專利名稱：泰妥拉唑的(－)對映異構體及其在治療中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及泰妥拉唑，更具體而言涉及泰妥拉唑的一個對映異構體及其制備方法，以及在人或脊椎動物治療中的應用。
背景技術：
泰妥拉唑或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶在第EP254,588號專利中被描述。它屬于“質子泵抑制劑(PPI)”類藥物，能夠抑制胃酸分泌，適用于治療胃和十二指腸消化性潰瘍。由于其清除半衰期相對較長，如第FR02,13113號法國專利申請中所述，泰妥拉唑可用于治療諸如胃食管反流病、消化道出血和消化不良的疾病。
第一個PPI藥物為第EP005,129號專利中描述的奧美拉唑，它具有抑制胃酸分泌的功能，并且作為一種抗潰瘍藥物被廣泛用于人的治療中。
除奧美拉唑以外，其它的PPI也已為人所熟知，其中特別要提及的有雷貝拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑，它們結構類似，均為吡啶基-甲基-亞磺酰基-苯并咪唑類藥物。這些化合物為亞砜，在硫原子上有一個不對稱中心，所以通常為兩種對映異構體的混合物(外消旋混合物或外消旋體)。
現已提出了多種用于改善PPI性質或活性的制劑。例如，對于奧美拉唑而言，PCT申請公開WO01/28558描述了一種穩定的液體制劑，其是在聚乙二醇溶液中通過一種氫氧化物與奧美拉唑反應原位生成鈉鹽或鉀鹽而得到的。所得藥用產品可用于PPI藥物常用適應癥的治療。
與奧美拉唑以及具有類似結構的其它亞砜類似，泰妥拉唑具有不對稱結構，并因此可以以外消旋混合物或構型為“R”和“S”，或(+)和(-)的兩種對映異構體的形式存在。
近期的研究發現一個出人意料的并且不同于其它PPI(如奧美拉唑或蘭索拉唑)的結果，泰妥拉唑具有明顯更長的作用時間，這是由于血漿半衰期更長(約為7倍)所致。事實上臨床研究數據表明泰妥拉唑的癥狀緩解程度以及胃潰瘍恢復效果要優于其它PPI，因此可有效治療疾病如胃食管反流、消化道出血和消化不良的非典型的和食管的癥狀。
在本發明申請人所進行的研究中，出人意料地發現泰妥拉唑的(+)和(-)對映異構體對于泰妥拉唑性質的貢獻程度不同，而且藥代動力學特性明顯不同。因此，有可能純化出這些對映異構體并且制得具有不同藥代動力學特性和特殊活性的藥用產品。因此在疾癥的治療中可以更為有效地應用各個對映異構體。
發明內容
本發明涉及泰妥拉唑的(-)對映異構體在人或脊椎動物治療中的應用。
本發明的一個目的是制備一種藥物組合物，其含有泰妥拉唑的(-)對映異構體以及一種或多種藥學可接受的賦形劑及載體。
本發明還涉及一種藥物組合物，其含有泰妥拉唑的(-)對映異構體以及一種或多種抗生素。
本發明的另一個目的是泰妥拉唑的(-)對映異構體在制備藥用產品中的應用，該產品可用于治療需要有效且長期抑制胃酸分泌的消化性疾病，例如改善胃食管反流、或其它PPI難以治療的消化道出血的癥狀及損傷，特別是用于治療接受聯合用藥治療的患者的疾病。
本發明的另一個目的是泰妥拉唑的(-)對映異構體在制備藥物中的應用，該藥物可使人或動物胃潰瘍恢復的出現時間得到改善，組織恢復正常的速度加快，從而明顯降低食管炎復發的幾率，因此可用于防止或治療食管炎復發。
本發明還涉及泰妥拉唑的(-)對映異構體在制備藥用產品中的應用，該藥用產品的藥代動力學性質得到改善，使得在相關適應癥、特別是十二指腸潰瘍治療中根除幽門螺旋桿菌時允許一天服藥一次，而采用其它PPI時通常需要服藥二次(早晚各一次)。
泰妥拉唑的(-)對映異構體可以采取鹽的形式使用，包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽或鈣鹽。可以利用預先純化好的泰妥拉唑的(-)對映異構體采作標準成鹽方法，如在含有堿金屬或堿土金屬配對離子的堿性試劑的作用下進行成鹽。
具體實施例方式
泰妥拉唑的(-)對映異構體或(-)-泰妥拉唑與(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶具有如下結構 在一個優選的制備方法中，在特殊的釩基催化劑的存在下，對硫化物進行立體選擇性氧化，可以高產率、高純度地獲得泰妥拉唑的(-)對映異構體。該方法在法國專利申請030914中有描述。
作為起始原料的硫化物為已知化合物，可以按照文獻所描述的方法制備，例如第EP254,588和EP103,553號專利中描述的方法。
本發明方法所采用的氧化劑優選為一種過氧化物，如過氧化氫。在一個優選方法中采用高濃度的過氧化氫，如濃度大于30％的過氧化氫。
在本發明中，催化劑可選自五價羰基(oxo)釩配合物催化劑，如乙酰丙酮酸釩。這些催化劑可購買得到。
與催化劑配合的配體優選為取代水楊醛和手性氨基醇衍生的Schift堿。最優選的配體為2，4-二叔丁基-6-[1-S-羥甲基-2-甲基-丙基亞胺基-甲基]-苯酚。在反應條件下，配體和金屬催化劑形成不對稱配合物，其中金屬被氧化劑氧化。
反應可在溶劑中于中性或弱堿性環境下進行，如甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈或甲苯。所采用的堿可以是三級胺，如吡啶、二異丙基乙胺或三乙胺。氧化反應易于在低溫或室溫下進行。
按照上述合成方法可以輕易地獲得光學純的泰妥拉唑的(-)對映異構體。
本發明中“光學純”指(-)對映異構體中基本上不含(+)對映異構體，或僅含有微量的(+)對映異構體。如果需要，此后用一種堿在適用溶劑中成鹽，特別是制成堿金屬或堿土金屬鹽。
可以標準方法對所得產物進行旋光度分析。
例如，將對映異構體溶于二甲基甲酰胺或乙腈中制成0.25％溶液(每20ml溶劑溶50mg樣品)，采用常規旋光儀(如Jobin Yvon)進行測量。在二甲基甲酰胺和乙腈中，(-)泰妥拉唑的旋光角度為左旋，熔點為127-130℃(分解)。
可以利用眾所周知的方法，采用適當的分離方法，如制備性柱色譜，如手性色譜或高效液相色譜(HPLC)制備光學純的泰妥拉唑的(-)對映異構體。
手性色譜法的原理基于固定相中手性選擇子對于(+)和(-)對映異構體親和性的不同。該方法可高產率地分離對映異構體。
如果需要，可以按已知方法，如第EP 254,588號專利中描述的方法獲得泰妥拉唑的外消旋混合物。因此可以采用氧化劑如過氧苯甲酸與硫醇和吡啶縮合所得的相應硫化物反應進行制備，反應優選在堿如氫氧化鉀存在下在適當的溶劑如乙醇中加熱進行。
已知的分離泰妥拉唑對映異體的方法可以得到高純度(-)對映異構體(手性純度峰面積至少占98.8％)。
在本發明申請人所進行研究中，確定本發明描述方法所得的泰妥拉唑(-)對映異構體的構型為“S”構型，說明(+)對映異構體為“R”構型。
藥理學研究大鼠體內實驗胃液分泌的體積及pH的測量本發明申請人采用大鼠幽門結扎模型體內評價泰妥拉唑(+)和(-)對映異構體的藥理活性。在一個成熟且有效的模型中，幽門結扎前于不同時間點(10、16和20小時)對動物進行預處理，結扎后4小時測量胃酸分泌的體積和pH。
如下表所示，在這個模型中，10小時后(-)對映異構體藥理活性仍然保留。與對照組相比，使pH上升49％(P＜0.01)，胃酸減少約55％(P＜0.01)。而(+)對映異構體的活性已不明顯。
狗體內實驗抗胃酸分泌作用的評價通過測量給藥6天(10mg/kg/天)后胃中pH，本發明申請人研究了泰妥拉唑的(-)對映異構體和(+)對映異構體的抗胃酸分泌作用。在給藥的頭二天、第6天以及停止給藥后的二天中記錄24小時胃內pH。將所得pH值與給藥前所得基線值作比較。
結果發現泰妥拉唑的(-)對映異構體和(+)對映異構體均能抑制狗的胃酸分泌。但是僅泰妥拉唑的(-)對映異構體在給藥的第一天至給藥中止后二天內均保持明顯的活性。
下表列出了24小時內pH＞3和pH＞4的保持時間，結果以百分比表示。
大鼠體內實驗恢復出現時間以及病變組織恢復速度的改善的評價在另一個大鼠體內實驗中，本發明申請人發現與泰妥拉唑(+)對映異構體相比，給藥(-)對映異構體使潰瘍病變的恢復出現時間明顯改善。泰妥拉唑的(-)對映異構體的恢復出現時間要比(+)對映異構體早一天。這種令人意想不到的不同點已使得恢復質量明顯增加，這是由于給藥(-)對映異構體時組織恢復正常的速度增加所致。這些改變包括表層結構損傷的降低，使得食管上皮形態學完全恢復。
(-)對映異構體藥理學的定性和定量改善使得食管炎復發的數量明顯下降。
藥代動力學研究在本發明申請人對以上所制備的泰妥拉唑的(-)對映異構體進行的研究中，出人意料地發現其藥代動力學特性與其它PPI以及(+)對映異構體很不同，說明(-)對映異構體可用于特定適應癥的治療。
如本發明所述實驗所示，泰妥拉唑的(-)對映異構體的藥代動力學特性明顯不同。這一特點非常重要，使得臨床醫生獲得一種適于治療特定病癥的藥用產品。
更具體而言，在大量的體內和體外藥代動力學的研究中發現泰妥拉唑的(-)對映異構體的出人意料的藥代動力學特性。由于藥代動力學研究中觀察到的可變性，特別是AUCo-inf(曲線下面積)和t(清除半衰期)，對于某些研究對象的基因類型進行評價以確定他們為哪種類型的代謝者(即慢代謝或快代謝)。
必須要指出的是PPI代謝的一個重要特征是它們大部分由基因位于第10染色體的細胞色素CYP2C19所代謝。因此，PPI表現出“基因多態性”，即依患者基因類型的不同活性有所不同。使得血漿藥物濃度不同而且易于出現十分有害的藥物相互作用。
體外藥代動力學和代謝研究如下表所示，對代謝泰妥拉唑的細胞色素進行的體外實驗發現(-)對映異構體和(+)對映異構體的代謝存在明顯的不同
在上表中，Vmax為最大代謝速度，單位為pmol/min/pmol細胞色素。Vmax(-)為泰妥拉唑(-)對映異構體的Vmax。
從這些實驗結果可以推導出(-)對映異構體的代謝速度比(+)對映異構體大約慢7倍。因此，泰妥拉唑的(-)對映異構體在人體內的平均保留時間(MRT)比(+)對映異構體更長。
此外，已經發現不同的細胞色素介入泰妥拉唑的代謝。
(-)對映異構體主要由細胞色素CYP3A4代謝，這種細胞色素可以補償細胞色素CYP2C19的潛在缺陷或阻斷。(+)對映異構體通過兩種途徑代謝，即主要由CYP2C19代謝，少量由CYP3A4代謝。
此外，現已清楚的表明CYP2C19*2/*2基因純合性突變的個體的泰妥拉唑藥代動力學特性與常規人群完全不同。在這種純合性突變的個體中細胞色素CYP2C19對于泰妥拉唑的代謝活性非常弱。血漿分析表明與(-)對映異構體相比，這些個體對(+)對映異構體的代謝明顯增加。這些個體被歸類為“慢代謝者”。
與之相反，具有CYP2C19*1/*1基因的個體為“快代謝者”，如下表所述，(-)對映異構體的血漿濃度要高于(+)對映異構體。
考慮到CYP2C19可能出現飽和現象，可以預計給藥(-)對映異構體可以降低接受聯合給藥的患者出現藥物相互作用的潛在風險性。
體內藥代動力學和代謝研究在其他采用狗作研究對象的實驗中，本發明申請人發現給藥泰妥拉唑的(-)對映異構體時代謝速率明顯不同，使得泰妥拉唑的(-)對映異構體的半衰期比(+)對映異構體明顯更長。
臨床研究為評價本發明的(-)對映異構體和(+)對映異構體藥代動力學特性的不同，進行藥代動力學研究。
所述研究的實驗對象為高加索人，對其急性給藥和連續給藥(7天)。給藥7天后，發現(-)對映異構體的血漿濃度與劑量呈線性關系，濃度-劑量曲線的AUC與實驗對象胃內pH以及治療效果呈相關性。與之相反，實驗中發現(+)對映異構體的血漿濃度與劑量不呈線性關系，因此無法預測其效能和藥物耐受性。此外，實驗中還發現(-)對映異構體的藥代動力學的個體差異性要明顯小于(+)對映異構體。
在另一項研究中，如下表所述，發現慢代謝者(體內CYP2C19活性低)中泰妥拉唑的(-)對映異構體的清除半衰期要比(+)對映異構體長約4倍。
以上實驗結果證明泰妥拉唑的(-)對映異構體活性的可預見性更好，因此對于接受聯合給藥的患者而言，能夠預測和限制出現藥物相互作用的風險。
上述研究所得到的綜合結論是泰妥拉唑的(-)對映異構體療效更優并且安全性更好，從而防止了藥物嚴重毒副作用的出現。
這些出人意料的發現建議僅對泰妥拉唑的一個對映異構體，即(-)對映異構體作提純并給藥，其優點在于
降低個體間差異，因此可更好的進行使用而且對所有患者而言，治療響應更為均一；藥物的組織暴露得到改善，這是因為代謝速度更慢，體內平均保留時間(MRT)更長所致；聯合給藥時出現藥物相互作用的幾率降低，實際上(-)對映異構體通過兩種途徑，即細胞色素2C19和3A4進行代謝，這樣可以對可能出現的細胞色素2C19缺陷或阻斷進行補償。
對于各種類型的患者，不論是慢代謝者或快代謝者，使用更為方便。實際上在慢代謝者體內(-)對映異構體被細胞色素CYP3A4所代謝，與患者的基因類型無關，可以得到均一的藥代動力學參數。
對于所有類型的患者而言，消化性疾病如胃食管反流、消化道出血和消化不良的典型的和食管癥狀的治療效果及治療安全性得到了改善。
恢復出現的時間提前而且胃部病變組織恢復正常的速度加快。
泰妥拉唑的(-)對映異構體的純化使得可以測定其藥代動力學特性，值得注意的是劑量在10至80mg之間時平均血漿半衰期均為10至12小時。與之相反，以前的研究證明在該劑量范圍內，外消旋混合物的平均半衰期約為7小時。
泰妥拉唑的(-)對映異構體的出人意料的特性，更具體而言其特殊的藥代動力學和代謝參數表明泰妥拉唑的(-)對映異構體可優選用于治療需要有效和長期抑制胃酸分泌的消化性疾病。可用于治療Barrett綜合癥，這中疾病會造成與胃食管反流有關的癌前病變，患食管腺癌的幾率與胃食管反流的出現，病癥的嚴重程度和持續時間直接呈正比關系。
泰妥拉唑的(-)對映異構體也適用于治療Zollinger-Ellison綜合癥以及其它涉及胃酸分泌過多的綜合癥，并且適用于治療其它PPI難以治療的胃食管反流、消化道出血的非典型性的和食管的癥狀，并且特別適用于接受聯合用藥的患者，尤其是老年患者的治療。其目的是防止與藥物相互作用有關的毒副作用。
泰妥拉唑的(-)對映異構體也可用于治療幽門螺旋桿菌感染所引起的潰瘍，其中優選與一種或多種抗生素聯合使用，通過易化潰瘍的恢復以及防止復發，能夠明顯有助于幽門螺旋桿菌的清除。
對治療上述疾病，特別是Barrett綜合癥和Zollinger-Ellison綜合癥以及胃食管反流和消化道出血，泰妥拉唑的(-)對映異構體采用與所選擇給藥方法如經口服或非胃腸道途徑相適應的標準制劑形式進行給藥，其中優選為通口服或非腸道途徑給藥。
例如，可以采用含有泰妥拉唑的(-)對映異構體作為活性劑的片刻或膠囊劑，或口服溶劑或乳劑，或用于非腸道給藥的含有泰妥拉唑鹽以及一種標準的，藥學可接受載體的溶液。泰妥拉唑的(-)對映異構體的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽或鈣鹽。
以下列出一種適用的片劑配方，其含有30mg泰妥拉唑的(-)對映異構體以及藥學可接受的載體和賦形劑，其中包含至少一種耐胃酸的賦形劑(-)泰妥拉唑30.0mg乳糖 40.0mg氫氧化鋁 17.5mg羥丙基纖維素 8.0mg滑石粉 4.5mg二氧化鈦 5.0mg硬脂酸鎂 2.0mg標準賦形劑 qs 160.0mg以下列出一種尺寸為2號的耐胃酸的腸溶膠囊的配方(膠囊壁由乙酰鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸樹脂組成)。
(-)泰妥拉唑40.0mg乳糖 200.0mg硬脂酸鎂 10.0mg
給藥劑量由醫生按患者狀態及疾病嚴重程度確定。一般為10至120mg/天。優選為10至80mg/天。例如，每天給藥1或2個單元劑量(如片劑)，其中單元劑量含10至80mg，優選為15或20至40或60mg的活性物質，給藥時間為4至12周。對于適用于幼兒的兒科制劑而言，例如口服溶液，單元劑量可以降低至2或5mg。對于嚴重的功能失調，優選首次給藥采用靜脈途徑，之后再通過口服途徑給藥。本發明的優點在于每周給藥一片含60-90mg的片劑就可以實現有效的和連續的治療。
本發明的一個優點是能夠治療上述疾病，包括因幽門螺旋桿菌感染所引起的潰瘍，劑量為每天服藥一次，而不象其它標準藥物，包括標準PPI那樣需要每天服藥兩次。
為描述本發明，以下描述一種制備泰妥拉唑的(-)對映異構體的方法。
實施例將3L二氯甲烷和360g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]咪唑并[4，5-b]吡啶加到一個5L燒瓶中。室溫攪拌30min。
將700ml乙腈，5.22g 2，4-二叔丁基-6-[1-S-羥甲基-2-甲基-丙基亞胺基-甲基]-苯酚和2.90g乙酰丙酮釩依次滴加至一個2L燒瓶中，室溫攪拌。攪拌30分鐘后，將該溶液加到以上溶液中。
攪拌下將125ml 30％的過氧化氫加到反應混合物中，反應在室溫下進行，時間為20小時。分出水相后，有機相用水洗二遍，干燥并在減壓下濃縮。得到283g所需對映異構體，對映體過量值大于80％(產率75％)。用甲醇/水和DMF/乙酸乙酯混合物進行二次重結晶，所得對映異構體對映體過量值大于99％。
F127.5℃[α]D-186.6(DMF)UV光譜(甲醇-水)λmax272nm，315nm。
紅外光譜(KBr)3006，1581，1436，1364，1262cm-1。
NMR13C(KOH，內標3-(三甲硅基)-1-丙磺酸鈉)δ(ppm)13.2，15.0，56.6，60.8，62.6，107.2，129.5，130.4，131.9，135.1，150.1，150.5，151.4，156.9，160.7，163.0，166.6。
NMR1H(DMSO d6，內標TMS)δ(ppm)2.20(s，6H)，3.70(s，3H)，3.91(s，3H)，4.69-4.85(m，2H)，6.80(d，J8.5Hz，1H)，7.99(d，J8.5Hz，1H)，8.16(s，H)，13.92(s，1H)。
權利要求
1.基本上不含(+)對映異構體的(-)泰妥拉唑，或(-)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶或其鹽。
2.一種藥物組合物，其中含有基本上不含(+)對映異構體的(-)泰妥拉唑，或(-)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶，或其藥學可接受的鹽，以及一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體。
3.權利要求2所述的組合物，其中(-)泰妥拉唑為其堿金屬或堿土金屬鹽的形式。
4.權利要求3所述的組合物，其中(-)泰妥拉唑為其鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽或鈣鹽的形式。
5.權利要求2至4之一所述的組合物，其中單元劑量含10至80mg活性成分。
6.權利要求2所述的組合物，其包含(-)泰妥拉唑以及一種或多種抗生素。
7.基本上不含(+)對映異構體的(-)泰妥拉唑或其藥學可接受的鹽在治療消化性疾病中的應用。
8.基本上不含(+)對映異構體的(-)泰妥拉唑或其藥學可接受的鹽在制備用于治療需要有效且長期抑制胃酸分泌的消化性疾病的藥物中的應用。
9.基本上不含(+)對映異構體的(-)泰妥拉唑或其藥學可接受的鹽在制備用于治療Barrett綜合癥、胃-食管反流的非典型的和食管癥狀、以及其它質子泵抑制劑(PPI)難以治療的消化道出血的藥物中的應用。
10.基本上不含(+)對映異構體的(-)泰妥拉唑或其藥學可接受的鹽在制備用于治療接受聯合用藥治療的患者中的消化性疾病、胃-食管反流和消化道出血的藥物中的應用。
11.基本上不含(+)對映異構體的(-)泰妥拉唑或其藥學可接受的鹽以及一種或多種抗生素在制備用于治療幽門螺旋桿菌感染所致潰瘍的藥物中的應用。
12.基本上不含(+)對映異構體的(-)泰妥拉唑或其藥學可接受的鹽在制備用于防止或治療食管炎復發的藥物中的應用。
13.基本上不含(+)對映異構體的(-)泰妥拉唑或其藥學可接受的鹽在制備具有經改善的藥代動力學的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及泰妥拉唑的(－)對映體。本發明涉及泰妥拉唑的一個對映異構體及其制備方法，以及在人或脊椎動物治療中的應用。
文檔編號A61K31/437GK1726214SQ200380106267
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月16日 優先權日2002年12月16日
發明者蘇濟·沙爾比, 亞伯拉罕·科亨, 埃爾韋·菲舍, 米歇爾·霍莫因, 弗朗索瓦·舒策, 阿蘭·塔科恩 申請人:希德姆醫藥股份公司