、化妝品和農藥的持續遞送的載體時是有用的。本發明還提供了含有這類可生物降解的聚原酸酯的嵌段共聚物。這類嵌段共聚物具有親水性嵌段和疏水性嵌段。它們在水溶液中形成膠束，使得它們適用于親水性或水溶性材料的包封或增溶；并且它們還形成用于活性藥劑的持續釋放的可生物降解基質。
文檔編號A61F2/00GK1726043SQ200380106313
公開日2006年1月25日 申請日期2003年11月13日 優先權日2002年11月15日
發明者若熱·赫勒, 伍·斯蒂夫 申請人:阿帕醫藥有限公司