病毒除去袋及使用該病毒除去袋除去病毒的方法

專利名稱：病毒除去袋及使用該病毒除去袋除去病毒的方法
背景技術：
發明領域本發明涉及病毒除去袋，更具體地，本發明涉及的病毒除去袋包括袋狀容器(a)，其具有至少一個用于含病毒的懸浮液的入口和至少一個用于已除去病毒的懸浮液的出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在袋狀容器(a)中并將袋狀容器(a)中的內部空間分隔為與入口相通的第一室(c)和與出口相通的第二室(d)，其中隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，所述病毒除去膜用于通過過濾從含病毒的懸浮液除去病毒，得到濾液，該濾液為除去病毒的懸浮液，并且其中第一室(c)用于容納通過入口引入的含病毒的懸浮液，第二室(d)用于收集通過病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的濾液。本發明還涉及通過使用上述病毒除去袋除去病毒的方法。當本發明的病毒除去袋用于從含病毒的懸浮液除去病毒時，在病毒除去袋內部收集作為除去病毒的懸浮液的濾液，因此不需要提供單獨的容器用于容納濾液。因此，本發明的病毒除去袋的優點在于不僅其簡單結構，而且可以通過容易的操作實現病毒除去。本發明還涉及制備已除去病毒的血漿的方法。本發明的方法的優點在于，可不進行任何復雜的無菌操作和使用大型的儀器而容易地從血漿除去所有病毒，包括窗口期的病毒和血液處理領域中所采用的病毒檢測方法未包括在內的病毒。因此，通過使用本發明的方法，可以以低成本容易地制備病毒感染的危險性極低的輸血用血漿。
現有技術人或動物血漿不僅可用于輸血，而且可用作血漿制品和血漿衍生制品的原料和作為用于多種生物技術應用中的材料。然而，血漿具有病毒污染的潛在危險。特別是當從被病毒污染的獻血血液制備輸血用血漿時，接收這種被病毒污染的血漿的患者面臨高的病毒感染危險。
作為防止獻血血液被病毒感染的方法，首先提及的是篩選分析。這種篩選分析包括獻血者調查表和獻血血液的感染分析。特別是對引起嚴重感染的病毒，進行抗原-抗體反應分析。對于包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病病毒的幾種病毒，除了通過自動血液分析儀器分析獻血血液之外，還進行人工分析，任何表現出陽性反應的血液都被廢棄。
通過當前使用的上述方法還不能令人滿意地排除來自獻血血液的病毒感染的可能性。在制備血漿衍生制品的過程中，在使用具有病毒除去能力的濾過膜的最終處理之前，血漿組分經過幾個純化步驟。因此，如此得到的血漿衍生制品只具有極小的病毒感染危險。另一方面，在生產輸血用血漿的過程中，通過感染分析可能不能檢測到血液中包含的某些病毒，因此，很難完全地排除輸血感染的危險。當病毒為所用病毒檢測方法不能覆蓋的那些病毒時和當病毒處于所謂的“窗口期”時，不能通過感染分析檢測到血液中包含的病毒。在窗口期，病毒不受專門為其進行的抗原-抗體反應的影響。當獻血血液中包含的病毒處于窗口期時，這種血液能夠通過篩選分析。
作為從獻血血液排除病毒感染可能性的另一個方法，已經開發了用于使獻血血液中包含的病毒失活的技術。在用于使病毒失活的常規方法中，兩種最著名的方法為其中將收集的血液與包含表面活性劑的溶液接觸的溶劑/清潔劑處理，和其中使收集血液中包含的病毒吸收活性物質(例如補骨脂素衍生物)并使包含活性物質的病毒經過活性光輻射從而通過光化學反應破壞病毒的基因組的光化學失活處理。然而，上述方法不是對所有類型的病毒都有效。此外，有例如用于使病毒失活的物質的安全性低和制備輸血用血液或血液組分的成本增加的問題。
可通過使用具有孔例如可以防止病毒穿過過濾器的過濾除去血液中包含的病毒。可以有效地進行過濾除去，而不管血液中包含的病毒類型(即，不管病毒是否被使用的病毒檢測方法覆蓋)和不管病毒的感染階段(即病毒是否處于窗戶期)。例如，未審查的日本專利申請Sho62-67456和Sho 63-88130各自公開了通過使用由空心纖維制成的過濾器從血漿除去病毒的系統。具體地，未審查的日本專利申請Sho 62-67456描述了其中將血液引入到由中空纖維制成的過濾單元中，并通過使用推動過濾的離心力使血液通過過濾單元過濾。此外，未審查的日本專利申請Sho 63-88130描述了其中將獻血血液(全血)引入到血液袋中并通過離心作用從全血分離血漿組分，然后使分離的血漿組分通過病毒除去過濾器的方法。
然而，當在包括使收集在血液袋中的血液經過離心作用以將血液分離為血細胞組分和血漿組分步驟的常規血液處理方法引入上述的使用過濾單元的病毒除去步驟時，該方法具有以下問題。對于填充有中空纖維的上述過濾單元，過濾單元的外罩由硬質材料制成，因此提出了問題當包含全血的血液袋在其中將血液袋連接到過濾單元的條件下經過將全血分離為血液組分的離心作用時，有血液袋被過濾單元的外罩破壞的危險。為了解決這一問題，需要進行其中只將包含全血的血液袋(而沒有在其上面連接過濾單元)離心，然后將過濾單元無菌連接到離心過的血液袋的操作。然而，在其中執行血液處理的實際現場，通常難以提供用于將過濾單元無菌連接到血液袋的無菌區域。另外，當無菌區域的無菌條件被例如人進出該無菌區域的移動而破壞時，在這種非無菌條件下將過濾單元連接到血液袋步驟的行為可能變成另一個傳染原因。
此外，如上述方法中為血液袋連接過濾單元意味著為了得到獻血血液，每名獻血者使用一個過濾單元，因此在只處理200到400ml(其為得自每名獻血者的血液量)獻血血液的單次使用后拋棄每一個過濾單元。優選一次性過濾單元具有盡可能簡單的結構，以降低其生產成本。從這種觀點看，使用中空纖維的過濾單元并不總是適合于作為一次性過濾單元。作為具有更簡單結構的過濾單元，可提及在未審查日本專利申請Hei 7-267871中公開的白細胞除去過濾單元。這種過濾單元具有其中將用于吸附除去白細胞的、由非織造織物制成的過濾介質容納在撓性外殼中的結構。然而，當將未審查日本專利申請Hei 7-267871公開的過濾單元用于離心力過濾時，有必要在過濾包含血液的血液袋之前將過濾單元和用于收集過濾血液的血液收集袋通過管在產生離心力的方向上連續地布置并按順序連接。用這種方式布置袋和過濾單元需要非常大的空間，另外有在離心過程中袋與過濾單元之間的位置關系變化的問題，從而使穩定的離心操作變得困難。因此，即使在未審查日本專利申請Hei 7-267871公開的過濾單元中使用的過濾介質被適合于除去病毒的過濾介質替代，白細胞除去單元的上述問題仍未得到解決，也就是，離心過濾所需的大的空間和由于離心過程中袋與過濾單元之間的位置關系變化而使穩定的離心操作變得困難的問題仍未得到解決。
此外，當使得自獻血血液的血漿經過過濾時，特別是當使用具有非常小的孔徑的過濾器用于阻斷病毒時，由血漿中包含的脂質等阻塞過濾器變成嚴重的問題。這種問題沒有發生在其中血漿經過幾個純化步驟并對幾乎不包含引起阻塞的物質的精制血漿進行過濾后的血漿衍生制品的生產中。在將獻血血液離心從血細胞組分分離血漿之后立即得到的血漿稱為“新鮮血漿”，并且新鮮血漿的組成存在個體差異。特別是，患有高脂血或具有高的高脂血危險的人的血漿可能包含的脂質組分的量，使得在當將血漿冷卻到室溫時可以視覺觀察到在血漿中形成的大的脂質小球。當用膜處理這種血漿時，由于膜阻塞造成處理血漿的量降低經常成為問題。對于解決這種問題的方法，未審查的日本專利申請Hei3-146067公開了其中將具有不同孔徑的多個過濾單元連接在一起的方法。然而，當使用這種方法生產從獻血血液制備輸血用血漿的系統(即，用于從獻血血液分離血漿并從分離的血漿除去病毒的系統)時，需要將各自采用空心纖維的多個過濾單元連接在一起。結果是，病毒除去系統長度的大部分由過濾單元構成，從而使離心操作困難。此外，有過濾單元的成本變高的實際問題。
從上述顯而易見，目前沒有簡單的病毒除去系統或方法適合于常規的血液處理系統并能夠進行其中使獻血后立即獲得的新鮮血漿經過除去全部病毒的處理，所述病毒包括處于窗口期的病毒和不能被血液處理領域中所采用的病毒檢測到的病毒。
發明概述在這種情況下，本發明人進行了廣泛和深入的研究，以解決上述問題。結果，出人意料地發現，當使用病毒除去袋從含病毒的懸浮液除去病毒時，所述病毒除去袋包括具有入口和出口的袋狀容器(a)和牢固地保持在袋狀容器(a)中并將袋狀容器(a)的內部空間分隔成與入口相通的第一室(c)和與出口相通的第二室(d)時的隔膜(b)，其中隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，在第一室(c)中收集含病毒的懸浮液，然后通過構成隔膜(b)的至少一部分的病毒除去膜過濾，并在第二室(d)中收集除去病毒的懸浮液，即濾液。當使用具有上述結構的病毒除去袋從含病毒的懸浮液除去病毒時，在病毒除去袋內收集濾液，該濾液為除去病毒的懸浮液。依靠這種性能，病毒除去袋的優點不僅在于其具有簡單的結構，而且在于可以通過容易的操作實現病毒除去。此外，本發明人發現，通過使用將上述病毒除去袋結合到常規的血漿處理系統中得到的病毒除去系統，可以容易地以低成本制備具有非常低的病毒感染危險的輸血用血漿，而無需復雜的無菌操作或大型的儀器，制備的輸血用血漿不含任何病毒，所述病毒包括處于窗口期的病毒和沒有被血液處理領域中所采用的病毒檢測方法覆蓋的病毒。基于這些新的發現完成了本發明。
因此，本發明的目的是提供能夠通過容易的操作實現病毒除去而不使用單獨的容器容納濾液的病毒除去袋。
本發明的另一個目的是提供通過使用上述病毒除去袋從含病毒的懸浮液除去病毒的方法。
本發明的另一個目的是提供通過使用上述病毒除去袋得到除去病毒的血漿的方法。
通過將附圖和附加的權利要求與以下詳細說明相聯系，對于本領域技術人員來說，本發明的上述和其它目的、特征和優點是顯而易見的。


在附圖中圖1表示具有片狀隔膜(b)的本發明的病毒除去袋的例子的示意性平面圖；圖2表示說明具有過濾袋的膜狀圍繞壁全體形式的隔膜(b)的本發明的病毒除去袋的例子的示意圖，其中圖2(a)為病毒除去袋的平面圖，圖2(b)為沿圖2(a)的線II-II的剖視圖；圖3表示用作病毒除去膜的復合過濾器的例子的示意性剖視圖；圖4表示用作病毒除去膜的復合過濾器的例子的示意性剖視圖；圖5表示用作病毒除去膜的復合過濾器的例子的示意性平面圖，其中表示了為了使層壓過濾材料和非織造織物一體化而提供的粘合區域；圖6表示用作隔膜(b)的過濾袋的例子的示意圖，其中圖6(a)到圖6(c)中每個表示其中其過濾袋的全部圍繞壁整體由病毒除去膜制成，圖6(d)表示其中過濾袋的圍繞壁全體的一部分由病毒除去膜制成，過濾袋的圍繞壁全體的其余部分由不透過含病毒的懸浮液的片制成；圖7表示說明本發明的病毒除去袋部分用于決定第二室(d)的容積的示意圖，其中圖7(a)為包含片狀隔膜(b)的病毒除去袋的平面圖，圖7(b)為具有過濾袋的膜狀圍繞壁全體形式的隔膜(b)的病毒除去袋的平面圖，圖7(c)為沿圖7(b)的VII-VII線的剖視圖；圖8表示說明在本發明的病毒除去袋中片狀隔膜(b)與袋狀容器(a)之間的接合部的示意圖，其中圖8(a)表示片狀隔膜(b)與袋狀容器(a)的內壁之間形成的接合部，圖8(b)表示通過片狀隔膜(b)的周邊部分將形成袋狀容器(a)的至少兩個片的周邊部分彼此粘合在一起形成的接合部；圖9表示說明為了得到本發明的病毒除去袋而將過濾袋與袋狀容器(a)連接的方法，其中圖9(a)為其中只通過作為入口的導管13將過濾袋與袋狀容器(a)彼此連接的病毒除去袋，圖9(b)為其中沿著袋狀容器(a)的整個上部周邊部分將過濾袋和袋狀容器(a)彼此連接的病毒除去袋；圖10(a)到10(f)各自表示在含病毒的懸浮液的流動方向上觀察過濾袋的內徑朝向過濾袋前端部逐漸減小的過濾袋的例子的平面圖；圖11表示說明在第一室中包含海綿狀吸附材料的病毒除去袋的例子的示意圖，其中圖11(a)為病毒除去袋的平面圖，圖11(b)為沿圖11(a)的XI-XI線的剖視圖；圖12表示說明本發明中使用的定位架(spacer)的例子的示意圖，其中圖12(a)為其中包含過濾袋的定位架的平面圖，圖12(b)為沿圖12(a)的XII-XII線的剖視圖；圖13到22各自表示說明可在本發明用于得到除去病毒的血漿的方法中使用的封閉式病毒除去系統的例子的示意圖；圖23表示說明置于離心機杯中的病毒除去袋的例子的示意圖；圖24表示說明用于將病毒除去袋固定到離心機杯中的固定鉤的例子的示意圖，其中圖24(a)為固定鉤的示意性平面圖，圖24(b)為固定鉤的示意性側面圖；圖25表示說明通過對病毒除去袋施加離心力促進過濾的方法的例子的示意圖，其中圖25(a)為其之間連接病毒除去袋的兩個旋轉體的示意圖，圖25(b)為在其外側表面連接病毒除去袋的一個旋轉體的示意圖，圖25(c)為在其內側表面連接病毒除去袋的一個旋轉體的示意圖，圖25(d)為在其外側表面連接病毒除去袋的一個旋轉體的示意圖，其中病毒除去袋的長度基本上與旋轉體的圓周相同。
圖26表示說明置于離心機杯中的病毒除去袋的例子的示意圖；
圖27表示說明通過使用輥式壓縮裝置對病毒除去袋施加壓力以促進過濾的方法的例子的示意圖；圖28表示說明通過使用板式壓縮裝置對病毒除去袋施加壓力以促進過濾的方法的例子的示意圖；圖29表示說明通過使用包含加壓用氣體的袋而對病毒除去袋施加壓力的方法的例子的示意圖；圖30表示說明實施例7中生產的病毒除去袋結構的示意圖；圖31表示用于參考例2中的筒狀硬質聚砜容器的結構的示意圖，其中容器用作常規的中空纖維過濾模塊的模型；和圖32表示說明實施例8中生產的過濾袋形狀的示意圖。
參考數字說明1袋狀容器(a)2片狀隔膜(b)3第一室(c)4第二室(d)5入口6出口7過濾袋7a病毒除去膜7b不透過含病毒懸浮液的片8病毒除去過濾器9預過濾器10非織造織物11復合過濾器12粘合區域13用作入口的導管14袋狀容器(a)的密封部分15隔膜(b)和袋狀容器(a)之間的接合部
16海綿狀吸附材料17定位架18采血針19用于熔融密封并切斷的輸液管部分20用于全血的血液袋21用于過濾后的血漿的血液袋22白細胞除去單元23用于除去白細胞的血液的血液袋24用于血沉棕黃層的血液袋25包含添加劑等的袋26用于從病毒除去袋除去空氣的袋27包含加壓用氣體的袋28離心機杯29固定鉤30固定棒31離心力方向32鉤33保持板34固定螺桿35病毒除去袋的上部36，37旋轉體38輔助罐39輥式加壓裝置的輥40彈簧夾41板式加壓裝置的板42固定套環43硬質聚砜筒狀容器發明詳述在本發明的一個方面，提供了用于從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去袋，其包括袋狀容器(a)，其具有至少一個用于含病毒的懸浮液的入口和至少一個用于除去病毒的懸浮液的出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在袋狀容器(a)中，并將袋狀容器(a)的內部空間分隔成與入口相通的第一室(c)和與出口相通的第二室(d)，其中隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，用于通過過濾從含病毒的懸浮液除去病毒得到濾液，該濾液為除去病毒的懸浮液，和其中第一室(c)用于容納通過入口引入的含病毒的懸浮液，第二室(d)用于收集通過病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液而得到的濾液。
為了容易理解本發明，以下列舉了本發明的基本特征和多種優選的實施方案。
1.用于從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去袋，其包括袋狀容器(a)，具有至少一個用于含病毒的懸浮液的入口和至少一個用于除去病毒的懸浮液的出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在所述袋狀容器(a)中并將所述袋狀容器(a)的內部空間分隔成與所述入口相通的第一室(c)和與所述出口相通的第二室(d)，其中所述隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，該病毒除去膜用于通過過濾從含病毒的懸浮液除去病毒得到濾液，該濾液為除去病毒的懸浮液，和其中所述第一室(c)用于容納通過所述入口引入的含病毒的懸浮液，所述第二室(d)用于收集通過所述病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的濾液。
2.上述項目1的病毒除去袋，其中所述隔膜(b)為過濾袋的膜狀圍繞壁全體的形式，其中所述過濾袋牢固地保持在所述袋狀容器(a)中，使得所述過濾袋的膜狀圍繞壁全體將所述袋狀容器(a)的內部空間分隔成與所述入口相通的第一室(c)和與所述出口相通的第二室(d)，第一室(c)為所述過濾袋的內部空間，第二室(d)為所述袋狀容器(a)除去過濾袋部分的內部空間，和其中所述過濾袋的圍繞壁的至少一部分由用于通過過濾從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去膜制成。
3.上述項目2的病毒除去袋，其中在所述病毒除去袋中含病毒的懸浮液的流動方向上觀察，過濾袋的內徑朝向過濾袋的前端部逐漸減小，其中內徑逐漸減小在所述過濾袋的后端部開始或在所述過濾袋的后端部到前端部之間開始。
4.上述項目1到3中任一項的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜為復合過濾器，其中將至少一個預過濾器和至少一個病毒除去過濾器以在含病毒的懸浮液的流動方向上觀察到的這一順序層壓，從而形成復合過濾器，其中在復合過濾器的至少一側上提供非織造織物。
5.上述項目1到4中任一項的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜是平均孔徑為1到100nm的多孔膜。
6.上述項目1到5中任一項的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜是通過向多孔膜的表面上附加親水性化合物得到的親水性多孔膜。
7.上述項目6的病毒除去袋，其中所述親水性化合物的附加為親水性單體的接枝聚合反應。
8.上述項目1到7中任一項的病毒除去袋，其為撓性的。
9.上述項目1到8中任一項的病毒除去袋，其中所述第二室(d)的容積足夠收集通過所述病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的所有濾液。
10.上述項目1到9中任一項的病毒除去袋，其中所述第一室(c)包含海綿狀吸附材料。
11.上述項目1到10中任一項的病毒除去袋，其中所述第二室(d)的容積為100到800cm3。
12.上述項目1到11中任一項的病毒除去袋，其無菌地并且液密地連接于至少一個具有不同于病毒除去功能的功能的功能袋上，從而提供密閉的多袋病毒除去系統。
13.用于從含病毒的懸浮液除去病毒的方法，其包括(1)提供上述項目1到12中任一項的至少一個病毒除去袋；(2)通過所述入口將含病毒的懸浮液引入到所述病毒除去袋中，在所述第一室(c)中容納所述含病毒的懸浮液；(3)通過所述病毒除去膜過濾所述含病毒的懸浮液，從而從所述懸浮液除去病毒；(4)在第二室(d)中收集濾液，該濾液為除去病毒的懸浮液；和(5)通過所述出口排出所述除去病毒的懸浮液。
14.上述項目13的方法，其中，在步驟(3)中，所述含病毒的懸浮液通過所述病毒除去膜的過濾通過對所述第一室(c)中含病毒的懸浮液施加離心力得到促進。
15.上述項目13的方法，其中，在步驟(3)中，所述含病毒的懸浮液通過所述病毒除去膜的過濾通過對所述第一室(c)中含病毒的懸浮液施加壓力得到促進。
16.上述項目13到15中任一項的方法，其中所述含病毒的懸浮液為全血。
17.上述項目13到15中任一項的方法，其中所述含病毒的懸浮液為血漿。
18.上述項目17的方法，其中所述血漿從未經過冷凍處理。
19.上述項目17或18的方法，其中所述血漿為除去白細胞的血漿。
20.上述項目13到19中任一項的方法，其中，在步驟(4)中，通過所述病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的所有濾液在進行步驟(5)之前被收集在所述第二室(d)中。
21.制備除去病毒的血漿的方法，其包括(1)提供密閉的病毒除去系統，其包括用于收集包括血漿和血細胞的全血并從全血分離并收集血漿的血漿采集機構(i)，其中所述全血被懷疑含有病毒，上述項目1到11中任一項的至少一個病毒除去袋(ii)，和用于回收除去病毒的血漿的血漿回收機構(iii)，所述血漿采集機構(i)無菌地并液密地連接到所述病毒除去袋(ii)，并且所述病毒除去袋(ii)無菌地并液密地連接到所述血漿回收機構(iii)；(2)從獻血者采集全血到所述血漿采集機構(i)中；(3)通過離心將采集的全血分離為血漿和血細胞；(4)將分離的血漿從所述血漿采集機構(i)引入到所述至少一個病毒除去袋(ii)中，在所述病毒除去袋(ii)的所述第一室(c)中容納所述分離的血漿；(5)通過所述病毒除去袋(ii)的所述病毒除去膜過濾所述分離的血漿，從而從所述分離的血漿除去病毒；(6)在所述病毒除去袋(ii)的所述第二室(d)中收集濾液，該濾液為除去病毒的血漿；和(7)從所述病毒除去袋(ii)排出除去病毒的血漿到所述血漿回收機構(iii)中。
22.上述項目21的方法，其中，在步驟(6)中，通過過濾所述分離的血漿得到的所有濾液在進行步驟(7)之前被收集在所述病毒除去袋(ii)的所述第二室(d)中。
23.通過上述項目21或22的方法得到的人或動物血漿。
以下更詳細地描述本發明。
本發明提供從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去袋，其包括袋狀容器(a)，其具有至少一個用于含病毒的懸浮液的入口和至少一個用于除去病毒的懸浮液的出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在袋狀容器(a)中，并將袋狀容器(a)的內部空間分隔成與入口相通的第一室(c)和與出口相通的第二室(d)，其中隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，用于通過過濾從含病毒的懸浮液除去病毒得到濾液，該濾液為除去病毒的懸浮液，和其中第一室(c)用于容納通過入口引入的含病毒的懸浮液，第二室(d)用于收集通過病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的濾液。
本發明的病毒除去袋包括袋狀容器(a)，其具有至少一個用于含病毒的懸浮液的入口和至少一個用于除去病毒的懸浮液的出口；和牢固地保持在袋狀容器(a)中并將袋狀容器(a)的內部空間分隔成與入口相通分第一室(c)和與出口相通的第二室(d)的隔膜(b)。對于本發明的病毒除去袋中使用的袋狀容器(a)沒有具體限制，只要該容器具有至少一個入口和至少一個出口并具有可在其中保持溶液的結構即可。此外，對于用于生產袋狀容器(a)的材料沒有具體限制，只要該材料不能透過懸浮液，如含病毒的懸浮液(或除去病毒的懸浮液)即可，并優選袋狀容器(a)由下述撓性材料制成。對于袋狀容器(a)的尺寸沒有具體限制，只要該袋狀容器(a)能夠在其內部空間中牢固地保持隔膜(b)，并且袋狀容器(a)的尺寸可根據隔膜(b)的尺寸和待處理的含病毒的懸浮液的容量決定。
本發明的病毒除去袋的隔膜(b)可為片狀(即平膜狀)形式，或者為過濾袋的膜狀圍繞壁全體形式。(在下文中，常常將過濾袋的膜狀圍繞壁全體形式的隔膜(b)簡稱為袋狀隔膜(b)或過濾袋)。包含袋狀隔膜(b)的病毒除去袋為包含過濾袋的膜狀圍繞壁全體形式的隔膜(b)的病毒除去袋，其中將過濾袋牢固地保持在袋狀容器(a)中，使得過濾袋的膜狀圍繞壁全體將袋狀容器(a)的內部空間分隔成與入口相通的第一室(c)和與出口相通的第二室(d)，第一室(c)為過濾袋內部空間，第二室(d)為袋狀容器(a)除去過濾袋部分的內部空間，和其中過濾袋的圍繞壁的至少一部分由通過過濾從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去膜制成。在本發明中，“過濾袋的膜狀圍繞壁全體”為構成過濾袋并將過濾袋的內部空間與外部分隔的膜。
本發明的病毒除去袋如圖1和2中所示。圖1表示具有片狀隔膜(b)的病毒除去袋的例子，該病毒除去袋包括袋狀容器1、隔膜2、第一室3、第二室4、和由導管構成的入口5和出口6。圖2表示具有袋狀隔膜(b)(過濾袋)的病毒除去袋的例子，其中圖2(a)為病毒除去袋的平面圖，圖2(b)為沿圖2(a)的II-II線的剖視圖。圖2中所示的病毒除去袋包括袋狀容器1、過濾袋7、第一室3、第二室4、和由導管構成的入口5和出口6。
本發明的病毒除去袋的隔膜(b)的至少一部分由通過過濾從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去膜制成。術語“隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成”是指與含病毒的懸浮液接觸的(隔膜(b))面積的至少10％，優選至少20％由病毒除去膜制成。因此，病毒除去膜可構成整個隔膜(b)，但是可替代地，隔膜(b)可具有其中只有隔膜(b)的一部分由病毒除去膜制成、而隔膜(b)的其余部分由不透過含病毒懸浮液的片制成的結構。不透過含病毒懸浮液的片在以下涉及過濾袋的內容中說明。
構成隔膜(b)的至少一部分的病毒除去膜為能夠防止含病毒的懸浮液中包含的病毒滲透通過膜的膜，在本領域中已知許多具有這種能力的病毒除去膜。對于本發明中使用的病毒除去膜沒有具體限制，可使用任何常規的病毒除去過濾器。病毒除去過濾器本身可作為病毒除去膜，但優選病毒除去膜為復合過濾器，其中將至少一個預過濾器和至少一個病毒除去過濾器以在含病毒的懸浮液的流動方向上觀察到的這一順序層壓，從而形成復合過濾器，其中在復合過濾器的至少一個側面上提供非織造織物。通過使用這種復合過濾器，有可能得到具有令人滿意的機械強度并且可用于穩定地進行長時間過濾的病毒除去袋。
在本發明中，優選病毒除去膜的平均孔徑為1到100nm，更優選為10到80nm，最優選為30到70nm。當膜的平均孔徑為1到100nm時，可以從含病毒的懸浮液除去病毒。病毒如艾滋病病毒(HIV，平均粒徑100到120nm)可能存在于血漿中并引起人體的嚴重癥狀。在本發明中，膜的平均孔徑為根據ASTM F316-86和E128-61規定的方法測量的孔徑。為了準確地評價病毒除去膜除去病毒的能力，可使用對數減少值。作為病毒除去膜的性能的對數減少值(LRV)由下式表示-log10(作為濾液的除去病毒的懸浮液的病毒濃度)/(過濾之前含病毒懸浮液的病毒濃度)。在本發明中，優選LRV為3到10，更優選為4到9。作為病毒除去膜性能的對數減少值如下測定。用牛病毒性腹瀉病毒感染在包含5％馬血清的Dulbecco′s MEM中培養的MDBK細胞，從而形成被病毒感染的細胞的培養物上清液，收集培養物上清液從而得到含病毒的懸浮液。將含病毒懸的浮液的一部分在壓力為0.1MPa和溫度為25℃的條件下通過病毒除去膜過濾，并收集得到的濾液為各自包含2ml濾液的10份。從10份中的每份取1ml樣品并混合在一起，從而得到除去病毒的懸浮液。使用培養的MDBK細胞通過TCID50方法測定含病毒的懸浮液(過濾之前)和除去病毒的懸浮液(濾液)各自的病毒濃度，并根據測定的含病毒的懸浮液和除去病毒的懸浮液的病毒濃度計算對數減少值。
用于本發明中的復合過濾器具有至少一個預過濾器和至少一個病毒除去過濾器，其以在含病毒的懸浮液的流動方向上觀察到的這一順序層壓。優選本發明中使用的預過濾器的平均孔徑比病毒除去膜的平均孔徑大。具體地，優選預過濾器的平均孔徑為病毒除去過濾器的平均孔徑的1.2到10.0倍。此外，病毒除去過濾器和預過濾器的厚度都優選為5到500μm，更優選為10到200μm。對于病毒除去過濾器和預過濾器，當平均孔徑和厚度分別在上述范圍內時，病毒除去過濾器和預過濾器都表現出實際應用的充分強度，并且這種病毒除去過濾器和這種預過濾器的應用防止了在過濾過程中發生液體過濾的流速隨時間的降低。
用于本發明中的復合過濾器在其至少一個側面上具有非織造織物。提供非織造織物用于保護病毒除去過濾器和預過濾器并用于捕獲存在于含病毒懸浮液中的大粒子(例如，當含病毒的懸浮液為血漿時，大粒子為脂質等)。優選用于復合過濾器中的非織造織物為選自聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、尼龍、聚氨酯、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯共聚物、纖維素、醋酸纖維素及其混合物的樹脂。為了得到充分的強度以保護過濾器和為了有效地捕獲粒子和脂質，優選非織造織物的每單位面積重量為1到100g/m2，優選非織造織物的纖維直徑為0.3到100μm。
可用于本發明中的復合過濾器的剖視圖如圖3和4中所示。圖3中所示的復合過濾器為按以下順序層壓非織造織物10、預過濾器9、病毒除去過濾器8、和非織造織物10得到的。在這種復合過濾器中，在層壓過濾器的頂部和底部都提供了非織造織物10，但是不必需在層壓過濾器的頂部和底部上都提供非織造織物。此外，對于層壓的過濾器和非織造織物的數目沒有具體限制，可以層壓多層預過濾器和病毒除去過濾器。例如，在圖4中所示的復合過濾器中，層壓了三層病毒除去過濾器。特別是當需要復合過濾器具有高的病毒除去性能時，可以通過將多個病毒除去過濾器與預過濾器和非織造織物層壓在一起實現高的病毒除去效率。
在以上述方式層壓過濾器和非織造織物之后，優選將得到的層壓制品的過濾器和非織造織物的周邊部分彼此粘合，以形成具有預定寬度的周邊粘合區域，因為得到的具有周邊粘合區域的復合過濾器在復合過濾器的后續加工過程中容易操作。這種復合過濾器的例子如圖5中所示。圖5表示具有粘合區域12的復合過濾器的平面圖。對于粘合區域的寬度“a”沒有具體限制。然而，當使用復合過濾器生產過濾袋時，雖然粘合區域的寬度取決于過濾袋的尺寸而不同，但優選粘合區域的寬度為1到20mm，更優選為2到10mm。作為形成粘合區域的方法的優選的例子，可提及熱粘合、超聲波粘合、高頻粘合、和通過粘合劑粘合，粘合劑如環氧樹脂、甲醛樹脂、不飽和聚酯樹脂、聚氨酯樹酯、含硅樹脂、聚醋酸乙烯酯樹脂和聚乙烯醇樹脂。
還有可能通過共擠出方法制備包括病毒除去過濾器和預過濾器的統一結構。共擠出為其中將用于制備膜的不同原料同時通過擠出機的單個沖模擠出的技術。當使用共擠出方法生產過濾器時，在熱熔處理的情況中，可以通過改變增塑劑和過濾器原料的混合比控制過濾器的平均孔徑，而在濕法加工的情況中，可以通過改變溶劑和過濾器原料的混合比控制過濾器的平均孔徑。
此外，可通過另外在復合過濾器的頂部和底部上提供網或多孔材料改善本發明中使用的復合過濾器的強度。
在本發明中，對于構成隔膜(b)的至少一部分的病毒除去膜(包含于復合過濾器中的病毒除去過濾器、或預過濾器)的材料沒有具體限制。然而，當待過濾的含病毒的懸浮液為血漿時，優選與血漿接觸的孔的內表面為親水性，并且孔的內表面具有不吸附血漿中包含的蛋白質的表面組成。可用于制備具有上述性能的病毒除去膜的材料的例子包括親水性聚偏二氟乙烯、親水性聚砜、聚丙烯腈、纖維素、再生纖維素、醋酸纖維素、交聯聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、及其混合物。這些材料可用于通過干法或濕法生產多孔膜。
在本發明中，優選病毒除去膜(復合過濾器中包含的病毒除去過濾器、或預過濾器)為通過向多孔膜的表面上附加親水性化合物得到的親水性多孔膜，優選親水性化合物的附加為親水性單體的接枝聚合反應。通過生產多孔膜并在所生產的多孔膜的表面(包括孔的內表面)上附加親水性化合物得到這種親水性多孔膜。對于在其表面上附加親水性化合物之前的多孔膜的原料，可提及聚烯烴，如聚乙烯、聚丙烯和聚丁烯；烯烴和鹵代烯烴的共聚物；聚偏二氟乙烯；聚偏二氯乙烯；醋酸纖維素；及其混合物。優選在附加親水性化合物之前的多孔膜的平均孔徑為1到100nm，更優選為10到80nm，最優選為20到70nm。優選多孔膜的厚度為5到500μm，更優選為10到200μm。優選多孔膜的孔隙率為5到80％，更優選為10到40％。
用于附加到上述多孔膜的表面上的親水性化合物的例子包括親水性單體，如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸或甲基丙烯酸與多元醇的酯、及其混合物。丙烯酸或甲基丙烯酸與多元醇的酯的具體例子包括甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸乙基己酯和丙烯酸苯氧乙酯。此外，可使用在其主鏈或側鏈上具有可交聯基團(如乙烯基和烯丙基)的聚合物作為親水性化合物。這種聚合物的具體例子包括具有乙烯基或烯丙基的聚環氧乙烷、polygricydol和聚乙烯吡咯烷酮。也可使用包含選自構成上述聚合物的單體單元的單體單元的共聚物作為親水性化合物。對于將親水性化合物附加到多孔膜的表面上的方法，最適合的是其中使多孔膜經過電子束或γ射線的電離輻射、從而產生自由基、并將得到的帶有自由基的多孔膜與液體或氣體形式的親水性化合物接觸、從而進行附加反應(即，接枝聚合反應)的方法。作為將親水性化合物附加到多孔膜的表面上的選擇性的方法，可提及其中用在其主鏈或側鏈中具有可交聯基團(如乙烯基或烯丙基)的上述聚合物覆蓋多孔膜的表面、并通過加熱、輻射或交聯劑使得到的聚合物涂層交聯的方法；和其中用親水性聚合物如聚乙烯醇或乙烯-乙烯基醇共聚物覆蓋多孔膜的表面的方法。這些方法從易于操作的角度值得推薦的方法。此外，在其中使用通過附加反應在多孔膜上附加親水性化合物的方法的情況下，有可能進行其中在與多孔膜的附加反應之前，使二丙烯酸酯化合物如聚乙二醇二丙烯酸酯與親水性化合物混合的操作，在附加反應之后，使得到的附加改性的多孔膜經過交聯反應。
對于病毒除去過濾器或預過濾器的材料的親水性，優選測量平膜的接觸角為0到140°，更優選為0到120°，更優選為0到90°。當接觸角最大為140°時，有可能得到高的液體透過性。在本發明中，接觸角為使用自動接觸角計(DCA-VM型，由日本的Kyowa InterfaceScience Co.，Ltd.生產并銷售)測量多孔性平膜得到的值。
下面，對于具有袋狀隔膜(b)的病毒除去袋中使用的過濾袋進行說明。如上所述，過濾袋的圍繞壁的至少一部分由通過過濾從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去膜制成。通過將病毒除去膜(例如病毒除去過濾器或上述的復合過濾器)制成袋得到本發明中使用的過濾袋、或將由病毒除去過濾器連接于由另一種材料制成的片而制備的復合材料制成袋得到本發明中使用的過濾袋。圖6(a)到6(c)表示通過將病毒除去膜制成袋制備的過濾袋的示意圖。圖6(a)表示通過將兩個病毒除去膜彼此重疊形成具有四邊疊層結構，然后密封疊層結構的四邊中的三邊，從而將兩個病毒除去膜制成袋得到的過濾袋。圖6(b)和6(c)表示通過將一個病毒除去膜折疊為兩層(具體地，折疊了圖6(b)中所示的過濾袋的左側邊緣和圖6(c)中所示的底部邊緣)形成具有四邊(包括一個折疊邊和三個未折疊邊)的疊層結構，然后將疊層結構的四邊中的兩個未折疊邊密封，從而將病毒除去膜制成袋而獲得的過濾袋。密封部分的寬度可取決于過濾袋的尺寸而改變，但通常，優選其為1到20mm，更優選為2到10mm。可加工過濾袋的開口，形成其中使過濾袋的開口與病毒除去袋的入口密封相通的結構。例如，可加工過濾袋的開口形成其中開口為緊密地密閉以使其中插入管的結構，其中過濾袋的開口和袋狀容器(a)的開口可沿著袋狀容器(a)的開口的整個長度(即，沿著袋狀容器(a)的整個上部周邊部分)重疊并緊密地密封在一起(參見圖9)。
如上述說明，本發明中使用的過濾袋的膜狀圍繞壁全體的至少一部分由病毒除去膜制成。具體地，與含病毒的懸浮液接觸的過濾袋的膜狀圍繞壁面積的至少10％，優選至少20％由病毒除去膜制成。因此，如果有的話，過濾袋的膜狀圍繞壁全體的一部分(不是由病毒除去膜制成的)可由不透過含病毒的懸浮液的片制成。用于生產這種不透過含病毒的懸浮液的片所使用的材料的例子包括樹脂，如聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、尼龍、聚氨酯和苯乙烯-異丁烯共聚物。優選該樹脂為包含增塑劑等的軟質材料。圖6(d)表示過濾袋，其中過濾袋的圍繞壁全體的一部分由病毒除去膜7a制成，而圍繞壁全體的其余部分由不透過含病毒的懸浮液的片7b制成。在這種過濾袋中，病毒除去膜7a和不透過含病毒的懸浮液的片7b彼此附著在一起。
優選本發明的病毒除去袋為撓性。在本發明中，術語“病毒除去袋為撓性”是指構成病毒除去袋的部件(即袋狀容器(a)、隔膜(b)、過濾袋、和用作入口或出口的導管)的大多數由撓性材料制成。具體地，為了保持病毒除去袋的全體強度，病毒除去袋的部分(如用于容納將過濾袋連接到另一個功能袋的導管的部分)和在過濾袋與袋狀容器(a)之間形成的接合部可由非撓性材料(如硬質塑料)制成。然而，在本發明中，推薦袋狀容器(a)和過濾袋由撓性材料制成。當對連接于其它功能袋等的病毒除去袋施加離心力時，撓性病毒除去袋能夠防止其它功能袋被破壞。作為用于生產病毒除去袋所用的撓性材料，可提及通過向聚合材料如聚氯乙烯、聚氨酯、聚丙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚對苯二甲酸乙二醇酯和尼龍中加入增塑劑等得到的軟質材料，特別優選的材料為包含軟質聚氯乙烯、聚氨酯或乙烯-醋酸乙烯酯共聚物作為其主要組分的熱塑性彈性體。在本文中，撓性材料為具有能夠用手彎曲的撓性材料。
在本發明的病毒除去袋中，優選第二室(d)的容積足夠收集通過病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的所有濾液。使用具有這種第二室(d)的病毒除去袋的優點在于以下原因。在使用這種第二室(d)的情況中，當將含病毒的懸浮液引入到病毒除去袋的第一室(c)中并通過病毒除去膜過濾(例如使用離心力)含病毒的懸浮液時，在第二室(d)中收集所有得到的濾液，該濾液為除去病毒的懸浮液。因此，不必提供附加袋子用于收集濾液，其中附加袋子通過液體傳輸管等單獨連接于病毒除去袋。在本發明中，術語“第二室(d)的容積足夠收集通過病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的所有濾液”是指第二室(d)的容積與待過濾的含病毒懸的浮液的容積相同或更大。圖7(a)表示包含片狀隔膜(b)的病毒除去袋的示意圖，用于確定第二室(d)的容積的病毒除去袋部分由陰影線表示。此外，圖7(b)和7(c)表示具有過濾袋的膜狀圍繞壁全體形式的隔膜(b)的病毒除去袋的示意圖，用于確定第二室(d)的容積的病毒除去袋部分由陰影線表示。如下測定上述兩種類型的病毒除去袋的第二室(d)的容積。使用彈簧夾夾住病毒除去袋出口與第二室之間的接觸點并向第二室中加入純水。使得到的包含純水的病毒除去袋以直立狀態放置，或者，使得到的病毒除去袋以直立狀態懸吊，然后測量第二室(d)部分(其相當于圖7中所示的陰影線部分)中包含的純水的體積。測定值作為第二室(d)的容積。
當本發明的病毒除去袋用于處理血液或血漿時，考慮到每位獻血者的標準獻血量，優選病毒除去袋的第一室(c)的容積為100到600cm3，更優選為150到250cm3。優選足夠用于收集通過病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的所有濾液的第二室(d)的容積為100到800cm3，更優選為150到400cm3。
在具有片狀隔膜(b)的病毒除去袋中，隔膜(b)牢固地保持在袋狀容器(a)中并將袋狀容器(a)的內部空間分隔成與入口相通的第一室(c)和與出口相通的第二室(d)。對于將隔膜(b)牢固地保持在袋狀容器(a)中的方法沒有具體限制，可提及例如熱粘合、超聲波粘合、高頻粘合、和通過粘合劑粘合，粘合劑如環氧樹脂、甲醛樹脂、不飽和聚酯樹脂、聚氨酯樹脂、含硅樹脂、聚醋酸乙烯酯樹脂或聚乙烯醇樹脂。圖8表示說明本發明的病毒除去袋中片狀隔膜(b)和袋狀容器(a)之間的接合部的示意圖。圖8(a)表示在片狀隔膜(b)與袋狀容器(a)的內壁之間形成的接合部。可通過分別提供袋狀容器(a)和片狀隔膜(b)并通過粘合劑將隔膜(b)固定到袋狀容器(a)上生產具有這種結構的病毒除去袋。圖8(b)表示通過片狀隔膜(b)的周邊部分使至少兩個片(形成袋狀容器(a))的周邊部分彼此粘合形成的接合部。可以通過提供至少兩個用于生產袋狀容器(a)的片并通過片狀隔膜(b)的周邊部分將至少兩個片的周邊部分彼此粘合。例如，可以根據本說明書的實施例7中使用的方法生產病毒除去袋。具體地，提供各自在其外周具有固定套環的兩個外罩等份(第一和第二外罩等份)(其中第一外罩等份具有入口，第二外罩等份具有出口)，并且第一和第二外罩等份的固定套環通過隔膜(b)的周邊部分彼此粘合，從而得到病毒除去袋。對于在片狀隔膜(b)和袋狀容器(a)之間形成的接合部，優選圖8(b)中所示的接合部，因為這種結合表現出高的粘合強度。
在具有袋狀隔膜(b)(過濾袋)的病毒除去袋中，過濾袋牢固地保持在袋狀容器(a)中，使得過濾袋的膜狀圍繞壁全體將袋狀容器(a)的內部空間分隔為與入口相通的第一室(c)和與出口相通的第二室(d)，第一室(c)為過濾袋的內部空間，第二室(d)為袋狀容器(a)除去過濾袋部分的內部空間。對于將過濾袋牢固地保持在袋狀容器(a)中的方法沒有具體限制，在片狀隔膜(b)的情況中，可使用熱粘合、超聲波粘合、高頻粘合、和通過粘合劑粘合。過濾袋和袋狀容器(a)可以通過例如圖9中所示的方法彼此連接。在圖9(a)中，通過用作入口5的導管13將過濾袋7連接于袋狀容器1。在這種病毒除去袋中，過濾袋7和袋狀容器1之間唯一的連接點存在于用于引入含病毒懸浮液的導管13處。圖9(b)表示其中過濾袋7和袋狀容器1沿著袋狀容器1的整個上周邊部分彼此連接的病毒除去袋。在這種具有在袋狀容器和過濾袋之間形成的大的接合部的病毒除去袋中，該結合非常強固的，因此這種病毒除去袋有利地用于通過對病毒除去袋產生大的應力的離心過濾。在圖9(a)和9(b)中都表示了袋狀容器1的密封部分14。當將導管13(用作入口5)夾在袋狀容器的兩個壁之間并使得到的夾層結構經過熱封時，重要的是要控制熱封使用的溫度、壓力和時間，以防止導管完全變平。
在本發明中，優選過濾袋的內徑在病毒除去袋中含病毒的懸浮液的流動方向上觀察朝向過濾袋的前端部逐漸減小，其中內徑逐漸減小在過濾袋的后端部開始或在過濾袋的后端部到前端部之間開始。換句話說，優選本發明中使用的過濾袋具有內徑逐漸減小的形狀，如在其底部收緊的袋子。在朝向過濾袋的前端部為內徑逐漸減小的過濾袋的例子如圖10中所示。對于本發明中使用的過濾袋，如圖10(b)和10(c)中所示的過濾袋，內徑逐漸減小可在過濾袋的后端部開始。或者，如圖10(a)、10(d)、10e)和10(f)中所示的過濾袋，內徑逐漸減小可在過濾袋的后端部到前端部之間開始。例如如圖10(d)和10(e)中所示的過濾袋，過濾袋的內徑逐漸減小可使過濾袋具有曲線輪廓。為了生產內徑逐漸減小的過濾袋，推薦使用的方法為例如其中將病毒除去膜或其至少一部分由病毒除去膜制成的膜裁剪得到兩個同樣的如圖10(a)到10(f)中之一所示形狀的膜片，然后將所得膜片的互相對應的周邊部分通過熱封或粘合劑彼此粘合，從而得到內徑逐漸減小的過濾袋。
在本發明中，優選病毒除去袋的第一室(c)包含海綿狀吸附材料。具有包含海綿狀吸附材料的過濾袋(即第一室(c))的病毒除去袋的例子如圖11中所示。當病毒除去袋子包含海綿狀吸附材料時，包含于含病毒的懸浮液中的脂質和其它雜質被海綿狀吸附材料吸附，這使得過濾效率改善。優選的海綿狀吸附材料的例子包括聚氨酯泡沫和三聚氰胺泡沫，其每種不僅可以容易地通過對其施加壓力而壓縮，而且能夠經受壓熱滅菌。對于海綿狀吸附材料的尺寸沒有具體限制，但優選海綿狀吸附材料的體積為第一室(c)的容積的30到90％。
在其中使用包含過濾袋的病毒除去袋過濾含病毒的懸浮液的情況中，當含病毒的懸浮液通過病毒除去膜的過濾由對第一室(c)中的含病毒的懸浮液施加壓力而促進時，為了保證作為除去病毒的懸浮液的濾液的通過，優選將過濾袋裝入定位架中。本發明中使用的定位架為由聚丙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等制成的樹脂網，并且優選其網目尺寸為0.5到20mm。定位架為足夠大到在其中裝入過濾袋的袋子，并優選將包含過濾袋的定位架牢固地保持在袋狀容器(a)中。在裝入定位架中的過濾袋的例子如圖12中所示。在圖12中，定位架17覆蓋過濾袋7，并優選由定位架覆蓋過濾袋使得連接于過濾袋的導管13(用作入口5)的端部位于定位架外側。
優選將本發明的病毒除去袋無菌地并液密地連接于具有不同于病毒除去功能的功能的至少一個功能袋，從而提供密閉的多袋病毒除去系統。在本發明中，“密閉的多袋病毒除去系統”為具有其中常規的用于血液處理領域的功能袋(具體地，為用于收集血液組分等的血液袋)無菌地并液密地連接于上述病毒除去袋的結構的密閉系統，其中該系統可用于從含病毒的懸浮液除去病毒。作為密閉的多袋病毒除去系統的具體例子，可提及用于制備除去病毒的血漿的圖13到22中所示的病毒除去系統。
用于制備除去病毒的血漿的多袋病毒除去系統包含作為功能袋的血液袋。“血液袋”為用于收集血液組分的功能袋。在本發明中，術語“血液組分”包括全血、血漿、紅血球、白細胞、血小板及其混合物(例如作為白細胞和血小板混合物的血沉棕黃層)。通常，在采集血液(全血)之后，在儲存之前通過離心等將采集的血液分離成血液組分。因此，在用于處理血液的多袋系統中，將袋(例如用于全血的血液袋、用于血漿的血液袋和用于血細胞的血液袋)和功能性單元(例如下述的除去白細胞的過濾單元)預裝配，從而形成包括多個袋和單元的系統。此外，可提供多袋系統的袋用于包含生理溶液(例如生理鹽水)或添加劑(例如抗凝血劑)。或者，有可能提供包含添加劑的單獨的袋并將包含添加劑的袋連接到多袋系統。當病毒除去袋的過濾袋包含上述的海綿狀吸附材料時，在將血漿引入到過濾袋中之前必須除去海綿狀吸附材料中包含的空氣，因此，需要單獨的袋用于收集海綿狀吸附材料中包含的空氣。可將用于從病毒除去袋除去空氣的這種袋連接到多袋系統。另外，當意圖通過將空氣送到病毒除去袋中從而對袋加壓并促進殘存在其中的液體的過濾而完成過濾時，可將包含加壓用氣體的袋連接到多袋系統。優選通過輸液管使上述袋彼此連接，所述輸液管為由與用于生產袋的撓性材料相同的撓性材料制成的撓性管。
在本發明的方法中使用的包含本發明的病毒除去袋的“密閉的多袋病毒除去系統”和下述的“密閉的病毒除去系統”中，病毒除去袋無菌地并且液密地連接于其它功能袋和過濾單元。在本發明中，術語“無菌地并且液密地連接”是指其中在將液體引入到病毒除去袋中之前使病毒除去袋通過輸液管(如導管)連接到功能袋等，從而形成組裝體，并且得到的組裝體為密封的，從而得到其中內部保持無菌條件的封閉系統的情況。在這種條件下，功能袋的內部保持未接觸外界空氣，從而有可能防止細菌和病毒污染使用該系統處理的液體。然而，為了能夠根據需要從系統中排出或向其中加入液體，可未系統的一部分提供具有龍頭的采血針或能夠打開的機構。另外，可以通過將功能袋和病毒除去袋裝配形成多袋系統，并使組裝的多袋系統經過使用加熱、蒸汽或輻射以殺死存在于多袋系統內部的細菌和病毒的滅菌處理，而得到其中抑制了細菌和病毒增殖的多袋系統。在多袋病毒除去系統中，在大多數情況下，病毒除去袋連接于若干個功能袋，因此，優選在使系統經過滅菌處理之前使多袋病毒除去系統中包含的所有袋彼此連接。例如，當使用加熱進行滅菌時，優選滅菌溫度為90℃到150℃，更優選為100℃到130℃，滅菌時間為5到120分鐘，更優選為20到60分鐘。在多袋系統中，連接于功能袋的病毒除去袋的個數不限于一個，可以根據要使用多袋系統處理的含病毒的懸浮液的量連接幾個病毒除去袋。
圖13到22各自表示說明用于得到除去病毒的血漿的、包括本發明的病毒除去袋的密閉的病毒除去系統的例子的示意圖。圖13到22中所示的每個系統包括具有采血針18和用于全血的血液袋20的采血機構；具有袋狀容器1的病毒除去袋；和包括用于過濾后的血漿的血液袋21的血漿回收機構。在圖中，連接采血針、袋等的線為輸液管。圖13表示由采血針18、用于全血的血液袋20、具有袋狀容器1的病毒除去袋、和用于過濾后的血漿的血液袋21組成的簡單的系統。圖14表示通過為圖13中所示的系統加上白細胞除去單元22和用于除去白細胞的血液的血液袋23得到的系統。圖15表示通過為圖13中所示的系統加上用于血沉棕黃層的血液袋24得到的系統。圖16表示通過為圖13中所示的系統加上包含添加劑等(例如抗凝血劑)的血液袋25得到的系統。圖17表示通過為圖13中所示的系統加上包含添加劑等(例如抗凝血劑)的血液袋25和用于血沉棕黃層的血液袋24得到的系統。圖18表示通過為圖14中所示的系統加上包含添加劑等(例如抗凝血劑)的血液袋25和用于血沉棕黃層的血液袋24得到的系統。圖19表示通過為圖18中所示的系統加上用于從病毒除去袋除去空氣的袋26得到的系統。圖20表示通過為圖18中所示的系統加上包含加壓用氣體的袋27得到的系統。圖21表示通過為圖13中所示的系統加上白細胞除去單元22得到的系統，其中白細胞除去單元22剛好位于具有袋狀容器1的病毒除去袋前面。圖22表示通過為圖13中所示的系統加上用于從病毒除去袋除去空氣的袋26得到的系統。此外，在圖13和22中表示了要被熔融密封并切割的輸液管的部分19，部分19表示在將血漿引入到病毒除去袋中之后優選被切斷(例如通過熔融密封/切割)的系統的部分。
在本發明的另一個實施方案中，本發明提供從含病毒的懸浮液除去病毒的方法，其包括(1)提供至少一個病毒除去袋；(2)通過入口將含病毒的懸浮液引入到病毒除去袋中，在第一室(c)中容納含病毒的懸浮液；(3)通過病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液，從而從懸浮液除去病毒；(4)在第二室(d)中收集濾液，該濾液為除去病毒的懸浮液；和(5)通過出口排出除去的病毒懸浮液。
在用于從含病毒的懸浮液除去病毒的本發明的方法(在下文中，常常稱為“本發明的病毒除去方法”)中使用了上述公開的本發明的病毒除去袋。使用的病毒除去袋可包含片狀隔膜(b)和袋狀隔膜(b)(即過濾袋)中的一種。
在本發明的病毒除去方法的步驟(2)中，通過入口將含病毒的懸浮液引入到病毒除去袋中，從而在第一室(c)中容納含病毒的懸浮液。在隨后的步驟(3)中，通過病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液，從而從懸浮液除去病毒，在步驟(4)中，在第二室(d)中收集作為除去病毒的懸浮液的濾液。對于過濾含病毒的懸浮液的方法沒有具體限制。然而，優選含病毒懸浮液通過病毒除去膜的過濾通過對第一室(c)中的含病毒的懸浮液施加離心力或壓力而得到促進。
當對第一室(c)中的含病毒的懸浮液施加離心力時，施加的離心力使得第一室(c)中的含病毒的懸浮液移動通過病毒除去膜進入到第二室(d)中，從而形成濾液。換句話說，使病毒除去袋旋轉，使得在含病毒懸浮液的流動方向上產生離心力。可根據使用的離心機的尺寸和病毒除去袋的強度選擇作用于第一室(c)的離心力的大小。然而，優選離心力的大小為5G到70,000G。當功能袋等與病毒除去袋連接時，如果希望考慮防止外部細菌污染的觀點，可在不從病毒除去袋斷開功能袋等的情況下使病毒除去袋進行離心(即，連接于病毒除去袋的功能袋等可與病毒除去袋一起進行離心)。另一方面，當難以在離心機中的適當位置容納病毒除去袋和其它功能袋等時，可以通過熔融密封/切割切斷并密封功能袋等與病毒除去袋連接的管，從而除去連接于病毒除去袋的不必要的組件。然后，可將只有必要組件(例如功能袋)與其連接所得的病毒除去袋進行離心。優選在0℃到40℃的溫度下進行離心，更優選5℃到35℃。當在上述溫度范圍內進行離心時，即使當含病毒懸浮液為血漿時，也可高速進行過濾，而不引起含病毒的懸浮液的嚴重的變性。
圖23表示說明置于離心機杯中的例子的病毒除去袋的示意圖，并且圖23中所示的病毒除去袋具有與圖2中所示的病毒除去袋同樣的結構。在圖23中，將具有袋狀容器1的病毒除去袋的上部牢固地固定在固定鉤29上，連接了病毒除去袋的固定鉤29固定在離心機的離心杯中安裝的固定棒30上。通過以這種方式將病毒除去袋固定于離心機，有可能抑制離心過程中病毒除去袋的變形，并令人滿意地進行過濾。圖23中所示的空心箭頭表示離心力的方向31，在這個方向上進行過濾。圖24表示說明用于使病毒除去袋固定于離心機杯的固定鉤的例子的示意圖。當使用圖24中所示的固定鉤時，病毒除去袋的上部35被夾在具有鉤32的保持板33之間，并將病毒除去袋固定于具有固定螺桿33的固定鉤上。
圖25表示說明通過對病毒除去袋施加離心力促進過濾的方法的例子的示意圖，其中圖25(a)為說明通過對具有片狀隔膜(b)的病毒除去袋施加離心力促進過濾的方法的示意圖。當通過圖25(a)中所示的方法進行過濾時，如圖中所示，將病毒除去袋牢固地固定于旋轉體36和/或旋轉體37(其中旋轉體相當于離心機的轉子)。當旋轉體以圖25(a)中黑色箭頭所示方向旋轉時，在圖中空心箭頭所示方向31上產生離心力，從而促進過濾。病毒除去袋可牢固地固定于旋轉體36和37中的一個或兩個上。當病毒除去袋只是牢固地固定于一個旋轉體時，另一個旋轉體(沒有連接病毒除去袋)用于防止在旋轉體的旋轉過程中病毒除去袋從旋轉體脫離。另一方面，當在旋轉體的旋轉過程中病毒除去袋從旋轉體脫離只有很小的可能性時，可只使用一個旋轉體。圖25(b)和25(c)各自表示說明只使用一個旋轉體促進過濾的方法的示意圖。在圖25(b)所示的方法中，將病毒除去袋牢固地固定于旋轉體的外側表面，在圖25(c)中所示的方法中，將病毒除去袋牢固地固定于旋轉體的內側表面。可以通過任何常規方法進行病毒除去袋與旋轉體的固定。例如，可提及其中將病毒除去袋用螺釘釘在旋轉體上的方法；其中通過用覆蓋病毒除去袋的帶子卷繞旋轉體以使病毒除去袋固定于旋轉體上的方法；和其中在旋轉體上提供在其中容納病毒除去袋的凹槽的方法。此外，可以將病毒除去袋卷繞旋轉體。對于病毒除去袋的長度沒有具體限制，病毒除去袋的長度可以與旋轉體的周長基本上相同。圖25(d)表示說明使病毒除去袋進行離心的方法的示意圖，其中病毒除去袋具有與旋轉體的周長基本上相同的長度。當病毒除去袋的長度比旋轉體的周長大時，可以將病毒除去袋固定于旋轉體，使得病毒除去袋的端部彼此重疊。可以同時將多個病毒除去袋連接于旋轉體，優選這種方法用于一次處理大量含病毒的懸浮液。
圖26所示為通過對具有片狀隔膜(b)的病毒除去袋施加離心力促進過濾的另一個方法。圖26表示說明置于離心機杯中的病毒除去袋的例子的示意圖，其中病毒除去袋具有與圖1中所示的病毒除去袋同樣的結構。在圖26中，離心機杯28具有輔助罐38，用于在其中容納病毒除去袋，并且在為將隔膜(b)固定在袋狀容器(a)(參見圖8(b))中而提供的袋的固定套環上將病毒除去袋牢固地保持在輔助罐38中。當以這種方式將病毒除去袋連接于離心機杯時，有可能抑制整個病毒除去袋在離心方向的移動。以上述方式連接有病毒除去袋的離心機的旋轉體的旋轉使得在圖26中空心箭頭表示的方向31上產生離心力，其促進過濾。
對第一室(c)中的含病毒的懸浮液施加壓力，使得第一室(c)中的含病毒的懸浮液移動通過病毒除去膜進入到第二室(d)中，從而形成濾液。促進過濾的壓力的使用特別適合于當使用包含過濾袋的病毒除去袋。可根據隔膜(b)或過濾袋的耐壓性選擇作用于第一室(c)的壓力大小。當本發明的病毒除去袋用于過濾時，優選作用于膜表面的壓力為0.05到100kg/cm2。作為對含病毒的懸浮液施加壓力的方法的例子，可提及其中使用輥式加壓裝置或板式加壓裝置直接對病毒除去袋加壓、從而在第二室(d)中收集作為濾液的除去病毒的懸浮液的方法；和其中將含病毒的懸浮液引入到連接有包含加壓用氣體的袋的過濾袋中，并通過對包含加壓用氣體的袋施加壓力而壓縮過濾袋內部，從而過濾含病毒的懸浮液的方法。
圖27表示說明通過使用用于對病毒除去袋施加壓力的輥式加壓裝置進行過濾的方法的例子的示意圖。在圖27中所示的裝置中，輥式加壓裝置的輥39慢慢地旋轉壓縮具有袋狀容器1的病毒除去袋中所含的過濾袋7，從而對病毒除去袋施加壓力。結果是，在第二室(d)中逐漸收集通過過濾含病毒的懸浮液得到的濾液。在用作入口5的導管的外端部提供的彈簧夾40防止含病毒的懸浮液的回流(即，含病毒的懸浮液在與過濾方向相反的方向上的流動)。代替所使用的彈簧夾，可通過熔融密封將導管的端部密封。
圖28表示說明通過使用用于對病毒除去袋施加壓力的板式加壓裝置進行過濾的方法的例子的示意圖。在圖28中所示的裝置中，過濾袋7位于板式加壓裝置的兩個板41之間，兩個板逐漸減小其間的距離，從而對病毒除去袋7施加壓力。結果是，在第二室(d)中逐漸收集通過過濾含病毒的懸浮液得到的濾液。
圖29表示通過使用包含加壓用氣體的袋子對病毒除去袋加壓的方法的例子的示意圖。在圖29中所示的裝置中，在作為包含加壓用氣體的袋的袋子27中封入低反應性氣體如空氣、氮氣或氬氣。使用板式加壓裝置的板41壓縮袋子27以將包含于袋子27中的氣體引入到過濾袋7中，從而對病毒除去袋加壓。結果是，在第二室(d)中逐漸收集通過過濾含病毒的懸浮液得到的濾液。
在上述的任一個方法中，優選病毒除去袋的加壓在0℃到40℃的溫度下進行，更優選5℃到35℃。當在上述溫度范圍內進行加壓時，即使當含病毒的懸浮液為血漿時，可以高速進行通過病毒除去膜的過濾，而不引起含病毒的懸浮液的嚴重變性。
由于濾液(其為除去病毒的懸浮液)收集在第二室(d)中，在步驟(5)中，通過出口從第二室(d)中排出除去病毒的懸浮液。可以通過打開出口排出除去病毒的懸浮液。
對于本發明的病毒除去方法中使用的含病毒懸浮液沒有具體限制，可提及包含病毒的培養液，和懷疑包含病毒的體液如血液和血漿。優選用于本發明中的含病毒的懸浮液為人或動物的血液或血漿。在本發明中，術語“血漿”是指通過從全血除去血細胞組分如紅血球、白細胞和血小板得到的血液組分。例如，本發明中使用的血漿為通過將采集的全血離心得到的上層清液或為使用機采(apheresis)輸血裝置得到的血漿組分。然而，在本發明中，用作含病毒的懸浮液的血漿可具有至多10重量％的血細胞含量。
優選本發明中使用的血漿從未經過冷凍處理。通常，作為血液制品制備的血漿在血液采集后幾小時內冷凍，但當冷凍血漿解凍并經過過濾時，血漿的過濾性能改變，并且這種血漿可能引起過濾器的阻塞。在本文中，術語“冷凍”是指其中將血漿保持在低溫下從而使血漿從液態變為固態的處理，或使血漿經歷至少一次這種溫度歷程的處理。當將從未冷凍過的血漿用于本發明的病毒除去方法中時，有可能在短時間內得到實用有用量的除去病毒的血漿。
此外，優選本發明中使用的血漿為除去白細胞的血漿。除去白細胞的血漿為已經經過除去白細胞處理并且其中白細胞濃度已經降低到不超過經過白細胞除去處理之前的血漿的白細胞濃度的1/10，優選不超過1/100。由于通過白細胞除去處理除去了過濾妨礙物質，如白細胞和殘留在血漿中的雜質，通過使用除去白細胞的血漿容易實現穩定的過濾。對于制備除去白細胞的血漿的白細胞除去方法沒有具體限制。可以使全血、血漿或含血漿的組分通過白細胞除去過濾器過濾，從而得到除去白細胞的血漿。作為使血液采集得到的全血經過白細胞除去處理的方法的例子，可提及其中將采集的全血離心，以從全血分離血漿組分，并使分離的血漿經過白細胞除去處理的方法；或者其中使通過使用機采輸血裝置得到的血漿組分經過白細胞除去處理的方法。當通過上述白細胞除去方法實現的過濾妨礙物質的除去不能令人滿意、從而時隨后的病毒除去操作困難時，可在進行本發明的病毒除去方法之前進行使用吸附劑的吸附處理或通過微過濾器的膜濾法，從而除去剩余的過濾妨礙物質。
在本發明中，優選用于除去病毒的病毒除去袋的第二室(d)的容積足夠收集通過病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的所有濾液。因此，在本發明的病毒除去方法中，優選在步驟(4)中，在進行步驟(5)之前將通過病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的所有濾液收集在第二室(d)中。當將過濾含病毒的懸浮液得到的所有濾液收集在第二室(d)中時，沒有濾液回流到第一室(c)中引起的不完全過濾的危險。此外，在本發明的方法中，不需要在完成過濾操作之前從病毒除去袋回收濾液(即除去病毒的懸浮液)或提供用于收集濾液的附加袋子，其中附加袋子通過輸液管等獨立地連接于病毒除去袋。因此，可以通過容易的操作得到除去病毒的懸浮液。
在本發明的另一個實施方案中，提供了制備除去病毒的血漿的方法，其包括(1)提供密閉的病毒除去系統，其包括血漿采集機構(i)，用于采集包括血漿和血細胞的全血并從全血分離并收集血漿，其中全血被懷疑含有病毒，至少一個病毒除去袋(ii)；和血漿回收機構(iii)，用于回收除去病毒的血漿，血漿采集機構(i)無菌地并且液密地連接于病毒除去袋(ii)，并且病毒除去袋(ii)無菌地并且液密地連接于血漿回收機構(iii)；(2)從獻血者采集全血到血漿采集機構(i)中；(3)通過離心將采集的全血分離成血漿和血細胞；(4)將分離的血漿從血漿采集機構(i)引入到至少一個病毒除去袋(ii)中，在病毒除去袋(ii)的第一室(c)中容納分離的血漿；(5)通過病毒除去袋(ii)的病毒除去膜過濾分離的血漿；(6)在病毒除去袋(ii)的第二室(d)中收集作為除去病毒的血漿的濾液；和(7)將除去病毒的血漿從病毒除去袋(ii)中排出到血漿回收機構(iii)中。
在本發明用于制備除去病毒的血漿的方法中，作為第一步驟，提供了密閉的病毒除去系統，其包括用于收集包括血漿和血細胞的全血并且從全血分離和收集血漿的血漿采集機構(i)，其中全血被懷疑含有病毒；至少一個病毒除去袋(ii)；和用于回收除去病毒的血漿的血漿回收機構(iii)，其中血漿采集機構(i)無菌地并且液密地連接于病毒除去袋(ii)，病毒除去袋(ii)無菌地并且液密地連接于血漿回收機構(iii)。本發明中使用的病毒除去系統為通過將本發明的病毒除去袋附加到用于采集血液組分的常規多袋系統中得到的系統，其中常規多袋系統已經被用于采集血漿。作為這種病毒除去系統，可使用上述的用于得到除去病毒的血漿的多袋病毒除去系統。病毒除去系統的具體例子包括圖13到22中示意性表示的系統。在這些圖中，位于病毒除去袋上游的功能袋等構成了血漿采集機構(i)，位于病毒除去袋下游的功能袋等構成了血漿回收機構(iii)。因為即使當單獨使用時，本發明的病毒除去袋也能夠從血漿除去病毒，本發明的方法的優點在于其能夠在不大規模改變用于從獻血血液生產血液制品和輸血用血漿的常規方法的情況下制備除去病毒的血漿。
在本發明的方法的步驟(2)中，將來自獻血者的全血收集到病毒除去系統的血漿采集機構(i)中，在步驟(3)中，通過離心將采集的全血分離為血漿和血細胞。可以通過任何常規方法進行全血的采集和血漿的分離。
然后，在步驟(4)到(6)中，通過使用病毒除去袋(ii)從分離的血漿除去病毒。可通過本發明用于從含病毒的懸浮液除去病毒的上述方法進行病毒除去。具體地，通過包括以下步驟的方法進行病毒除去將分離的血漿從血漿采集機構(i)引入到至少一個病毒除去袋(ii)中，在病毒除去袋(ii)的第一室(c)中容納分離的血漿；通過病毒除去袋(ii)的病毒除去膜過濾分離的血漿，從而從分離的血漿除去病毒；和在病毒除去袋(ii)的第二室(d)中收集作為除去病毒的血漿的濾液。
為了防止血漿變性，優選在通過獻血等采集血液之后盡快進行病毒除去處理。具體地，當溫度為20℃到40℃時，優選在10小時內進行血漿的病毒除去，更優選在血液采集后的6小時內進行。當溫度為10℃到20℃時，優選在血液采集后的24小時內進行血漿的病毒除去。
最后，在步驟(7)中，從病毒除去袋(ii)中排出除去病毒的血漿到血漿回收機構(iii)中。收集的血漿可立即用于生產血漿制品或用于輸血漿。或者，可以在冷凍下貯存收集的血漿。
在本發明中，優選病毒除去系統中的病毒除去袋的第二室(d)的容積足夠收集通過病毒除去膜過濾血漿得到的所有濾液。因此，在本發明的方法中，在步驟(6)中，優選在進行步驟(7)之前將通過過濾分離的血漿得到的所有濾液收集在病毒除去袋(ii)的第二室(d)中。當將通過過濾血漿得到的所有濾液收集在第二室(d)中時，沒有由濾液回流到第一室(c)中引起的不完全過濾的危險。此外，在本發明的方法中，不需要在過濾操作完成之前從病毒除去袋回收濾液(即除去病毒的血漿)或提供用于收集濾液的附加袋子，其中附加袋子通過輸液管等連接于病毒除去袋。因此，可以通過容易的操作得到除去病毒的血漿，同時降低打破無菌條件的可能性。
在本發明的另一個實施方案中，提供了通過上述用于制備除去病毒的血漿的方法得到的人或動物血漿。通過使用本發明的方法，從血漿除去了所有的病毒，包括處于窗口期的病毒和沒有被血液處理領域中所用病毒檢測方法覆蓋的病毒，從而提供除去病毒的血漿，并且這種除去病毒的血漿可有利地用作血漿制品的原料和作為輸血用血漿。
實施本發明的最佳方式在下文中，參考以下實施例和參考例更詳細地描述本發明，其不應被認為是對本發明范圍的限制。
在以下實施例和參考例中，如下測量和評價每個過濾器和病毒除去袋的多種性能。
根據ASTM F316-86和E128-61中規定的方法測量過濾器的平均孔徑。具體地，如下進行過濾器的平均孔徑的測量。將直徑為25mm的模壓的(stamped-out)環形過濾器裝入池中。然后，將作為填充液體的全氟化碳冷卻劑(FX 3250，由日本Sumitomo 3M Ltd.生產并銷售)加入到池中。使用空氣對池中的過濾器的一側施加壓力，同時逐漸增加壓力。當位于過濾器的另一側的流量計(遠離施加氣壓的一側)測量的空氣滲透通過過濾器的流速達到每分鐘2.5ml時，讀取施加的壓力P(Pa)。使用如此得到的值P，通過下式(1)計算過濾器的平均孔徑平均孔徑(μm)＝34,320/P(1)[[牛病毒性腹瀉病毒的對數減少值(LRV)]用牛病毒性腹瀉病毒感染在包含5％馬血清的Dulbecco’sMEM(由日本的Nikken Biomedical Laboratories生產并銷售)中培養的MDBK細胞，從而形成被病毒感染的細胞的培養物上層清液，收集培養物上層清液，從而得到含病毒的懸浮液。在其中壓力為0.1MPa和溫度為25℃的條件下將得到的含病毒的懸浮液的一部分通過病毒除去膜過濾，并收集得到的濾液，各自為包含2ml的濾液的10份。從10份中的每份取1ml樣品并混合在一起，從而得到除去病毒的懸浮液。使用培養的MDBK細胞通過TCID50方法測定含病毒懸浮液(過濾之前)和除去病毒的懸浮液(為濾液)各自的病毒濃度，并根據測定的含病毒的懸浮液和除去病毒的懸浮液的病毒濃度計算對數減少值。對數減少值(LRV)由下式(2)表示對數減少值(LRV)＝-log10(作為除去病毒的懸浮液的濾液的病毒濃度)/(過濾之前的含病毒的懸浮液的病毒濃度)(2)[[第二室(d)的容積]如下測定病毒除去袋的第二室(d)的容積。用彈簧夾夾住病毒除去袋的出口和第二室之間的接觸點并向第二室中加入純水。使得到的包含純水的病毒除去袋以直立狀態放置，或者，使得到的病毒除去袋以直立狀態懸吊，然后測量第二室(d)部分(其相當于圖7中所示的陰影線部分)中包含的純水的體積。測定值作為第二室(d)的容積。
將100ml的1重量％的苯乙烯膠乳(平均粒徑為120nm)的水性懸浮液(由日本的Asahi Kasei Corporation生產并銷售，以下簡稱為“膠乳懸浮液”)加入到病毒除去系統中的用于全血的血液袋中。將全部膠乳懸浮液引入到病毒除去系統中的病毒除去袋的第一室(c)中。然后，使用離心機(Model 8100，由日本的Kubota Corporation生產并銷售)在25℃、1000G下將包含膠乳懸浮液的病毒除去袋離心15分鐘，從而在病毒除去袋的第二室(d)中得到濾液。使用粒徑分析儀器“Particle SizeAnalyzer UPA150，Model 9230”(由Microtrac Inc.，U.S.A.生產并銷售)測定濾液中包含的膠乳粒子的粒度分布。
實施例1使用捏和機(Labo Plastomill Model C，由日本的Toyo SeikiSeisaku-sho，Ltd.生產并銷售)將40重量％的聚偏二氟乙烯樹脂(SOLEFl012，由日本的Solvay Solexis K.K.生產并銷售，晶體熔點173℃)和60重量％d鄰苯二甲酸二環已酯(工業品，由日本的Osaka OrganicChemical Industry LTD.生產并銷售)的混合物在200℃下熔融捏和。將得到的熔融混合物冷卻到最高為30℃的溫度，從而得到樹脂體(bulk)。將樹脂體經過在10MPa的壓力下在200℃的熱壓，然后在10MPa的壓力下冷壓，從而得到樹脂片。隨后，通過使用異丙醇(特級試劑)(由日本的Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生產并銷售)作為提取劑提取除去樹脂片中包含的鄰苯二甲酸二環已酯，從而得到多孔膜A。多孔膜A的平均孔徑為83nm，厚度為40μm。
另一方面，除了使用的聚偏二氟乙烯樹脂的量變為25重量％和使用75重量％的鄰苯二甲酸酯二乙基己酯的量代替60重量％的鄰苯二甲酸二環已酯之外，以與上述制備多孔膜A基本上同樣的方法制備多孔膜，從而得到多孔膜B。得到的多孔膜B的平均孔徑為123nm，厚度為42μm。
相對于每個多孔膜A和B，如下進行賦予親水性的處理。首先，在氮氣環境用Co60γ射線以100kGy的劑量輻照每個多孔膜A和B。另一方面，將甲基丙烯酸羥乙酯(一級試劑)(由日本的Wako PureChemical Industries，Ltd.生產并銷售)和聚乙二醇二丙烯酸酯(由Sigma-Aldrich Corporation U.S.A.生產并銷售)溶解于1-丁醇中，以獲得其中甲基丙烯酸羥乙酯和聚乙二醇二丙烯酸酯的濃度分別為10重量％和1重量％的親水性化合物溶液。將γ射線輻照后的每個多孔膜A和B分別浸入40℃的上述得到的親水性化合物溶液中2小時，從而實現反應。從每個得到的反應混合物中回收膜并用乙醇洗，然后干燥，從而得到干燥的膜A和B。此外，將每個干燥的膜浸入121℃的壓熱滅菌器中的熱水中20分鐘，從而得到親水性多孔膜A和B。
將上述得到的親水性多孔膜B和A在含病毒懸浮液的流動方向上觀察的這一順序彼此層壓，從而得到復合膜。測量復合膜的牛病毒性腹瀉病毒的對數減少值，發現其對數減少值為3.1。
將如此得到的復合膜夾在兩個非織造聚酯織物(各自的單位面積重量為50g/m2)(由日本的Asahi Kasei Corporation生產并銷售)之間，從而得到復合過濾器，將得到的復合過濾器裁剪為20cm×20cm大小的正方形。使復合過濾器的周邊部分(其相當于圖5中的參考數字11表示的部分)經過熱封，從而形成寬度為約2mm的熱封的周邊部分。在得到的復合過濾器中，多孔膜B用作預過濾器，多孔膜A用作病毒除去過濾器。
從上面得到的復合過濾器中裁剪各自具有11cm×11cm尺寸的兩個復合過濾器。將兩個復合過濾器彼此重疊，使兩個復合過濾器的多孔膜B彼此面對，從而形成疊層體。如圖6(a)中所示將疊層體熱封，從而得到11cm×11cm尺寸的過濾袋。過濾袋的熱封部分的寬度為約4mm。然后，將過濾袋置于撓性軟質聚氯乙烯(PVC)袋狀容器(a)中，袋狀容器(a)的尺寸為13cm×20cm，并具有導管作為出口。此外，將PVC導管部分地插入過濾袋中以形成入口。將具有部分地插入其中作為入口的PVC導管的過濾袋置于撓性PVC袋狀容器(a)中，使得作為入口的PVC導管的外端部位于袋狀容器(a)的外側，并如圖9(b)中所示將袋狀容器(a)熱封，從而得到具有袋狀隔膜(b)(即過濾袋)的病毒除去袋。在如此得到的病毒除去袋中，過濾袋的膜狀圍繞壁全體將袋狀容器(a)的內部空間分隔成與入口相通的第一室(c)和與出口相通的第二室(d)，第一室(c)為過濾袋的內部空間，第二室(d)為袋狀容器(a)除去過濾袋部分的內部空間。測量病毒除去袋的第二室(d)的容積，發現第二室(d)的容積為180cm3。
將第一導管連接于過濾袋的入口，并將具有過濾袋的病毒除去袋通過第一導管連接于用于全血的血液袋(容積200ml)。此外，將第二導管連接于袋狀容器的出口，并將病毒除去袋(具有袋狀容器)通過第二導管連接于用于過濾后的血漿的血液袋(容積200ml)，從而得到如圖13中示意性表示的多袋病毒除去系統。在多袋病毒除去系統的生產中，在將病毒除去袋連接于血液袋之前將病毒除去袋的第二室(d)脫氣。使多袋病毒除去系統經過121℃的壓熱滅菌20分鐘，從而得到密閉的多袋病毒除去系統。
使用如此得到的如圖13中所示的多袋病毒除去系統如下制備除去病毒的血漿。
首先，從獻血者取得200ml全血并收集在血液袋20中。然后，將其中將病毒除去袋連接于血液袋的整體系統裝入離心機“himacModel B3”(由日本的Hitachi High-Technologies Corporation生產并銷售)的離心機杯中。對血液袋20中的全血進行4000G的離心10分鐘，從而將全血分離為由血漿組分組成的上層清液相和由血細胞組分組成的沉淀相。在完成離心的時間點上，在任何的病毒除去袋及其連接的血液袋中沒有發現破壞。將約100ml體積的上述得到的血漿組分小心地引入到病毒除去的第一室(c)(即過濾袋)中，使得血細胞組分不能進入第一室(c)(過濾袋)。在將血漿組分引入到第一室(c)中完成后，通過在輸液管的部分19的熔融密封/切割切斷第一導管(將用于全血的血液袋連接于具有袋狀容器1的病毒除去袋的入口的導管)。從而，多袋病毒除去系統由病毒除去袋(具有袋狀容器1)和用于過濾后的血漿的血液袋21組成。然后，將第二導管連接到病毒除去袋(具有袋狀容器1)的出口，其中使用彈簧夾夾住與病毒除去袋的第二室(d)相通的出口，使得全部過濾后的血漿收集并保持在病毒除去袋的第二室(d)中。隨后，如圖23中所示，將病毒除去袋裝入離心機的改進的離心機杯中。具體地，在改進的離心機杯中，在穿過離心機杯的內部提供用于病毒除去袋的固定棒30，在置于離心機杯中的病毒除去袋的頂端提供圖24所示的固定鉤(即圖23中所示的固定鉤29)，并將離心機杯中的病毒除去袋的固定鉤29牢固地嚙合于固定棒30。在改進的離心機杯中，在杯子的底部上放置用于過濾后的血漿的血液袋21。將包含病毒除去袋的改進的離心機杯裝載到離心機(Model 8100，由日本的KubotaCorporation生產并銷售)上，并在25℃在1000G下進行離心30分鐘。結果是，通過過濾袋過濾了過濾袋中的血漿組分，并且將所有得到的過濾后的血漿收集在病毒除去袋的第二室(d)中。測量過濾后的血漿的重量。使用得到的過濾后的血漿的重量值，通過下式計算過濾后的血漿的收率。結果發現，收率為95％。
收率(％)＝[(在第二室(d)中收集的過濾后的血漿的重量(g))/(引入到第一室(c))中的血漿重量(g)]×100在完成離心的時間點，在任何的病毒除去袋及其連接的血液袋中沒有發現破壞。
從以上顯而易見，本發明的用于制備除去病毒的血漿的方法的優點在于可以通過一系列連續操作無菌地得到所需量的除去病毒的血漿，而不使用無菌室和沒有膜阻塞的問題。
此外，對基本上與上述相同的多袋病毒除去系統進行膠乳粒子透過率的測量。結果發現，對于上述多袋病毒除去系統的病毒除去袋，膠乳粒子的透過率低于檢測限。因此，證實本發明的病毒除去袋防止了平均孔徑為120nm的粒子如病毒滲透進入過濾后的血漿。
實施例2以與實施例1同樣的方法生產用于密閉的病毒除去系統中的病毒除去袋。使用得到的病毒除去袋生產如圖21中所示的密閉的多袋病毒除去系統。這里生產的系統包含白細胞除去單元22。對于白細胞除去單元22，使用市售制品“Sepacell”(商品名，由日本的Asahi MedicalCorporation生產并銷售)。
以基本上與實施例1同樣的方法從全血分離血漿組分。將分離的血漿組分通過上述白細胞除去單元22過濾，從而得到除去白細胞的血漿。將除去白細胞的血漿引入到病毒除去袋(具有袋狀容器1)的第一室(c)(即過濾袋)中，然后以基本上與實施例1同樣的方法進行病毒除去。對于得到的除去病毒的血漿(即過濾后的血漿)，發現過濾后的血漿的收率為97％。也就是說，在實施例2中實現的過濾后的血漿的收率甚至比其中沒有進行白細胞除去步驟的實施例1中的更高。在完成離心的時間點，在任何的病毒除去袋及其連接的血液袋中沒有發現破壞。
在實施例2中生產的密閉的多袋病毒除去系統中，當將全血離心以將其分離為血細胞組分和血漿組分時，盡管系統存在白細胞除去單元，但沒有引起任何的病毒除去袋及其連接的血液袋的破壞。
實施例3除了下述不同以外，以基本上與實施例1中同樣的方法生產親水性多孔膜使用聚乙烯多孔膜(平均孔徑為65nm，厚度為20μm)(由日本的Asahi Kasei Corporation生產并銷售)作為多孔膜(通過附加結合親水性化合物進行賦予親水性的處理)；通過將甲基丙烯酸羥乙酯(一級試劑，由日本的Wako PureChemical Industries，Ltd.生產并銷售)溶解于甲醇中使甲基丙烯酸羥乙酯的最終濃度為50重量％制備親水性化合物溶液；和反應在40℃下進行15分鐘。
得到的親水性多孔膜的平均孔徑為58nm。
隨后，除了使用上述親水性多孔膜代替多孔膜A作為病毒除去過濾器之外，以基本上與實施例1同樣的方法生產復合過濾器。對于得到的復合過濾器，測量了牛病毒性腹瀉病毒的對數減少值，發現其對數減少值為3.9。
使用上述得到的復合過濾器，以與實施例1中同樣的方法生產過濾袋。然后，除了使用上述過濾袋之外，以基本上與實施例1中同樣的方法生產病毒除去袋。使用如此生產的病毒除去袋，以與實施例1同樣的方法生產多袋病毒除去系統。
使用如此生產的多袋病毒除去系統，以基本上與實施例1中同樣的方法制備除去病毒的血漿。對于制備的除去病毒的血漿(即過濾后的血漿)，發現過濾后的血漿的收率為92％。此外，對于病毒除去袋，發現膠乳粒子的透過率低于檢測限。
上述結果表明，通過賦予聚乙烯多孔膜以親水性得到的病毒除去過濾器(包括親水性多孔膜)也可用于生產本發明的病毒除去袋。
實施例4除了使用甲基丙烯酸羥丙酯代替甲基丙烯酸羥乙酯作為親水性化合物之外，以基本上與實施例3中同樣的方法生產病毒除去過濾器(包括親水性多孔膜)。使用這種病毒除去過濾器生產復合過濾器，其平均孔徑為52nm，并且復合過濾器的牛病毒性腹瀉病毒的對數減少值(LRV)為3.9。
使用上述生產的復合過濾器，以與實施例1中同樣的方法生產過濾袋。然后，除了使用上述過濾袋之外，以基本上與實施例1中同樣的方法生產病毒除去袋。使用如此生產的病毒除去袋，以與實施例1同樣的方法生產多袋病毒除去系統。
使用如此生產的多袋病毒除去系統，以基本上與實施例1中同樣的方法制備除去病毒的血漿。對于制備的除去病毒的血漿(即過濾后的血漿)，發現過濾后的血漿的收率為94％。此外，對于病毒除去袋，發現膠乳粒子的透過率低于檢測限。
上述結果表明，通過使用丙烯酸羥丙酯賦予聚乙烯多孔膜以親水性得到的病毒除去過濾器(包括親水性多孔膜)也可用于生產本發明的病毒除去袋。
實施例5除了將尺寸海綿狀吸附材料(三聚氰胺泡沫，尺寸為80mm×80mm×10mm)(由日本的Arai-Kasei Co.，Ltd.生產并銷售)置于過濾袋內，從而得到具有包含海綿狀吸附材料的過濾袋(即第一室(c))的病毒除去袋，以基本上與實施例1中同樣的方法生產病毒除去袋。
除了使用上述生產的病毒除去袋和將用于從海綿狀吸附材料除去空氣的袋(即用于從病毒除去袋除去空氣的袋26)連接于過濾袋之外，以基本上與實施例1中同樣的方法生產多袋病毒除去系統，從而得到圖22中所示的多袋病毒除去系統。用于從病毒除去袋除去空氣的袋26為不含空氣的空袋。在將血漿引入到病毒除去袋的第一室(c)(即過濾袋)的過程中，過濾袋中包含的空氣被轉移到袋26中。具體地，以與實施例1中同樣的方法從全血分離血漿組分，并將分離的血漿組分引入到包含海綿狀吸附材料的過濾袋中，同時將包含于海綿狀吸附材料中的空氣轉移到用于從病毒除去袋除去空氣的袋26中。另一方面，包含在病毒除去袋的第二室(d)中的空氣已經被排空。通過密封/切割在圖22中所示的部分19切斷用于將血漿組分引入到過濾袋中的每個導管和使過濾袋連接于用于從病毒除去袋除去空氣的袋26的另一個導管。然后，使用彈簧夾夾住連接于病毒除去袋的導管部分，該出口與病毒除去袋的第二室(d)相通，使得全部過濾后的血漿能夠收集并保持在病毒除去袋的第二室(d)中。隨后，使用輥式加壓裝置，在30分鐘內使血漿組分逐漸通過過濾袋過濾，從而在第二室(d)中收集過濾后的血漿。圖27中所示為說明使用輥式加壓裝置進行過濾的示意圖。結果，通過過濾袋過濾了過濾袋中的血漿組分，并且在病毒除去袋的第二室(d)中收集所有得到的過濾后的血漿(為除去病毒的血漿)。
對于過濾后的血漿，發現過濾后的血漿的收率為92％。此外，對于病毒除去袋，發現膠乳粒子的透過率低于檢測限。
上述結果表明，在本發明中，可以通過使用輥式加壓裝置對第一室(c)中的含病毒的懸浮液施加壓力而促進含病毒的懸浮液的過濾。
實施例6除了使用板式加壓裝置代替輥式加壓裝置之外，以基本上與實施例5中同樣的方法制備除去病毒的血漿。具體地，使用板式加壓裝置，在30分鐘內使血漿組分逐漸通過過濾袋過濾，從而在第二室(d)中收集過濾后的血漿。圖28中所示為說明使用板式加壓裝置進行過濾的示意圖。由此，通過過濾袋過濾了過濾袋中的血漿組分，并且在病毒除去袋的第二室(d)中收集所有得到的過濾后的血漿(為除去病毒的血漿)。
對于過濾后的血漿，發現過濾后的血漿的收率為94％。此外，對于病毒除去袋，發現膠乳粒子的透過率低于檢測限。
上述結果表明，在本發明中，可以通過使用板式加壓裝置對第一室(c)中的含病毒的懸浮液施加壓力而促進含病毒的懸浮液的過濾。
實施例7從厚度為0.4mm的撓性軟質聚氯乙烯塑料片制備各自為碗狀(高度1.5cm，長度20cm，寬度10cm)的兩個外罩等份(第一和第二外罩等份)。制備每個外罩等份，使得在其周邊具有固定套環(寬度1cm)。使用環氧樹脂粘合劑將導管(用作入口)連接于第一外罩等份，將另一個導管(用作出口)連接于第二外罩等份。使用實施例1中生產的復合過濾器作為隔膜(b)。將隔膜(b)夾在兩個外罩等份之間，使得形成其中外罩等份的底壁位于彼此遠離的位置并且外罩等份的固定套環位于通過隔膜(b)的周邊部分彼此相對的位置的結構。通過熱封使第一和第二外罩等份的固定套環通過隔膜(b)的周邊部分彼此粘合，從而得到病毒除去袋。圖30中所示為上述得到的病毒除去袋的剖視圖。在圖30中，固定套環由參考數字42表示，用作第一室(c)的第一外罩等份由參考數字3表示，用作第二室(d)的第二外罩等份由參考數字4表示。
將上述制備的病毒除去袋置于直徑為20cm的筒狀轉子(即旋轉體)的外側表面上，然后將病毒除去袋用螺釘釘在轉子上，從而使其固定于轉子上。圖25(b)中所示為連接有病毒除去袋而得到的旋轉體的示意圖。將實施例1中使用的約100ml血漿組分引入到病毒除去袋的第一室(c)中，并且在25℃在1000G下進行離心30分鐘。結果第一室(c)中的血漿組分通過作為復合過濾器的隔膜(b)過濾，并在病毒除去袋的第二室(d)中收集所有得到的過濾后的血漿。過濾后的血漿的收率為90％。
上述結果表明可以通過使用具有片狀隔膜(b)的病毒除去袋以高收率得到除去病毒的血漿。
參考例1除了單獨使用非織造聚酯織物(由日本的Asahi Kasei Corporation生產并銷售)(即不使用病毒除去過濾器和預過濾器)代替復合過濾器之外，以基本上與實施例1中同樣的方法生產過濾袋。使用生產的過濾袋以實施例1中同樣的方法生產病毒除去袋。此處使用的非織造織物相當于未審查專利申請Hei 7-267871中公開的白細胞除去過濾器。
對上述得到的病毒除去袋進行膠乳粒子透過率的測量。結果發現，引入到病毒除去袋的第一室(c)中的膠乳懸浮液中包含的膠乳粒子的78體積％通過過濾袋進入病毒除去袋的第二室(d)中。因此，由非織造織物制成的非織造織物不能防止平均粒徑為120nm的粒子通過。
參考例2除了使用圖31中所示的容器(即直徑為3cm、長度為13cm的筒狀硬質聚砜容器)代替病毒除去袋之外，以基本上與實施例1中同樣的方法生產多袋病毒除去系統。使用上述容器作為常規中空纖維過濾器模塊的模型。
將全血引入到所生產的多袋病毒除去系統的用于全血的血液袋中，并使整個多袋病毒除去系統在與實施例1中同樣的條件下進行離心。雖然多袋病毒除去系統中包含的血液袋沒有發生嚴重的破壞如撕破，但由筒狀容器與血液袋碰撞產生了不利的現象，如在血液袋的表面上形成擦傷。
實施例8除了使用的過濾袋為圖10(a)中所示內徑朝向過濾袋的前端部逐漸減小的過濾袋之外，以基本上與實施例1中同樣的方法生產多袋病毒除去系統。在圖32中示例性說明了用于實施例8中的過濾袋的形狀。
除了過濾袋中的血漿組分的過濾在500G下進行代替在1000G下進行之外，使用生產的多袋病毒除去系統以基本上與實施例1中同樣的方法制備除去病毒的血漿。對于制備的除去病毒的血漿(即過濾后的血漿)，發現過濾后的血漿的收率為65％。
上述結果表明即使當對血漿施加的離心力減為實施例1中使用的離心力的一半時，在內徑朝向病毒除去袋中含病毒懸浮液的流動方向上觀察朝向過濾袋前端部逐漸減小的過濾袋可以達到大于60％的過濾后的血漿的收率。
實施例9除了過濾袋中的血漿組分的過濾在500G下進行代替在1000G下進行之外，以基本上與實施例1中同樣的方法制備除去病毒的血漿。
對于制備的除去病毒的血漿(即過濾后的血漿)，發現過濾后的血漿的收率為45％。結果表明，當使用的過濾袋內徑在病毒除去袋中含病毒懸浮液的流動方向上觀察過濾袋的前端部不是逐漸減小時，對血漿施加的離心力減小到實施例1中使用的離心力的一半時，過濾后的血漿的收率急劇降低。
參考例3除了由撓性軟質聚氯乙烯制成的袋狀容器(a)的尺寸變為13cm×13cm之外，以基本上與實施例1中同樣的方法生產病毒除去袋。病毒除去袋的第二室(d)的容積為52cm3。
使用如此生產的病毒除去袋，以與實施例1中同樣的方法生產多袋病毒除去系統。然后使用多袋病毒除去系統，以基本上與實施例1中同樣的方法制備除去病毒的血漿。對于制備的除去病毒的血漿(即過濾后的血漿)，發現過濾后的血漿的收率只有41％。因此，發現進行過濾的大部分血漿仍在過濾袋中未被過濾。
工業實用性通過使用本發明的用于從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去袋，在病毒除去袋內部收集作為除去病毒的懸浮液的濾液，因此不需要提供單獨的容器用于容納濾液。因此，本發明的病毒除去袋的優點不僅在于其具有簡單的結構，而且在于可以通過容易的操作實現病毒除去。此外，可以通過將本發明的病毒除去袋附加到用于血液處理的常規多袋系統中而容易地制備病毒除去系統。使用這種從血漿除去病毒的病毒除去系統的使用的優點在于可以容易地從血漿除去所有的病毒，包括處于窗口期的病毒和沒有被血液處理領域中使用的病毒檢測方法覆蓋的病毒，而無需進行復雜的無菌操作和使用大型的儀器。因此，可以以低成本容易地制備具有極低病毒感染危險的輸血用血漿。
權利要求
1.用于從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去袋，其包括袋狀容器(a)，具有至少一個用于含病毒的懸浮液的入口和至少一個用于除去病毒的懸浮液的出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在所述袋狀容器(a)中并將所述袋狀容器(a)的內部空間分隔成與所述入口相通的第一室(c)和與所述出口相通的第二室(d)，其中所述隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成，該病毒除去膜用于通過過濾從含病毒的懸浮液除去病毒得到濾液，該濾液為除去病毒的懸浮液，和其中所述第一室(c)用于容納通過所述入口引入的含病毒的懸浮液，所述第二室(d)用于收集通過所述病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的濾液。
2.權利要求1的病毒除去袋，其中所述隔膜(b)為過濾袋的膜狀圍繞壁全體的形式，其中所述過濾袋牢固地保持在所述袋狀容器(a)中，使得所述過濾袋的膜狀圍繞壁全體將所述袋狀容器(a)的內部空間分隔成與所述入口相通的第一室(c)和與所述出口相通的第二室(d)，第一室(c)為所述過濾袋的內部空間，第二室(d)為所述袋狀容器(a)除去過濾袋部分的內部空間，和其中所述過濾袋的圍繞壁的至少一部分由用于通過過濾從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去膜制成。
3.權利要求2的病毒除去袋，其中在所述病毒除去袋中含病毒的懸浮液的流動方向上觀察，所述過濾袋的內徑朝向過濾袋的前端部逐漸減小，其中內徑逐漸減小在所述過濾袋的后端部開始或在所述過濾袋的后端部到前端部之間開始。
4.權利要求1到3中任一項的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜為復合過濾器，其中將至少一個預過濾器和至少一個病毒除去過濾器以在含病毒的懸浮液的流動方向上觀察到的這一順序層壓，從而形成復合過濾器，其中在復合過濾器的至少一側上提供非織造織物。
5.權利要求1到4中任一項的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜是平均孔徑為1到100nm的多孔膜。
6.權利要求1到5中任一項的病毒除去袋，其中所述病毒除去膜是通過向多孔膜的表面上附加親水性化合物得到的親水性多孔膜。
7.權利要求6的病毒除去袋，其中所述親水性化合物的附加為親水性單體的接枝聚合反應。
8.權利要求1到7中任一項的病毒除去袋，其為撓性的。
9.權利要求1到8中任一項的病毒除去袋，其中所述第二室(d)的容積足夠收集通過所述病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的所有濾液。
10.權利要求1到9中任一項的病毒除去袋，其中所述第一室(c)包含海綿狀吸附材料。
11.權利要求1到10中任一項的病毒除去袋，其中所述第二室(d)的容積為100到800cm3。
12.權利要求1到11中任一項的病毒除去袋，其無菌地并且液密地連接于至少一個具有不同于病毒除去功能的功能的功能袋上，從而提供密閉的多袋病毒除去系統。
13.用于從含病毒的懸浮液除去病毒的方法，其包括(1)提供權利要求1到12中任一項的至少一個病毒除去袋；(2)通過所述入口將含病毒的懸浮液引入到所述病毒除去袋中，在所述第一室(c)中容納所述含病毒的懸浮液；(3)通過所述病毒除去膜過濾所述含病毒的懸浮液，從而從所述懸浮液除去病毒；(4)在所述第二室(d)中收集濾液，該濾液為除去病毒的懸浮液；和(5)通過所述出口排出所述除去病毒的懸浮液。
14.權利要求13的方法，其中，在步驟(3)中，所述含病毒的懸浮液通過所述病毒除去膜的過濾通過對所述第一室(c)中含病毒的懸浮液施加離心力得到促進。
15.權利要求13的方法，其中，在步驟(3)中，所述含病毒的懸浮液通過所述病毒除去膜的過濾通過對所述第一室(c)中含病毒的懸浮液施加壓力得到促進。
16.權利要求13到15中任一項的方法，其中所述含病毒的懸浮液為全血。
17.權利要求13到15中任一項的方法，其中所述含病毒的懸浮液為血漿。
18.權利要求17的方法，其中所述血漿從未經過冷凍處理。
19.權利要求17或18的方法，其中所述血漿為除去白細胞的血漿。
20.權利要求13到19中任一項的方法，其中，在步驟(4)中，通過所述病毒除去膜過濾含病毒的懸浮液得到的所有濾液在進行步驟(5)之前被收集在所述第二室(d)中。
21.制備除去病毒的血漿的方法，其包括(1)提供密閉的病毒除去系統，其包括用于收集包括血漿和血細胞的全血并從全血分離并收集血漿的血漿采集機構(i)，其中所述全血被懷疑含有病毒，權利要求1到11中任一項的至少一個病毒除去袋(ii)，和用于回收除去病毒的血漿的血漿回收機構(iii)，所述血漿采集機構(i)無菌地并液密地連接到所述病毒除去袋(ii)，并且所述病毒除去袋(ii)無菌地并液密地連接到所述血漿回收機構(iii)；(2)從獻血者采集全血到所述血漿采集機構(i)中；(3)通過離心將采集的全血分離為血漿和血細胞；(4)將分離的血漿從所述血漿采集機構(i)引入到所述至少一個病毒除去袋(ii)中，在所述病毒除去袋(ii)的所述第一室(c)中容納所述分離的血漿；(5)通過所述病毒除去袋(ii)的所述病毒除去膜過濾所述分離的血漿，從而從所述分離的血漿除去病毒；(6)在所述病毒除去袋(ii)的所述第二室(d)中收集濾液，該濾液為除去病毒的血漿；和(7)從所述病毒除去袋(ii)排出除去病毒的血漿到所述血漿回收機構(iii)中。
22.權利要求21的方法，其中，在步驟(6)中，通過過濾所述分離的血漿得到的所有濾液在進行步驟(7)之前被收集在所述病毒除去袋(ii)的所述第二室(d)中。
23.通過權利要求21或22的方法得到的人或動物血漿。
全文摘要
用于從含病毒的懸浮液除去病毒的病毒除去袋，其包括袋狀容器(a)，其具有至少一個入口和至少一個出口；和隔膜(b)，其牢固地保持在袋狀容器(a)中并將袋狀容器(a)的內部空間分隔成與入口相通的第一室(c)和與出口相通的第二室(d)，其中隔膜(b)的至少一部分由病毒除去膜制成。
文檔編號A61J1/05GK1725998SQ20038010602
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月12日 優先權日2002年12月12日
發明者堀隆博, 佐藤一石, 高佐健治, 柳瀨聰 申請人:旭化成株式會社