專利名稱：使用巴比土酸衍生物治療運動障礙的方法
技術領域：
本發明涉及通過給予一種或多種5，5-二苯基巴比土酸及其衍生物來治療運動障礙如特發性震顫。
背景技術：
運動障礙運動障礙包括多種疾病狀態和生理病癥。非限定性的實例包括各種運動障礙如震顫，張力障礙，舞蹈癥，手足徐動癥，抽搐障礙，瞼痙攣，以及偏側投擲癥，肌陣攣，局灶性張力障礙，如書寫痙攣和斜頸、下肢不寧綜合征以及撲翼樣震顫。這些過度或換而言之異常不隨意運動在速率、頻率、周期性、以及進展特性方面可以顯著變化。這類運動可以在往往重疊障礙中看到如帕金森病；特發性震顫，a.k.a.良性震顫或家族性震顫；抽搐障礙，例如，圖雷特綜合征；特發性張力障礙(包括書寫痙攣)，進行性核上麻痹以及威爾遜病。運動障礙在以下方面不同于癲癇障礙運動障礙經常是可抑制的，在睡眠期間它們經常減退或不存在，并且是易分心的，但不伴隨喪失意識。
在所有運動障礙中震顫是最常見的。震顫被定義為由交互神經支配的主動肌/拮抗肌的收縮產生的圍繞關節的不隨意節律性擺動，并且是重復而頻率上有規則。(Essential TremorA Practical Guideto Evaluation，Diagnosis，and Treatment，Clinician，Vol.19(No.2)，pgs.1-15，2001)。在所有神經病學中它還列為最致虛弱的癥狀之一。例如，在上肢甚至輕度震顫的存在可以使得不能完成甚至最簡單的任務。(Wasielewski P.G.et al.，Pharmacologic Treatment of Tremor，Movement Disorders，Vol.13，Supplement3，1998，pp.90-100)。特發性震顫和與帕金森病有關的震顫是臨床實踐中遇到的最常見類型的震顫。(Wasielewski P.G.et al.，Pharmacologic Treatment of Tremor，Movement Disorders，Vol.13，Supplement3，1998，pp.90-100)。
特發性震顫是所有運動障礙中最常見的震顫形式并且也許是最常見的原發性神經疾病。在老年人群中患病率估計為1％至22％，保守數字為1％-2％。(Findley L.J.，Epidemiology and Genetics ofEssential Tremor，Neurology，2000，54(Suppl.4)，S8-S13)。雖然經常是小問題并且不伴隨其他疾病(因此有術語“良性震顫或良性特發性震顫”)，但它對于許多個體可引起顯著的運動損傷。在其典型形式中，它是涉及上肢和/或頭部的震顫。通常，它具有5-8Hz的頻率，休息時不存在，帶來持續的姿勢，以及不會由運動顯著加劇。(Marsden CD.Origins of Normal and Pathological Tremor inMovement DisordersTremor.Eds.L.J.Findley and R.Capildeo，NewYork.Oxford University Press，1984，pp.37-84)。
特發性震顫的原因和病理生理學仍然不清楚。在尸體解剖研究中還未證實任何病理性基質。葡萄糖代謝和血流的正電子成象術(PET)研究僅證實了一般發現在腦干(髓質)、丘腦、小腦、紋狀體、以及感覺運動皮質中有增加的活性。
帕金森病是進行性障礙，在超過50歲的人群中患病率為1-2％。它具有遍及全世界的分布并且沒有性別偏好。不同于特發性震顫，未治療的帕金森病會縮短壽命。該疾病的癥狀包括(1)當患者休息時，手、臂、腿、或腳會抖動(在身體一側抖動可以更加明顯，并且它可以比影響腳更多地影響手，然而患者一移動其四肢該抖動就經常會停止)；(2)運動緩慢或運動的短暫、臨時延遲；(3)難以維持平衡；(4)患者四肢的僵硬或強直；(5)面部隱蔽(很少眨眼的靜止面部表情)；(6)言語困難；(7)吞咽困難；以及(8)舞蹈癥和張力障礙姿勢，尤其是作為用多巴胺能制劑治療的副作用。當帕金森病發展時，患者可能被迫使工作更少小時并降低其活動水平。簡單的任務變得更具有挑戰性，并且他們可能需要家庭和朋友的一些幫助。患者可以發現，使用輪椅可幫助他們更容易地動來動去，并且他們的日常活動可能需要幫助。
運動障礙的目前療法1.治療特發性震顫酒精(乙醇)仍然是治療特發性震顫的最有效的單藥劑。對酒精起反應的患者估計為50％-90％。(Koller，W.C.，Hristove，A.，Brin，M.Pharmacologic Treatment of Essential Tremor.Neurology 2000；54(Suppl4)，pp.S30-S38.)在某些個體中其效應可以是引人注目的。然而，酒精的半衰期短暫并具有許多副作用。
β-腎上腺素能受體阻滯劑如普萘洛爾也已廣泛使用超過30年。然而，甚至當有益時，臨床反應是可變和不完全的。此外，β-腎上腺素能阻滯劑對于50％或更多的患者可能沒有益處。
已證實對于相當的患者亞群抗驚厥撲米酮是有效的。撲米酮和β-阻滯劑的比較研究不同地報道治療等效或撲米酮具有稍微更大的效力。不同于β-阻滯劑，撲米酮將完全抑制某些患者的震顫。(Findley，L.J.，Cleeves，L.，Caletti，S.Primidone in Essential Tremorof the Hands and HeadA Double Blind Controlled Clinical Study.JNeurol Neurosurg Psych，1985，48，pp.911-915.)然而，撲米酮產生副作用的較高發生率。此外，撲米酮對于頭震顫具有很少或沒有效應，甚至在四肢具有正性反應的患者中也是如此。撲米酮被轉化成兩種活性代謝物苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺(PEMA)。已發現PEMA沒有抗震顫效應。
苯巴比妥具有一些抗震顫效應，但不如撲米酮或β-阻滯劑顯著，尤其當按照功能改善對患者進行評價時。(Findley，L.J.ThePharmacology of Essential Tremor in Movement Disorders 2ndEdition.Morsden，C.D.，Fahn S，LongdongButterworths，1987)。如以下所詳細描述的，苯巴比妥具有鎮靜效應并可以抑制呼吸。
已有新抗驚厥藥物的簡短報道，特別是加巴噴丁，其有益于治療特發性震顫。(參見Gironell，A.，Kulisevsky，J.，Lopez-Villegas，D.，Hernandez，G.，Pascual-Sedano，B.，A Randomized Placebo-ControlledComparative Trial of Gabapentin and Propanolol in Essential Tremor.Arch.Neurol.，1999，56，pp.475-480.)然而，對于此適應證這些其他藥劑并沒有獲得廣泛使用，大概是由于其神經性副作用和/或有限的效力。已報道，醋甲唑胺，一種碳酸酐酶抑制藥，具有一些益處。(Meunter，M.D.，Daube，J.R.，Caviness，J.N.，Miller，P.M.Treatmentof Essential Tremor with Methazolamide.Mayo Clinic Proc，1991，66，pp.991-997.)然而，撲米酮和普萘洛爾是在一般臨床實踐中僅有的兩種具有已證明效力的處方藥。Louis，E.D.，N.Eng.J.Med.，345，(12)，2001，pp.887-891。
授權給Richter等的美國專利第6,281,207號披露了通過給予米氮平來治療運動障礙如震顫的方法。
嚴重無力特發性震顫的外科療法有時是有用的。這最通常涉及丘腦切開術(丘腦損傷)，以及最近涉及使用外科植入電極。然而，這些手術具有相當大的潛在發病率。
因此，需要一種治療特發性震顫和其他運動障礙的方法，其具有最小的有害副作用、高耐受性、以及顯著的效力。
2.治療帕金森病用于治療帕金森病的最廣泛公認的藥物是左旋多巴，一種當穿過腦時轉變成多巴胺的藥物。左旋多巴可減少此疾病的癥狀，因為多巴胺是人肌肉正常執行功能所必需的化合物。因為它替代多巴胺所以它被稱作替代藥物。對于大多數患有帕金森病的患者來說，左旋多巴對許多癥狀提供顯著改善，包括震顫。然而，這種藥物的治療益處通常僅持續有限的時間。在治療約3至5年以后，左旋多巴在減少大多數患者的癥狀方面變得較少生效。有時患者可以容易地在周圍移動或具有輕微的震顫和強直，而在另一些場合患者移動困難，似乎該藥物正“逐漸減弱”。為此，醫生設法保持左旋多巴的劑量盡可能低或可以不開始用左旋多巴治療直到其他方式不再能控制癥狀。(Lang，A.E.et al.，N.Eng.J.Med.，339(16)，1998，pp.1130-1143)。
左旋多巴的副作用包括當人從坐位站起來時的惡心、嘔吐、喪失食欲、快速心率、以及降低的血壓。為了減少這些副作用，在開處方時，左旋多巴經常和卡比多巴結合在一起，而這種藥物復合在市場上以SinemetTM(Bristol-Myers Squibb)的商標進行銷售。在SinemetTM中的卡比多巴可防止左旋多巴在胃和肝中被代謝，所以更多的左旋多巴可以到達腦，其允許給予較小劑量的左旋多巴或可替換地增加給定劑量左旋多巴的效力。即使卡比多巴可幫助減少左旋多巴的副作用，但許多采用SinemetTM的患者當他們開始采用它或在劑量增加以后可仍然遭受惡心、嘔吐、以及喪失食欲。卡比多巴/左旋多巴復合藥物的其他副作用包括口干、白天嗜睡、精神過敏、強烈的夢幻、失眠、以及一種形式的稱作運動障礙的運動肌波動，其特點在于無意識的書寫運動。有時，當藥物劑量太高時，會導致運動障礙。
用于帕金森病的另一組藥物是多巴胺激動劑。多巴胺激動劑是這樣的藥物，其刺激對多巴胺正常起反應的人腦部分。事實上，腦“認為”它正接收多巴胺，因此這些藥物幫助滿足腦對多巴胺的需要。在美國最通常使用的多巴胺激動劑包括ParlodelTM(溴麥角隱亭，Novartis)、PermaxTM(甲磺酸硫丙麥角林，Amarin)、MIRAPEXTM(鹽酸普拉克索，Pharmacia & Upjohn)、以及RequipTM(羅匹尼羅，GlaxoSmithKline)。ParlodelTM和PermaxTM是稱為“麥角”的化合物的合成衍生物。副作用類似于左旋多巴惡心、嘔吐、紊亂、幻覺、暈眩、以及昏厥。也已報道一種稱為纖維化的罕見副作用(體器官的膜內層可以變厚或瘢痕性)。MIRAPEXTM已顯示出可有效治療早期疾病的癥狀而不用左旋多巴。在晚期，和左旋多巴一起采用MIRAPEXTM可減少需要的左旋多巴的劑量。MIRAPEXTM的使用可引起困倦以及在日常活動中突然入睡的可能性，其在駕車時可導致事故。MIRAPEXTM的最常見的副作用是惡心、失眠、便秘、無意識的運動、瞌睡、站立時頭暈、以及幻覺。
用于帕金森病的另一組藥物是兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑(例如，TasmarTM(托卡朋，Roche Laboratories)和ComtanTM(恩他卡朋，Novartis))。COMT是在腦將左旋多巴轉化成多巴胺之前分解左旋多巴的兩種酶之一。當COMT酶被COMT抑制劑阻斷時，多巴胺停留在腦中更長的時間。通常與左旋多巴一起采用COMT抑制劑。由采用COMT抑制劑的患者報道的最常見的副作用包括異乎尋常強烈的夢幻或視幻覺、惡心、睡眠困難、日間困倦、頭痛、以及過度無意識運動。此外，在1998年美國食品及藥物管理局報道，TasmarTM可引起肝損傷，因此現在醫生被告知要常規地監護他們的正采用此藥物的患者以確保他們的肝正常發揮功能。
抗膽堿能藥也已用于治療帕金森病。在醫生開始用左旋多巴治療帕金森病患者之前，他們可開抗膽堿能藥如ArtaneTM以緩解癥狀。當腦不能得到足夠的多巴胺時，它產生增加數量的稱作乙酰膽堿的化合物，而太多的乙酰膽堿可引起患者的震顫和強直。抗膽堿能藥阻斷乙酰膽堿的效應，因此它們可有效減少患者的震顫和強直。抗膽堿能藥通常不開較長時間，這是因為它們在患者中引起的副作用，其包括口干、模糊的視覺、便秘、排尿困難、紊亂、以及幻覺。
多巴胺在腦中被一種稱作單胺氧化酶(MAO)的酶所分解。因此，司來吉蘭和其他MAO抑制劑幫助腦制造大多數仍然正被產生的多巴胺和/或正由其他藥物供給到腦的多巴胺。當帕金森病患者服用MAO抑制劑時，它放慢此酶的反應，其增加腦可獲得的多巴胺的量。司來吉蘭的副作用包括燒心、喪失食欲、惡心、口干、頭暈、便秘、以及失眠。
在新診斷的患者中抗病毒藥如SymmetrelTM(金剛烷胺，EndoLabs)提供帕金森癥狀的輕微緩解。它已用于治療此疾病許多年，但甚至在今天，醫學研究者和醫生并不真正確信它在人腦中如何起作用。不幸地，它易于引起失眠和日間疲勞，而已報道的其他副作用包括紅色或紫色皮膚斑點(經常在患者腿部)、腳腫脹、焦慮、頭暈、排尿困難、以及幻覺。(Lang，A.E.et al.，N.Eng.J.Med.，339(16)，1998，pp.1130-1143)。
授權給Richter等的美國專利第6,281,207號披露了通過給予米氮平治療運動障礙如帕金森病的方法。
對于某些處于帕金森病發展階段的患者外科手術可顯著地減少癥狀。對于這類患者醫師可建議外科手術作為一種選擇方案，因為他們已采用藥物組合較長時間，并且那些藥物已變得愈來愈不那么有效。蒼白球切除術或蒼白球切開術是一種外科手術，其中在腦的特定區域(蒼白球)產生損傷以幫助重建正常運動所需要的平衡。大多數進行此外科手術的患者已在其執行功能的能力上獲得立即的、顯著改善，并且那些益處已持續至少一年。醫師還使用深位腦刺激(DBS)作為蒼白球切開術的優選替換方法。雖然這些外科方法已產生某些所需要的結果，但這類用于帕金森患者的外科手術的長期效應還不清楚。因而，醫師通常保留這些外科方法作為他們的患者的最后治療方法。(Lang，A.E.et al.，N.Eng.J.Med.，339(16)，1998，pp.1130-1143)。
鑒于上述，因而需要一種利用具有最小的有害副作用、高耐受性、以及顯著效力的活性藥劑來治療運動障礙的方法，這些運動障礙是帕金森病的癥狀或與帕金森病有關或無關。
巴比土酸衍生物1.鎮靜性巴比土酸衍生物已開發巴比妥酸酯(或巴比土酸衍生物)并已用作治療失眠的主要藥物許多年。巴比妥酸酯抑制呼吸動力和引起呼吸的節律特性的機制。(Goodman & Gilman’s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，Chapter 17，9thEdition，McGraw-Hill)。它們與成千的由于意外(或故意)攝食(導致殺人、自殺、或意外死亡)所引起的死亡有牽連，因為它們與急性過量狀態以后的嚴重的、經常致死的中樞神經系統(CNS)抑制效應有關。顯著部分的人群已長期地濫用巴比妥酸酯。當與其他藥物共同給予時，巴比妥酸酯可與它們互相作用，并具有潛在致死后果。目前或先前臨床使用的巴比妥酸酯包括異戊巴比妥、巴比妥、仲丁比妥、以及海索比妥、甲苯比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、硫戊巴比妥類、以及硫噴妥。具有較短至中等作用持續時間的巴比妥酸酯(例如，異戊巴比妥、仲丁比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、以及vibarbital)用作鎮靜催眠劑。苯巴比妥用作治療癲癇障礙的抗驚厥藥。超短作用巴比妥酸酯(例如，硫戊巴比妥類和硫噴妥)可用作麻醉藥。(Craig，C.R.andStitzel R.E.，Modern Pharmacology，Chapter IV，2ndEdition，1986，Little，Brown and Company，Boston/Toronto)。
如上所述，已發現鎮靜性巴比妥酸酯如苯巴比妥具有某些抗震顫效應。然而，其強烈的副作用嚴重限制其效力。
2.非鎮靜性巴比土酸衍生物授權給Levitt等的美國專利第4,628,056號(“′056專利”)披露了以下通式的新穎氧代嘧啶衍生物 其中，R1和R2可以是相同或不同并且各自是氫或低級烷氧基可選取代的低級烷基，而R3和R4可以是相同或不同并且各自是低級烷基可選取代的苯基或鹵素，只要當R1和R2均為氫時，R3和R4各自為取代的苯基。′056專利披露了，這些化合物可用作抗驚厥藥、以及抗焦慮藥，以及用作肌肉松馳藥。根據′056專利，給予這類化合物的動物繼續行為正常并且沒有顯示出對行進、逃避行為、或飲食行為的可觀察到的影響。′056專利進一步詳細描述了在其中披露的化合物可用于治療哺乳動物的勞損和應激狀態以及神經性功能不良如驚厥、癲癇、肌肉僵硬、神經性勞損和焦慮。′056專利并沒有提到或建議這類化合物可以用來治療任何運動障礙。
授權給Gutman等的美國專利第6,093,820號(“′820專利”)披露了，烷氧基烷基化酰脲化合物如N-甲氧甲基乙琥胺、N-甲氧甲基格魯米特、以及N-甲氧甲基-5，5-二苯基巴比土酸也可用于治療驚厥、癲癇、肌肉僵硬、或焦慮。此外，′820專利并沒有提到或建議這些化合物可以用來治療任何運動障礙。
發明內容
本發明提供一種治療運動障礙的方法，包括給予對于該目的的有效量的至少一種根據以下化學式(I)的化合物 其中，R3和R4各自獨立地選自由低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨立地是氫原子或以下化學式的原子團 其中R5和R6各自獨立地選自由H、低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組；
或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
在一個具體實施例中，用一種或多種上述化合物治療的運動障礙是特發性震顫。
在另一個具體實施例中，運動障礙是與帕金森病有關的震顫和/或張力障礙或舞蹈癥。
在又一個具體實施例中，運動障礙與帕金森病無關。
在另外的具體實施例中，運動障礙是局灶性張力障礙，如書寫痙攣。
在又一個具體實施例中，運動障礙是下肢不寧綜合征。
根據本發明的優選具體實施例，一種治療特發性震顫的方法包括給予對于該目的的有效量的至少一種根據以下化學式(II)的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
根據本發明的另一個優選具體實施例，一種治療特發性震顫的方法包括給予對于該目的的有效量的至少一種根據以下化學式(III)的化合物
或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
根據本發明的另外的優選具體實施例，一種治療特發性震顫的方法包括給予對于該目的的有效量的至少一種根據以下化學式(IV)的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
圖1示出了在給予特發性震顫患者多次口服劑量的安慰劑或DMMDBP以后基線震顫評分和DMMDBP、MMMDPB、以及DPB的血漿濃度的平均絕對變化，其是在實施例2中描述的研究中所觀測到的。
圖2示出了在給予特發性震顫患者多次口服劑量的DMMDPB以后基線震顫評分的平均絕對變化與MMDPB和DPB的血漿濃度，其是在實施例2中描述的研究中所觀測到的。
具體實施例方式
在描述本發明的特定具體實施例時，為清楚起見使用了特定術語。然而，本發明并不限制于如此選擇的特定術語，而是應當明了，每個特定元素包括所有技術等效物，其以類似方式進行操作以完成類似目的。盡管如此，某些術語給出特定定義，具體如下應用于活性組分的術語“組合”在本文用來限定單個藥物組合物(劑型)，其包括至少兩種活性組分或兩種或更多種分開的藥物組合物(劑型)，每個包括至少一種活性組分，將所述分開的劑型進行聯合給予。
術語“聯合給予”以及其變形(例如，“聯合地給予”)是用來指在一種組合物中同時給予兩種或更多種活性組分，或在不同組合物中同時給予，或順序地給予。然而，對于被認為是“聯合”的順序給予，活性組分的給予不應分開大于一時間間隔，其仍然允許對治療、預防、阻止、延遲運動障礙的發作和/或降低發展運動障礙的危險產生有益效應。例如，活性組分應在同一天給予(例如，每個-一日一次或兩次)，優選地在彼此的一小時內，最優選同時給予。
術語“治療(treat)”和其變形(例如，“治療(treatment)”、“治療(treating)”)在本文中用來指緩解、減輕、或消除疾病患者的至少一種癥狀。例如，相對于震顫，術語“治療”指減少或消除震顫或降低其強度或改善與震顫有關的協調的損傷。對于護理患者的醫師來說這樣的減少或降低應是可測量的或可感覺到的。
本發明的目的在于提供治療運動障礙的方法，如特發性震顫或帕金森病。更具體地說，本發明的目的在于有效地治療運動障礙，而沒有經常伴隨其他治療方式的嚴重的危險和/或副作用，或具有顯著降低的這類副作用和/或危險的數目。這類危險和副作用包括但不限于鎮靜、用藥過量的危險、以及呼吸停止。
環狀酰脲具有以下通式(I) 其中，R3和R4各自獨立地選自由低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨立地是氫原子或以下化學式的原子團 其中R5和R6各自獨立地選自由H、低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組，其藥用鹽、代謝物、以及前藥可用于治療運動障礙，尤其是特發性震顫、與帕金森病有關的震顫或其他運動障礙、局灶性張力障礙、書寫痙攣或下肢不寧綜合征、或任何以上列舉的其他運動障礙。
可用于本發明的方法的一種優選類型的環狀酰脲是在5-位置雙取代的巴比土酸衍生物。本發明的另一個優選具體實施例使用5，5-二苯基巴比土酸和衍生物來治療運動障礙。可用于本發明的治療方法的特定優選化合物包括N，N-二甲氧甲基二苯基巴比土酸(DMMDPB)、單甲氧甲基二苯基巴比土酸(MMMDPB)和二苯基巴比土酸(DPB)、以及其藥用鹽和前藥。
可用于本發明的治療方法的化合物可以通過任何已知的合成技術制備。用實例的方法，結合于本文作為參考文獻的美國專利第4,628,056號和第6,093,820號披露了制備用于本發明的化合物的這類方法的實例。制備MMMDPB的優選途徑在實施例1中說明。
可用于本發明的治療方法的化合物可以配制成組合物或劑型，其另外和可選地包括任何適當的佐劑、賦形劑、添加劑、載體、溶劑、另外的治療藥劑(例如，用于聯合用作聯合治療，包括例如一種或多種另外的藥劑，用于治療運動障礙和/或同時的生理狀態)、生物利用度增強劑、副作用抑制成分、或其他并不有害地影響組合物治療運動障礙的效力的組分。
本發明的治療運動障礙的化合物的藥用鹽以及其生理功能衍生物包括衍生自適當堿的鹽，如堿金屬(例如，鈉、鉀)、堿土金屬(例如，鈣、鎂)、銨、以及NX4+(其中X是C1-C4烷基)。氨基的藥用鹽包括有機羧酸鹽，如酒石酸鹽、脂族酸鹽、環脂族酸鹽、芳香酸鹽、雜環酸鹽、羧酸鹽、以及磺酸類有機酸鹽，如甲酸鹽、葡糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、氨茴酸鹽、甲磺酸鹽、水楊酸鹽、羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、扁桃酸鹽、雙羥萘酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、硬脂酸鹽、藻酸鹽、羥基丁酸鹽、環已基氨基磺酸鹽、粘酸鹽和半乳糖醛酸鹽等、乳糖酸鹽、富馬酸鹽、以及丁二酸鹽；有機磺酸，如甲磺化油酸鹽、乙磺酸鹽、異硫羰酸鹽、次芐基磺酸鹽、以及對甲苯磺酸鹽；及無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、以及磷酸鹽等。具有羥基的化合物的藥用鹽包括所述化合物的陰離子和適當的陽離子如Na+、NH4+或NX4+(其中X是，例如，C1-C4烷基)、Ca++、Li+、Mg++、或K+以及鋅，或由伯胺、仲胺、以及叔胺、環胺、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、以及普魯卡因等制成的有機鹽。所有這些鹽可以通過傳統方式從相應的化合物制備，例如，通過適當的酸或堿與游離態的化合物起反應。
供本文所述治療之用的本發明的治療運動障礙的化合物的鹽將是藥用的(制藥上可接收的)，即，它們將是衍生自藥用酸或堿的鹽。然而，非藥用酸或堿的鹽也可以設法用于，例如，制備或提純藥用化合物。所有鹽類，不管是否衍生自藥用酸或堿，都在本發明的范圍內。本文披露的化合物的前藥和活性代謝物也在本發明的范圍內。
前藥前藥是藥理上活性化合物或更通常是不活潑化合物，其通過代謝轉化被轉化成藥理上活性藥劑。在體內，在生理條件下前藥容易進行化學變化(例如，被自然發生的酶所作用)，從而導致釋放藥理上活性藥劑。前藥可以與它們要轉化成的活性組分相同的方式給予，或它們可以容器形式遞送，例如，透皮貼劑或其他容器，其適合于允許(通過提供酶或其他合適的試劑)前藥隨時間緩慢地轉化成活性組分，以及向患者遞送活性組分。
MMDPB的適當前藥包括但不限于MMDPB的一(單)磷酸鹽和二磷酸鹽以及一膦酰基烷氧基和二膦酰基烷氧基衍生物。優選的前藥是一膦酰基羥甲基和二膦酰基羥甲基衍生物。
一種合成前藥的示范性方法涉及由以下化學式表示的衍生劑
其中A是任何離去基團，其被本發明的化合物中的親核叔胺基團所置換。離去基團A的適當實例包括但不限于甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽(triflate)、碘、溴、氯、乙酸鹽、以及羥基。適當離去基團的進一步討論可以參看Hatshorn，S.R.，Aliphatic NucelophilicSubstitution，Cambridge University Press，1973。
R7和R8獨立地表示任何合適的有機或無機殘基，如但不限于直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基等；芳基，如芐基或苯基；環烴，如環己烷；或任何用一個或多個雜原子取代的上述殘基，如S、N、或O。
每個Y獨立地表示磷酸鹽保護基，如但不限于甲基、乙基、叔丁基、芐基、異丙基、或更一般地說低級(C1-C4)烷基或芐基。磷酸鹽保護基的其他合適實例可以參看Green T.W.，et al.，ProtectiveGroups In Organic Synthesis，2ndEd.，Wiley，New York，1991。
根據以下所示方案可以設想合適前藥的合成 (proton scavenger＝質子消除劑；trifluoroacetic acid＝三氟乙酸)
其中R1、R2、R3、以及R4是如上所述。
前藥的一種替代合成法示于以下的方案中。
其中W和Z是類似于A的離去基團，并且可以相同或不同。T是任何有機或無機陽離子物質。合成前藥的適當反應條件說明于美國專利第5,985,856號，其結合于本文作為參考文獻。以下是供本發明之用的特別設想的前藥的非限制性實例化學式(V)
化學式(VI) 化學式(VII) 另外的前藥可以容易地通過本發明的化合物之一的羥基衍生物與活化氨酰基、半丁二酰、或酰基起反應以產生前藥酯來制備。可替換地，羥基衍生物可以與鹵化烷基酯或與雙烷酰基縮醛起反應或與乙酐縮合產生另外的前藥。參看美國專利第4,260,769號和第3,679,683號，將其結合于本文作為參考。
活性代謝物活性代謝物是一種化合物，其來自另一種化合物在給予受治療者以后的代謝。代謝物可以用本領域公知的技術加以鑒定。活性代謝物的實例是MMMDPB和DPB，其每一個在DMMDPB的受體中產生。相反地，MMMDPB和DMMDPB的每一個是DPB的前藥，而DMMDPB是MMMDPB的前藥。
本發明還利用含有以下化學式的至少一種化合物的劑型來治療運動障礙 或其藥用鹽、代謝物、或前藥，其中R1、R2、R3、以及R4是如上文所述，用于獸醫和人醫療用途。
在這類劑型中，活性組分優選與一種或多種藥用載體以及可選的任何其他治療性組分一起使用。在與劑型的其他組分相容以及對其受體不過度地有害的意義上載體必須是藥用的。
受治療者(在其中給予治療性化合物是疾病或障礙的有效治療方案)優選為哺乳動物，更優選為人，但可以是任何動物，包括在臨床試驗或篩選或使用動物模型的活性實驗的意義上的實驗動物。因而，如本領域普通技術人員可以容易明了的，本發明的方法和組合物特別適合于給予任何動物，尤其是哺乳動物，并且包括但不限于家畜，如貓科動物或犬科動物受治療者；農畜，如但不限于牛、馬、山羊、綿羊、以及豬受治療者；研究動物，如小鼠、大鼠、家兔、山羊、羊、豬、狗、貓等；鳥禽類，如雞、火雞、鳴禽等，即用于獸醫治療用途。
取決于要治療的特定運動障礙，可以給予受治療者適當的有效治療和安全劑量，如在本技術領域可以容易確定的，并且無需過度的實驗。
有效量一般而言，雖然根據本發明用于治療用途的本發明的化合物的有效劑量可以有很大的變化，其取決于所涉及的特定用途、運動障礙、或生理狀況，如在本技術領域容易確定的，但為達到治療益處的合適有效劑量的本文描述的化合物和組合物，將大致地在10微克(μg)至150毫克(mg)/千克體重/天的范圍內，優選在50μg至130mg/千克體重/天的范圍內，以及最優選在100μg至120mg/千克體重/天的范圍內。所需要的劑量可以提供為整天以適當間隔給予的一種或多種亞劑量，或可替換地以單劑量，優選用于早晨或晚上給藥。這些日劑量或亞劑量可以以單位劑型給予，例如，每單位劑型含有約150mg至約1500mg、優選約200mg至約1200mg、更優選約250mg至約850mg、以及最優選約450mg的活性組分，其是每日或每日兩次給予。在特定的具體實施例中，日劑量是每單位劑型等于或大于約200、250、300、350、400、450mg的活性組分，其是每日或每日兩次給予。通常，每日給予少于約1500mg的活性組分/單位劑型或優選少于約1200mg。可替換地，如果受體的狀況如此需要，這些劑量可以作為連續或脈沖輸液給予。治療的持續時間可以幾十年、幾年、數月、數周、或數天，只要益處持續存在。
應當明白，有效劑量可以隨以下因素而變化患者年齡、性別、身體狀況、癥狀的持續時間和嚴重性、潛在疾病或障礙(如果有的話)的持續時間和嚴重性、以及對給予的化合物的反應。因此，上述范圍是指標并進行最優化，并且因為本發明的化合物具有良好的可耐受性和低毒性，所以可以給予更高的劑量。劑量效力可以利用例如描述于以下文獻中的準則進行評價，即Fahn S.et al.，Clinicalrating scale for tremor，InParkinson’s Disease and Movementdisorders，MD，USA225-234，將該部分結合于此作為參考。
給藥方式和劑型與化合物或組合物的治療量緊密相關，其對于給定治療用途是所需要而有效的。
適當的劑型包括但不限于口服、直腸給藥、舌下給藥、粘膜給藥、鼻給藥、眼給藥、皮下給藥、肌內給藥、靜脈內給藥、透皮給藥、脊柱給藥、鞘內給藥、關節內給藥、動脈內給藥、蛛網膜下給藥、支氣管給藥、淋巴給藥、以及子宮內給藥，以及其他全身遞送活性組分的劑型。適合于口服的劑型是優選的。
為了制備這類劑型，按照傳統藥物混合技術，一種或多種上述化學式(I)的化合物完全與藥物載體混合。載體可以采用各種各樣的形式，其取決于用于給藥的所需要的制劑形式。
在制備口服劑型中的組合物時，可以采用任何通常的藥物介質。因此，對于液體口服制劑，如混懸劑、酏劑、以及溶液，適當的載體和添加劑包括水、乙二醇、油、乙醇、增香劑、防腐劑、著色劑等。對于固體口服制劑，如散劑、膠囊劑、以及片劑，適當的載體和添加劑包括淀粉、糖類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于容易給藥，片劑和膠囊劑是最有利的口服劑量單位形式。如果需要的話，可以通過標準技術使片劑成為糖衣片劑或腸溶衣片劑。
對于胃腸道外劑型，載體將通常包括無菌水，雖然可以包括其他組分，例如，有助于溶解性或用于防腐的組分。也可以制備可注射溶液，在這種情況下可以采用適當的穩定劑。
在某些應用中，使用“載體化(vectorized))”形式的活性劑可以是有利的，如通過將活性劑包膠在脂質體或其他膠囊用介質中，或通過固定活性劑，例如，通過共價結合、螯合作用、或締合配位作用，在適當的生物分子上，如那些選自蛋白質、脂蛋白、糖蛋白、以及多糖的生物分子。
本發明的利用適合于口服的劑型的治療方法可以提供為分散單位如膠囊劑、扁囊劑、片劑、或錠劑，每個含有預定量的作為粉末或顆粒的活性組分。可選地，可以采用在水液體或非水液體中的混懸劑，如糖漿劑、酏劑、乳劑、或飲劑。
片劑可以通過加壓或模壓、或濕法造粒制成，可選地具有一種或多種助劑。壓制片劑可以通過用適當的機器加壓來制備，其中活性化合物是處于自由流動形式如粉末或顆粒，其可選地與粘合劑、崩解劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑、或拔染劑進行混合。由粉狀活性化合物和適當載體的混合物組成的模制片劑可以通過用適當機器進行模壓來制備。
糖漿劑可以通過將活性化合物加入糖(例如蔗糖)的濃水溶液來制備，其中也可以加入任何助劑。這類助劑可以包括增味劑、適當的防腐劑、阻滯糖結晶的制劑、以及增加任何其他組分的溶解度的制劑，如多羥基醇，例如甘油或山梨醇。
適用于胃腸道外給藥的劑型通常包括活性化合物的無菌水制劑，其優選與受體的血液等滲(例如，生理鹽水)。這類劑型可以包括懸浮劑和增稠劑以及脂質體或其他微粒系統，其用來使該化合物靶向血液成分或一種或多種器官。這些劑型可以提供為單位劑量或多次劑量形式。
胃腸道外給藥可以包括任何適當形式的全身遞送或直接遞送到CNS。給藥可以例如是靜脈內給藥、動脈內給藥、鞘內給藥、肌內給藥、皮下給藥、肌內給藥、腹內(例如，腹腔內)給藥等，以及可以通過輸液泵(外部或可植入)或適于所需要給藥方式的任何其他合適方式來完成。
鼻和其他粘膜噴霧劑型(例如，可吸入劑型)可以包括活性化合物的凈化水溶液以及防腐劑和等滲劑。這類劑型優選調節到與鼻或其他粘膜相容的pH和等滲狀態。可替換地，它們可以是懸浮在氣體載體中細分的固體粉末形式。這類劑型可以通過任何合適的方式或方法加以遞送，例如，通過霧化吸入器、霧化器、定量吸入器、或類似裝置。
用于直腸給藥的劑型可以提供為具有適當載體的栓劑如可可脂、氫化脂肪、或氫化脂肪族羧酸。
透皮劑型可以通過將活性劑加入觸變或膠狀載體來制備，如纖維素類介質，例如，甲基纖維素或羥乙基纖維素，然后生成的劑型填充在透皮裝置中，其適合于固定在與穿戴者的皮膚相接觸的部位。
除上述組分以外，本發明的劑型可以進一步包括一種或多種助劑，其選自稀釋劑、緩沖劑、增香劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。
本發明的劑型可以具有立即釋放輪廓(profile)、緩釋外形、遲釋外形、或本領域技術人員公知的任何其他釋放輪廓。
DMMDPB的藥物動力學研究表明，在人體中此藥物迅速代謝為MMMDPB，然后緩慢地代謝為DPB。研究表明，在發作活動的若干動物模型中DBP發揮抗驚厥性能。(然而，本發明者已指出，在運動障礙中MMMDPB本身可以是活性的。)不管怎樣，給予DMMDPB導致DPB的持續來源，其已表明提供延長的抗驚厥活性。
DMMDPB是一類非鎮靜巴比妥酸酯化合物中的一員。在動物模型中已證明它可以保留苯巴比妥的抗驚厥性能(′056專利)。因此，它可能提供廣譜巴比妥酸酯抗驚厥藥而沒有鎮靜的劑量限制副作用。通過消除鎮靜、并因而增加可耐受劑量，DMMDPB進一步提供以下可能性借助于可以使用更高劑量，從而獲得更有效的抗驚厥藥。可以預期，當此化合物(或其代謝物例如，MMMDPB和DPB)用來治療運動障礙時，這些有益性能可以持續存在。
DMMDPB是一種前藥并轉化成MMMDPB，其本身又轉化成DPB-DMMDPB的活性代謝物。除人體以外在大鼠和狗中均已觀測到后一種轉化。DPB是巴比土酸類的一員，其似乎具有抗驚厥活性而沒有某些巴比妥酸酯的鎮靜催眠性能。它具有比DMMDPB更短的作用時間。在人體中的藥物動力學研究表明，DPB具有大約55小時的消除半衰期，這提示DMMDPB可以每日一次給予，從而對患者順應性具有有利影響。此信息和治療運動障礙有關。
已有大量的科學工作研究DPB在動物中的影響。在若干發作活動的動物模型中DPB發揮抗驚厥性能。使用DMMDPB導致DPB的持續來源，其提供延長的抗驚厥活性。
為了評估在人體中的安全性以及獲得藥物動力學信息，對總共64位健康男性接受實驗者進行了I期單劑量研究。48位接受實驗者接收DMMDPB而16位接受實驗者接收安慰劑。所有64位接受實驗者成功完成該研究。這些接受實驗者是年齡在18歲至55歲之間的健康、非吸煙男性。用膠囊劑口服的DMMDPB的劑量是在攝食條件(高脂肪早餐)下的25mg、50mg、100mg、200mg、400mg、600mg、900mg、或1200mg。
DMMDPB、MMMDPB、以及DPB藥物動力學表明，直到1200mg，在給藥劑量和測得的血漿濃度之間存在近似線性關系。沒有觀測到神經性變化。隨著增加的劑量，DMMDPB對認知或精神運動功能沒有明顯影響。
對總共40位健康男性接受實驗者進行了I期多次劑量臨床研究。30位接受實驗者接收DMMDPB而10位接受實驗者接收安慰劑。所有40位被實驗者成功完成該研究。這些被實驗者是年齡在18歲至55歲之間的健康、非吸煙男性。對每位接受實驗者口服給予總共16個劑量的DMMDPB、在第一周單劑量，接著每日兩次給藥一周。在攝食條件下劑量是150mg、200mg、300mg、450mg、或600mg。
DMMDPB耐受性良好。觀測到較輕的不良事件，其也發生于安慰劑接受實驗者。DMMDPB、MMMDPB、以及DPB藥物動力學表明，直到600mg，存在近似線性關系。在神經性變化的第13、14、15天觀測到DMMDPB、MMMDPB、以及DPB的最小血漿濃度。隨著增加的劑量，DMMDPB對認知或精神運動功能沒有明顯影響。
對總共16位健康男性接受實驗者進行了I期臨床研究。12位接受實驗者接收DMMDPB而4位接受實驗者接收安慰劑。15位接受實驗者成功完成該研究。這些接受實驗者是年齡在18歲至55歲之間的健康、非吸煙男性。口服給予總共28個劑量的DMMDPB，每日兩次給藥，時間為兩周。在攝食條件下劑量是450mg或600mg。
DMMDPB耐受性良好。觀測到較輕的不良事件，其也發生于安慰劑接受實驗者。DMMDPB、MMMDPB、以及DPB藥物動力學表明，直到600mg，存在近似線性關系。第13、14、以及15天的DMMDPB、MMMDPB、以及DPB的最小血漿濃度表明，隨著14天的給藥(28個劑量)已達到穩態(DMMDPB、MMMDPB)和接近穩定(DPB)。沒有觀測到神經性變化。DMMDPB對認知或精神運動功能具有很少或沒有影響。
可以認為在控制所有運動障礙時用非鎮靜巴比妥酸酯進行的治療可以是有效的。具體而言，在治療震顫時，刺激丘腦腹中間核似乎是非常有效的，不僅對于患有帕金森病的患者而且對于患有特發性震顫的患者。Lozano.Arch.Med.Res.2000，31(3)266-269；Kisset al.，Neuroscience，2002，113(1)137-143。立體定位丘腦切開術已用于選擇的病例以治療帕金森病以及特發性震顫。Balas et al.，Rev.Neurol.2001，32(6)520-524。這些發現提示，在帕金森病以及特發性震顫中產生震顫所必要的神經基質可能是類似的，而本發明者完全預期它們對相同的治療起反應。此外，本發明者舉出的觀測證據-本治療對于局灶性張力障礙如書寫痙攣是有效的，支持以下想法本發明可有效治療所有運動障礙，不管與疾病如帕金森病或特發性震顫有關，還是與沒有報道過的疾病、或特發性起源有關。
實施例通過以下非限制性實施例可以更完全地理解本發明的特點和優點。
實施例1-MMMDPB的合成在反應器中加入氯苯(15ml)，攪拌，并開始氮氣流。將N，N′-二甲氧甲基巴比土酸(1.84g)加入反應器。攪拌混合物10分鐘，然后加熱直到55-60℃。再攪拌混合物10分鐘。加入氯化鋁(AlCl3，0.66g)。在約60℃攪拌混合物10分鐘。加熱混合物直到100-110℃，并再攪拌10分鐘。混合物冷卻到60℃。停止氮氣流。加入在去離子水(30ml)中的鹽酸冷溶液(32％，0.5ml)。在5℃攪拌混合物約30分鐘。過濾懸浮液，然后用冷氯苯(2ml)洗滌濾餅。將來自洗滌的濾液加入來自過濾的濾液。分離氯苯(下層)相。允許蒸發來自下層相的大部分氯苯。用乙酸乙酯(10ml)稀釋生成的殘余物。用0.5N氫氧化鈉(15ml)提取溶液，同時保持溶液的溫度在20℃或更低。用冷去離子水(15ml)洗滌乙酸乙酯相。將水加入堿性提取液。用鹽酸溶液(32％，1ml)酸化提取液，同時保持其溫度低于20℃。攪拌混合物30分鐘。然后過濾懸浮液。用去離子水(5ml)洗滌濾餅以產生粗MMMDPB。
提純粗制品，具體如下。第二反應器加入乙醇(95％，4.5ml)。開始攪拌。將粗MMMDPB(0.87g)加入反應器。加熱混合物直到60℃并攪拌約30分鐘。混合物冷卻到室溫，并攪拌約30分鐘。過濾生成的懸浮液。用乙醇(95％，1ml)洗滌濾餅。在60℃的真空烘箱中干燥濕制品約10小時。
實施例2-在II期雙盲研究中特發性震顫的治療利用明確特發性震顫的標準選擇12位患者，如由特發性震顫的美國國家衛生研究所(NIH)診斷標準和震顫研究組(TRIG)提出的診斷自發性震的標準所分類的。參見Jankovic J.EssentialTremorClinical Characteristics，Neurology，2000054(Suppl 4)；S21-25，將其全部內容結合于本文作為參考。根據這些協議，患者必須具有兩上肢的兩側姿勢性震顫且在一臂幅度等級評定為2或更大而在另一臂為1或更大，其是可見的、持續的、以及長期存在的(優選大于3年)。在開始研究前7天逐漸減少患者的藥物和維生素、能量飲料、葡萄柚、以及補充物。在逐漸減弱后，在研究開始前14天指導他們停止震顫藥物。有某些膳食限制使患者隨機接收DMMDPB，在早晨和晚上每日兩次400mg(相隔12小時，總日劑量800mg)或安慰劑(9位患者用藥物，3位患者用安慰劑)，時間為14天。在給藥前一天以及給藥的最初兩天限制患者，以獲得基線神經評估。利用建立的等級評定方法，在0、1、2、4、6、8、10、12、14、15、16、18、20天以及在終止治療后至少2周對震顫進行評價。參見S.et al.，Clinical rating scale for tremor，InParkinson’s Disease and Movement Disorders，Jancovic J.，Tolosa E.(EDs.)1998Urban & Swarzenberg，Inc.Baltimore，MD，USA225-34。測量了同時存在的DMMDPB的血漿濃度。在第1、2、4、6、8、10、12、14天和在第16、18、20、22天的早晨探望期間以及在試驗給藥后2、4、8、以及12小時收集血液試樣。還評價了不良事件。
用至少下述之一對震顫進行評價臨床等級評定量表、患者報告的傷殘/癥狀量表、以及神經生理測量，如加速計記錄。因為在文獻中加速度測量術評分和功能性傷殘評分之間的相關性已受到批評，所以使用臨床等級量表和患者報告作為主要參數。
在非盲狀態下，治療患者2-4、6-9、以及11，而對患者1、5、以及10則用安慰劑。如從表1可以看到的，在用DMMDBP治療14天后，與基線相比，9位經治療患者中的5位顯示出大于50％的改善。使用安慰劑的患者呈現出小于50％的改善。通過單尾t檢驗，在藥物治療患者中顯示的改善水平是統計顯著的(p＜0.02)。
表1
將在基線震顫評分中的平均絕對變化和DMMDBP、MMMDPB、以及DPB的血漿濃度示于表2和圖1。
表2
ND＝未測定在給予特發性震顫患者多次口服劑量的DMMDPB以后基線震顫評分的平均絕對變化與MMDPB和DPB的血漿濃度示于圖2。
表3表示在那些用藥物(DMMDPB)治療的患者和那些用安慰劑治療的患者之間，從基線(第一天)到復合終點(第12和14天的平均值)的震顫評分的平均變化的比較。與安慰劑組的8.0相比，治療組的平均絕對變化是18.3。利用對于獨立組的雙尾斯圖頓特t檢驗，此差異是統計顯著的(p＝0.05)。
表3
N是組中的患者數目。
1患者的t檢驗，治療與安慰劑，雙尾(2-tailed)表4示出了在用藥物(DMMDBP)治療的患者組和給予安慰劑的患者組之間，從基線(第0天)到單終點(第14天)的震顫評分的線性趨勢的比較。在此分析中使用了在第0天和第14天之間的所有取值點。治療組的相應的基線和第14天性能分數是32.0和13.9，而安慰劑組是25.0和16.0。利用兩因素混合ANOVA模型、接著單尾F檢驗(為了比較線性趨勢)發現，從第0天至第14天，治療和安慰劑性能分數線性趨勢顯著不同(p＝0.05)。在利用此重復測量統計方法時，在受治療者內觀測到線性趨勢，其中受治療者之間的效應被過濾出來。
表4
N是治療組中的患者數目。
1線性趨勢的差異，治療與安慰劑，單尾。
實施例3-帕金森病的治療經治療的癥狀性帕金森病的患者，在服用多巴胺能藥后，經常因震顫、張力障礙和舞蹈癥運動(運動障礙)、整天顯著的運動波動(“逐漸減弱”或“時斷時續”)而苦惱。此外，帕金森病有時可以具有某些內在的張力障礙特點。所有這些震顫特點可以潛在地通過用T2000或有關化合物治療而加以減輕。
我們將選擇25位具有時斷時續現象的患者以及25位具有震顫的患者(兩組可以部分重疊，即，某些患者可以呈現兩種綜合癥)。將每天口服400直到800mg的DMMDPB對這些患者進行治療，時間為2至3周。每隔一天監測患者以評估震顫和“停止”狀態的時間的減少程度，如利用聯合帕金森病等級評定量表(UPDRS)的改型所指示的。Koller，W.C.，and Tolosa，E.，Current and Emerging DrugTherapies in the Management of Parkinson’s Disease，50(6)S1-S48(1998)。可以預期，在治療兩周后，經治療的患者將顯示出震顫減少25％-50％以及大于約10％的停止狀態時間，如常規神經檢查所證明的。
還估計在運動障礙(張力障礙和舞蹈癥)方面的改善。初步觀測結果表明，特發性震顫患者的張力障礙癥狀(例如，書寫痙攣)通過利用每天450mg的DMMDPB進行治療可以得到減輕。因而可以預期，上述方案將對張力障礙以及更一般地帕金森病患者的運動障礙具有效力。
實施例4-用膦酰基羥甲基衍生物治療特發性震顫利用明確特發性震顫的標準選擇20位患者，如由特發性震顫的美國國家衛生研究所(NIH)診斷標準和震顫研究組(TRIG)提出的診斷自發性震的標準所分類的。參見Jankovic J.EssentialTremorClinical Characteristics，Neurology，2000054(Suppl 4)；S21-25，將其全部內容結合于本文作為參考。根據這些協議，患者必須具有兩上肢的兩側姿勢性震顫且在一臂幅度等級評定為2或更大而在另一臂為1或更大，其是可見的、持續的、以及長期存在的(優選地大于3年)。在開始研究前7天逐漸減少患者的藥物和維生素、能量飲料、葡萄柚、以及補充物。在逐漸減弱后，在研究開始前14天指導他們停止震顫藥物。
使患者隨機接收膦酰基羥甲基衍生物，在早晨和晚上每日兩次400mg(相隔12小時，總日劑量800mg)或安慰劑(9位患者用藥物，3位患者用安慰劑)，時間為14天。在給藥前一天以及給藥的最初兩天限制患者，以獲得基線神經評估。利用建立的等級評定方法，在0、1、2、4、6、8、10、12、14、15、16、18、20天以及在終止治療后至少2周對震顫進行評價。參見Fahn S.et al.，Clinicalrating scale for tremor，InParkinson’s Disease and MovementDisorders，Jancovic J.，Tolosa E.(Eds.)1998Urban & Swarzenberg，Inc.Baltimore，MD，USA 225-34。測量了同時存在的膦酰基羥甲基衍生物、MMMDPB、以及DPB的血漿濃度。在第1、2、4、6、8、10、12、14天和在第16、18、20、22天的早晨探望期間以及在試驗給藥后2、4、8、以及12小時收集血液試樣。
用至少下述之一對震顫進行評價臨床等級評定量表、患者報告傷殘(無能)/癥狀量表、以及神經生理測量，如加速計記錄。因為在文獻中加速度測量術分數和功能性無能分數之間的相關性已受到批評，所以使用臨床等級量表和患者報告作為主要參數。
在非盲狀態下，我們預期，與用安慰劑治療的患者不同，用膦酰基羥甲基衍生物治療的患者將顯示出顯著下降的震顫。
本說明書描述和討論的具體實施例是用來將本發明者已知的利用本發明的最好方式教誨給本領域技術人員。在本說明書中的任何內容不應看作是限制本發明的范圍。可以對本發明的上述具體實施例進行改進和變化而不偏離本發明，如本領域技術人員根據上述教導所明了的。因而應當明白，在權利要求以及其等同替換的范圍內，可以不同于如具體描述的來實施本發明。
將本文引用的所有專利、申請、出版物、試驗方法、文獻、以及其他材料結合于本文作為參考。
權利要求
1.一種治療運障礙的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括對于此目的的有效量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物，其中，R3和R4各自獨立地選自由低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨立地是氫原子或以下化學式的原子團 其中R5和R6各自獨立地選自由H、低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，R5和R6各自獨立地是H或低級烷基。
3.根據權利要求1所述的方法，其中，R3和R4各自獨立地是苯基。
4.根據權利要求1所述的方法，其中，至少R1和R2之一是由以下化學式所限定 其中R5和R6各自獨立地是H或低級烷基。
5.根據權利要求1所述的方法，其中，至少R1和R2之一是-CH2OCH3。
6.根據權利要求1所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，R1是-CH2OCH3，而R2是H。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，而R1和R2都是-CH2OCH3。
8.根據權利要求1所述的方法，其中，所述運動障礙是特發性震顫。
9.根據權利要求1所述的方法，其中，所述運動障礙是帕金森病。
10.根據權利要求1所述的方法，其中，所述運動障礙是局灶性張力障礙。
11.根據權利要求10所述的方法，其中，所述局灶性張力障礙是書寫痙攣。
12.根據權利要求1所述的方法，其中，所述有效治療量是在約150mg至約1500mg之間，其以一個或兩個分開的日劑量給予。
13.根據權利要求12所述的方法，其中，所述有效治療量是在約200mg至1200mg之間，其以一個或兩個分開的日劑量給予。
14.一種治療運動障礙的方法，包括給予需要治療的受治療者一種藥用劑型，所述藥用劑型包括a)有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物，其中，R3和R4各自獨立地選自由低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨立地是氫原子或以下化學式的原子團 其中，R5和R6各自獨立地選自由H、低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組；以及b)藥用載體。
15.根據權利要求14所述的方法，其中，R5和R6各自獨立地是H或低級烷基。
16.根據權利要求14所述的方法，其中，R3和R4都是苯基。
17.根據權利要求14所述的方法，其中，至少R1和R2之一是由以下化學式所限定 其中R5和R6各自獨立地選自H或低級烷基。
18.根據權利要求14所述的方法，其中，至少R1和R2之一是-CH2OCH3。
19.根據權利要求14所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，R1是-CH2OCH3，而R2是H。
20.根據權利要求14所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，而R1和R2都是-CH2OCH3。
21.根據權利要求14所述的方法，其中，所述運動障礙是特發性震顫。
22.根據權利要求14所述的方法，其中，所述運動障礙是帕金森病。
23.根據權利要求14所述的方法，其中，所述運動障礙是局灶性張力障礙。
24.根據權利要求23所述的方法，其中，所述局灶性張力障礙是書寫痙攣。
25.根據權利要求14所述的方法，其中，所述有效治療量是在約150mg至約1500mg之間，其以一個或兩個分開的日劑量給予。
26.根據權利要求25所述的方法，其中，所述有效治療量是在約200mg至1200mg之間，其以一個或兩個分開的日劑量給予。
27.根據權利要求14所述的方法，其中，所述劑型選自由口服、直腸給藥劑型、局部給藥劑型、舌下給藥劑型、粘膜給藥劑型、鼻給藥劑型、眼給藥劑型、皮下給藥劑型、肌內給藥劑型、靜脈內給藥劑型、透皮給藥劑型、脊柱給藥劑型、鞘內給藥劑型、關節內給藥劑型、動脈內給藥劑型、蛛網膜下給藥劑型、支氣管給藥劑型、淋巴給藥劑型、以及子宮內給藥劑型組成的組。
28.根據權利要求14所述的方法，其中，所述劑型是口服劑型，其選自由片劑、膠囊劑、囊片、軟膠囊、以及糖漿劑組成的組。
29.一種治療特發性震顫的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物，其中，R3和R4各自獨立地選自由低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨立地是氫原子或以下化學式的原子團 其中，R5和R6各自獨立地選自由H、低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組。
30.根據權利要求29所述的方法，其中，R5和R6各自獨立地是H或低級烷基。
31.根據權利要求29所述的方法，其中，R3和R4各自獨立地是苯基。
32.根據權利要求29所述的方法，其中，至少R1和R2之一是由以下化學式所限定 其中R5和R6各自獨立地是H或低級烷基。
33.根據權利要求29所述的方法，其中，至少R1和R2之一是-CH2OCH3。
34.根據權利要求29所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，R1是-CH2OCH3，而R2是H。
35.根據權利要求29所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，而R1和R2都是-CH2OCH3。
36.根據權利要求29所述的方法，其中，所述有效治療量是在約150mg至約1500mg之間，其以一個或兩個日劑量給予。
37.根據權利要求36所述的方法，其中，所述有效治療量是在約200mg至1200mg之間，其以一個或兩個日劑量給予。
38.一種治療特發性震顫的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
39.一種治療特發性震顫的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
40.一種治療特發性震顫的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
41.一種治療帕金森病的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物，其中，R3和R4各自獨立地選自由低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨立地是氫原子或以下化學式的原子團 其中，R5和R6各自獨立地選自由H、低級烷基、苯基、以及低級烷基取代的苯基組成的組。
42.根據權利要求41所述的方法，其中，R5和R6各自獨立地是H或低級烷基。
43.根據權利要求41所述的方法，其中，R3和R4各自獨立地是苯基。
44.根據權利要求41所述的方法，其中，至少R1和R2之一是由以下化學式所限定 其中R5和R6各自獨立地是H或低級烷基。
45.根據權利要求41所述的方法，其中，至少R1和R2之一是-CH2OCH3。
46.根據權利要求41所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，R1是-CH2OCH3，而R2是H。
47.根據權利要求41所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，而R1和R2都是-CH2OCH3。
48.根據權利要求41所述的方法，其中，所述有效治療量是在約150mg至約1500mg之間，其以一個或兩個日劑量給予。
49.根據權利要求48所述的方法，其中，所述有效治療量是在約200mg至1200mg之間，其以一個或兩個日劑量給予。
50.一種治療帕金森病的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
51.一種治療帕金森病的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
52.一種治療帕金森病的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
53.根據權利要求1所述的方法，其中，所述運動障礙選自由震顫、張力障礙、舞蹈癥、手足徐動癥、抽搐障礙、瞼痙攣、偏側投擲癥、肌陣攣、斜頸、書寫痙攣、下肢不寧綜合征、以及撲翼樣震顫組成的組。
54.根據權利要求1所述的方法，其中，所述運動障礙選自由帕金森病、圖雷特綜合征、進行性核上麻痹、及威爾遜病組成的組。
55.一種治療運動障礙的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
56.根據權利要求55所述的方法，其中，所述運動障礙是特發性震顫。
57.一種治療運動障礙的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
58.根據權利要求57所述的方法，其中，所述運動障礙是特發性震顫。
59.一種治療特發性震顫的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據以下化學式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
60.根據權利要求59所述的方法，其中，所述運動障礙是特發性震顫。
全文摘要
本發明公開了一種治療運動障礙的方法，包括給予需要治療的人或動物受治療者有效治療量的至少一種根據以下化學式的化合物，其藥用鹽，前藥，以及其代謝物，其中R
文檔編號A61P25/14GK1717235SQ200380104405
公開日2006年1月4日 申請日期2003年12月11日 優先權日2002年12月11日
發明者丹尼爾·阿龍·莫羅斯 申請人:塔羅制藥工業有限公司