醫藥組合物的制作方法

專利名稱：醫藥組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及消炎解熱鎮痛效果優良、且副作用少的醫藥組合物。
背景技術：
為了頭痛、牙痛、月經痛、關節痛、肌肉痛、咽痛等的鎮痛，喉腫等炎癥癥狀的緩解，或抑制感冒等疾病引發的發熱、頭痛、各種炎癥等，可使用配合有以布洛芬為代表的丙酸類藥物、吡羅昔康為代表的昔康(oxicam)類藥物、阿司匹林為代表的水楊酸類藥物、對乙酰氨基酚為代表的苯胺類藥物、水楊酰水楊酸為代表的吡唑啉酮類藥物、吲哚美辛為代表的吲哚乙酸類藥物等消炎解熱鎮痛藥的制劑，作為消炎解熱鎮痛藥。然而這些消炎解熱鎮痛藥的多數有胃粘膜損傷等的副作用，存在不能增加劑量以獲得足夠的消炎解熱鎮痛效果的問題。因此希望有不增加劑量而得到高的消炎解熱鎮痛效果的治療藥。

發明內容
因此，本發明的目的是提供低劑量也具有優良的消炎解熱鎮痛作用，同時減輕胃粘膜損傷等的副作用的醫藥組合物。
考慮到這一現狀，本發明者進行深入研究的結果，意外地發現消炎解熱鎮痛藥與大蒜加工產物合用，可顯著增強消炎解熱鎮痛的解熱、鎮痛、消炎作用，在低劑量時顯示優良的消炎解熱鎮痛作用，減輕胃粘膜損傷等副作用，完成了本發明。
即本發明提供含消炎解熱鎮痛藥和大蒜加工產物醫藥組合物。
大蒜加工產物，人們公知除恢復疲勞和滋補強壯作用之外，還有胃收縮力增強作用、新陣代謝促進作用、血流促進作用、肝臟保護作用等，但完全不知道對消炎解熱鎮痛藥的作用有增強的效果。
本發明的醫藥組合物，可減輕胃粘膜損傷等副作用，低劑量也具有優良的消炎解熱鎮痛作用。


圖1是顯示投給角叉菜膠后水腫體積隨時間變化的圖。在投放角叉菜膠前0.5小時前口服給予各藥物。
圖2是顯示口服給予對照組、對乙酰氨基酚單藥、或合用對乙酰氨基酚與ォキソアミヂン(Oxo-amidin)細末時的水腫指數(edema index)的圖。
圖3是顯示口服給予對照組、乙水楊胺單藥、或合用乙水楊胺與ォキソアミヂン細末時的水腫指數(edema index)的圖。
圖4是顯示口服給予對照組、布洛芬單藥、或合用布洛芬與ォキソアミヂン細末時的水腫指數(edema index)的圖。
具體實施例方式
對于本發明使用的消炎解熱鎮痛藥沒有特別限制，可例舉布洛芬、氯索洛芬鈉、酮洛芬等丙酸類藥物；吡羅昔康等昔康類藥物；阿司匹林、阿司匹林鋁、乙水楊胺、水楊酰胺、水楊酸鈉等水楊酸類藥物；對乙酰氨基酚、非那西丁、乳酰氨基苯乙醚等苯胺類藥物；水楊酰水楊酸、異丙安替比林、安替比林、安乃近等吡唑啉酮類藥物；以及阿西美辛、吲哚美辛等吲哚乙酸類藥物等。
作為消炎解熱鎮痛藥，較好是丙酸類藥物、水楊酸類藥物、苯胺類藥物、吡唑啉酮類藥物以及吲哚類藥物。丙酸類藥物較好是布洛芬、氯索洛芬鈉；水楊酸類藥物較好是阿司匹林、乙水楊胺；苯胺類藥物較好是對乙酰氨基酚；吡唑啉酮類藥物較好是異丙安替比林；吲哚類藥物較好是吲哚美辛。
本發明使用的大蒜加工產物，是百合科蔥屬蒜(Allium sativum L.)的鱗莖經加工處理而得。加工處理是例如將生蒜干燥后粉末化，或生蒜經水蒸氣蒸餾、以油、水、熱水或水溶性有機溶劑等提取處理，或生蒜經加熱等處理。用于提取的油，可例舉菜油、橄欖油、大豆油等食用植物油；水溶性有機溶劑，可例舉乙醇、異丙醇等低級醇、丙二醇、二乙二醇等二醇等。
作為大蒜加工產物，只要是上述加工產物，沒有特別限制。例如，較好是加工大蒜、大蒜提取液、大蒜浸膏、干燥大蒜等，特別好是加工大蒜。但是，加工大蒜是將加熱處理的大蒜提取液經低級醇提取等工序制備的大蒜粉末或浸膏，如市面出售的ォキソアミヂン(注冊商標)(理研化學工業株式會社制)、ォキソアミヂン(注冊商標)細末(理研化學工業株式會社制)、ォキソレヂン(Oxo-Reduin)(注冊商標)(理研化學工業株式會社制)、ォキソレヂン(注冊商標)細末(理研化學工業株式會社制)等。大蒜浸膏，如市面出售的大蒜浸膏(アルプス藥品工業株式會社制)、大蒜流浸膏(日本粉末藥品株式會社制)等。干燥大蒜，如大蒜粉、焙干大蒜粉EX(理研化學工業株式會社制)等。市面出售的這些大蒜加工產物中，較好是ォキソアミヂン(注冊商標)(理研化學工業株式會社制)、ォキソアミヂン(注冊商標)細末(理研化學工業株式會社制)、ォキソレヂン(注冊商標)(理研化學工業株式會社制)、ォキソレヂン(注冊商標)細末(理研化學工業株式會社制)等。
本發明的醫藥組合物中消炎解熱鎮痛藥與大蒜加工產物的含量重量比，消炎解熱鎮痛藥大蒜加工產物為20000∶1～1∶600較好，1500∶1～1∶300更好，150∶1～1∶150特別好，100∶1～1∶50最好。算出此含量比時，大蒜加工產物的重量，在溶劑提取物時使用減去提取溶劑的重量，在其他場合使用減去水分的干重。
本發明的醫藥組合物，用于頭痛、牙痛、月經痛、關節痛、肌肉痛、咽痛等的鎮痛。喉腫等炎癥癥狀的緩解，以及感冒為代表的感冒性疾病等的癥狀緩解，是有效的。
本發明的醫藥組合物，可根據需要適當配合所需數量的消炎解熱鎮痛藥和大蒜加工產物以外的有效成分，如抗組胺藥、鎮咳藥、祛痰藥、抗膽堿藥、交感神經興奮劑、中樞興奮劑、催眠鎮靜藥、抗血纖維蛋白溶酶藥、抗炎癥藥、消炎酶類、維生素類藥、制酸藥、生藥等。
作為抗組胺藥，較好的可例舉鹽酸異西噴地、鹽酸二苯拉林、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯特羅、鹽酸曲普利啶、鹽酸曲吡那敏、鹽酸トンジルアミン(thonzylamine hydrochloride)、鹽酸芬乙嗪、鹽酸メトジラジン(methdilazinehydrochloride)、鹽酸異丙嗪、水楊酸苯海拉明、聯苯二磺酸卡比沙明、酒石酸阿利馬嗪、鞣酸苯海拉明、茶氯酸(theoclicacid)二苯拉林、萘二磺酸美海屈林、異丙嗪亞甲二水楊酸鹽、馬來酸卡比沙明、dl-馬來酸氯苯那敏、d-馬來酸氯苯那敏、磷酸二苯特羅、富馬酸氯馬斯汀等；作為鎮咳劑可例舉鹽酸阿洛拉胺、鹽酸氯哌斯汀、檸檬酸己酮可可堿、檸檬酸替培啶、地布酸鈉、氫溴酸右美沙芬、右美沙芬、酚酞鹽、ヒベンズ酸替培啶(tipepidine hibenzoate)、フエンジゾ酸氯哌斯汀(cloperastine fendizoate)、磷酸可待因、磷酸雙氫可待因、鹽酸那可丁、那可丁等；作為祛痰藥可例舉愈創木酚磺酸鉀、愈創甘油醚、鹽酸溴己新等；作為抗膽堿藥，可用異丙碘銨、鹽酸雙環維林、丁溴東莨菪堿、顛茄總生物堿等；作為交感神經興奮劑，可例舉dl-鹽酸甲麻黃堿、dl-甲麻黃堿糖精鹽、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿等；作為中樞興奮劑可例舉無水咖啡因、咖啡因、苯甲酸鈉咖啡因等；作為催眠鎮靜藥，可列舉溴戊酰脲、烯丙基異丙基乙酰脲等；作為抗血纖維蛋白溶酶藥，可列舉氨甲環酸等；作為抗炎癥藥，可列舉甘草次酸及其類似物等；作為消炎酶類可例舉氯化溶菌酶、菠蘿蛋白酶、舍雷肽酶等；作為維生素類藥，可列舉維生素B1及其衍生物以及它們的鹽，維生素B2及其衍生物以及它們的鹽、維生素C及其衍生物以及它們的鹽、橙皮苷及其衍生物以及它們的鹽等；作為制酸劑，可列舉氨基乙酸、硅酸鎂、合成硅酸鋁、合成鋁碳酸鎂、氧化鎂、甘羥鋁(甘氨酸鋁)、氫氧化鋁凝膠、干氫氧化鋁凝膠、氫氧化鋁·碳酸鎂混合于凝膠、氫氧化鋁·碳酸氫鈉共沉淀物、氫氧化鋁·碳酸鈣·碳酸鎂共沉淀物、氫氧化鎂·硫酸鋁鉀共沉淀物、碳酸鎂、硅鋁酸鎂凝膠等；作為生藥可列舉地龍、甘草、硅皮、花椒、寬葉纈草、人參等。
此外，本發明的醫藥組合物中可適當組合使用藥學上許可的載體，如乳糖、淀粉類、結晶纖維素、蔗糖、甘露醇、輕質二氧化硅、磷酸氫鈣、氯化鈉、葡萄糖、碳酸鈣、高嶺土、硅酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉液、明膠液、羧甲纖維素、羥丙纖維素、羥丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、α化淀粉、支鏈淀粉等粘合劑；低取代度羥丙纖維素、干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、十二烷基硫酸鈉、甘單硬脂酸酯、乳糖、羧甲纖維素鈣、玉米淀粉等崩解劑；精制滑石、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等潤滑劑；巧克力色素、三氧化二鐵等著色劑；蔗糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸、甜菊素、阿司帕坦等矯味劑；檸檬酸鈉等緩沖劑；西黃芪膠、阿拉伯膠、明膠等穩定劑，根據需要還可組合使用矯臭劑、增量劑、表面活性劑、分散劑、防腐劑、香料等。
本發明的醫藥組合物的給藥形式，可例舉以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑、糖漿劑等口服，或以凝膠劑、乳膏劑等涂布劑、栓劑、貼劑等非口服劑。
本發明的醫藥組合物用上述原料制造，在將其制成制劑時，可使用通常的制劑方法。
本發明的醫藥組合物的劑量，可根據消炎解熱鎮痛藥和大蒜加工產物的種類、其組合變化，此外，也根據患者的體重、年齡、性別、癥狀、給藥形式及給藥次數等而變化。通常，一般在成人口服時，消炎解熱鎮痛藥和大蒜加工產物的總量，較好是6～10500mg/日。消炎解熱鎮痛藥每次劑量較好是5～2000mg、大蒜加工產物是0.1～1500mg。
口服時，每日可服用1～幾次。
實施例以下，列舉實施例詳細說明本發明，但本發明不限于這些實施例。
實施例1給禁食一夜的Wistar系雄性大鼠口服懸浮于0.5重量％甲基纖維素溶液的供試藥，給藥體積為2mL/kg。30分鐘后于右足跖皮下給予1重量％的角叉菜膠0.1mL，自給予角叉菜膠1小時后開始，直到6小時，每小時測定足體積。水腫抑制效果的測定，分對照組(給予0.5重量％甲基纖維素溶液)、布洛芬給藥組(5mg/kg)、ォキソアミヂン給藥組(理研化學工業株式會社制，100mg/kg)以及布洛芬(5mg/kg)加ォキソアミヂン(100mg/kg)合用組4組，每組測定4～6例。所得數據，按Tukey多重比較進行統計分析。結果以圖1表示。
給予1重量％角叉菜膠，水腫體積隨經過時間而上升，其最大值，各給藥組均在給予角叉菜膠6小時后觀察到，對照組為1.27mL，布洛芬給藥組及ォキソアミヂン給藥組分別為0.95mL、1.18mL、出現水腫抑制作用。另一方面，兩藥合用組為0.55mL，顯示比布洛芬給藥組顯著的抑制作用。
合用組與布洛芬給予組相比，在任一測定時間均顯示顯著的水腫抑制作用。
實施例2與實施例1同樣，設定以下所示條件1～3的給藥組，探討各種消炎解熱鎮痛藥與大蒜加工產物合用對水腫抑制的效果。
條件1對照組(給予0.5重量％甲基纖維素溶液)、對乙酰氨基酚給藥組(200mg/kg)、以及對乙醇氨基酚(200mg/kg)和ォキソアミヂン細末(4mg/kg)合用組，共3組，每組3例。
條件2對照組(給予0.5重量％甲基纖維素溶液)、水楊胺給藥組(50mg/kg)、以及乙水楊胺(50mg/kg)和ォキソアミヂン細末(1mg/kg)合用組，共3組，每組3例。
條件3對照組(給予0.5重量％甲基纖維素溶液)、布洛芬給藥組(10mg/kg)、以及布洛芬(10mg/kg)和ォキソアミヂン細末(0.2mg/kg)合用組，共3組，每組3例。
各條件下每組水腫的程度，用水腫指數(edema index)表示。這里水腫指數是從與圖1同樣制作的經過時間一水腫體積曲線算出的曲線下面積(各測定時間水腫體積相加的總和)。且所得數據用Tukey多重比較進行統計分析。
條件1(對乙酰氨基酚與ォキソアミヂン細末)的結果于圖2表示。對照組的水腫指數為7.00，對乙酰氨基酚(200mg/kg)給藥組為4.71，顯示水腫抑制傾向，而對乙酰氨基酚(200mg/kg)和ォキソアミヂン細末(4mg/kg)并且組為3.43，可見到顯著的水腫抑制作用。此外用Burgi的方法討論了藥物的合用效果。將對照組的水腫指數換算成1時，對乙酰氨基酚(200mg/kg)給藥組為0.673，ォキソアミヂン細末(4mg/kg)給藥組(圖中未顯示)為0.981，其積(0.660)比合用組的0.490大。因此，即使用Burgi的方法，也確認兩藥合用有明顯效果。
條件2(乙水楊胺和ォキソアミヂン細末)的結果以圖3表示。對照組的水腫指數7.80，乙水楊胺(50mg/kg)給藥組為6.21，可見水腫抑制傾向，乙水楊胺(50mg/kg)與ォキソアミヂン細末(1mg/kg)合用組為5.09，發現顯著的水腫抑制作用。另外，與條件1同樣用Burgi的方法，將對照組的水腫指數換算成1時，乙水楊胺(50mg/kg)組為0.796，如引用條件1中ォキソアミヂン細末(4mg/kg)給藥組的值(0.981)，其積(0.781)比合用組的0.653大。因此，即使用Burgi的方法也確認兩藥合用有明顯效果。
條件3(布洛芬和ォキソアミヂン細末)的結果以圖4表示。相對于對照組的水腫指數為6.24，布洛芬(10mg/kg)給藥組為4.35，見水腫抑制傾向，布洛芬(10mg/kg)和ォキソアミヂン細末(0.2mg/kg)合用組為3.53，顯示顯著的水腫抑制效果。此外，與條件1同樣以Burgi的方法將對照組的水腫指數換算成1時，布洛芬(10mg/kg)給藥組為0.697，如引用條件1ォキソアミヂン細末(4mg/kg)給藥組的值(0.981)，其積(0.684)比合用組的0.566大。因此，用Burgi的方法，也確認兩藥合用有顯著效果。
實施例3制造以下所示的制造例1～10的醫藥組合物。
制造例1
將布洛芬450重量份、溴戊酰脲600重量份、無水咖啡因75重量份、ォキソアミヂン細末(理研化學工業株式會社制)90重量份、維生素C300重量份、羥丙纖維素81重量份、低取代度羥丙纖維素405重量份、結晶纖維素672重量份混合，再加水250重量份，濕法造粒。干燥后，加硬脂酸鎂27重量份，使用壓片機(菊水制作所コレクト19TU)，壓制成形300mg/片的片劑。
制造例2將阿司匹林1500重量份、烯丙基異丙基乙酰脲180重量份、無水咖啡因75重量份、ォキソアミヂン細末(理研化學工業株式會社制)50重量份、羥丙纖維素104.5重量份、低取代度羥丙纖維素472.5重量份、結晶纖維素736.5重量份混合，再加乙醇300重量份，濕法造粒。干燥后，加硬脂酸鎂31.5重量份，與制造例1同樣制造350mg/片的片劑。
制造例3將對乙酰氨基酚900重量份、d-馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)3.5重量份、ヒベンズ酸替培啶、dl-鹽酸甲麻黃堿60重量份、愈創木酚磺酸鉀250重量份、氨甲環酸420重量份、無水咖啡因75重量份、顛茄總生物堿0.3重量份、ォキソアミヂン細末(理研化學工業株式會社制)60重量份、羥丙纖維素94.5重量份、低取代度羥丙纖維素472.5重量份、結晶纖維素707.7重量份混合，再加乙醇300重量份，濕法造粒。干燥后，加硬脂酸鎂31.5重量份，與制造例1同樣制造350mg/片的片劑。
制造例4將布洛芬450重量份、富馬酸氯馬斯汀1.34重量份、磷酸雙氫可待因24重量份、鹽酸那可丁48重量份、愈創甘油醚250重量份、無水咖啡因75重量份、ォキソアミヂン細末(理研化學工業株式會社制)100重量份、羥丙纖維素54重量份、低取代度羥丙纖維素270重量份、結晶纖維素509.66重量份混合，再加水450重量份，濕法造粒。干燥后加硬脂酸鎂18重量份，與制造例1同樣，制造350mg/片的片劑。
制造例5
將對乙酰氨基酚390重量份、乙水楊胺850重量份、d-馬來酸氯苯那敏3.5重量份、ヒベンズ酸替培啶75重量份、dl-鹽酸甲麻黃堿60重量份、氨甲環酸420重量份、無水咖啡因75重量份、顛茄總生物堿0.3重量份、ォキソアミヂン細末50重量份、羥丙纖維素94.5重量份、低取代度羥丙纖維素472.5重量份、結晶纖維素627.7重量份混合，用乙醇300重量份濕法造粒。干燥后，加硬脂酸鎂31.5重量份，與制造例1同樣制造350mg/片的片劑。
制造例6將乙水楊胺850重量份，d-馬來酸氯苯那敏3.5重量份、ヒベンズ酸替培啶75重量份、dl-鹽酸甲麻黃堿60重量份，愈創木酚磺酸鉀250重量份、氨甲環酸420無水咖啡因75重量份、顛茄總生物堿0.3重量份、ォキソアミヂン細末60重量份、羥丙纖維素94.5重量份、低取代度羥丙纖維素472.5重量份、結晶纖維素757.7重量份混合，用乙醇300重量份濕法造粒。干燥后，加硬脂酸鎂31.5重量份，與制造例1同樣制造350mg/片的片劑。
制造例7將ォキソアミヂン細末(理研化學工業株式會社制)90g、d-馬來酸氯苯那敏3.5g、磷酸雙氫可待因24g、dl-鹽酸甲麻黃堿60g、愈創甘油醚250g、無水咖啡因75g、檸檬酸60g、對羥基苯乙酯1.8g、對羥基苯丙酯0.9g、對羥基苯丁酯0.9g、苯甲酸鈉54g、精制蔗糖22500g、聚維酮K90 540g混合，加精制水60L，加濕攪拌、溶解。向其中加適當檸檬酸鈉，調節pH為3.5。向其加結晶纖維素·羧甲纖維素鈉540g，對乙酰氨基酚900g，用均化器制得均勻的懸浮液。冷卻后，加香料90g和適量精制水，使總量為90L。
將其灌裝飲料瓶，每瓶30mL，密塞后，于75℃加熱30分鐘，進行滅菌處理。
制造例8將氯索洛芬鈉180重量份、溴戊酰脲600重量份、無水咖啡因75重量份、ォキソアミヂン細末(理研化學工業株式會社制)90重量份、維生素C 500重量份、羥丙纖維素81重量份、低取代度羥丙纖維素475重量份、結晶纖維素672重量份混合，再加水250重量份，濕法造粒。干燥后，加硬脂酸鎂27重量份，與制造例1同樣，壓制成形300mg/片的片劑。
制造例9將異丙安替比林450重量份、乙水楊胺750重量份、無水咖啡因75重量份、ォキソアミヂン細末(理研化學工業株式會社制)90重量份、維生素C 150重量份、羥丙纖維素81重量份、低取代度羥丙纖維素405重量份、結晶纖維素672重量份混合，再加水250重量份，濕法造粒。干燥后加硬脂酸鎂27重量份，與制造例1同樣，壓制成形得300mg/片的片劑。
制造例10將吲哚美辛1g及ォキソアミヂン0.01g溶解于丙二醇20g及乙醇30g，添加用水20g膨潤1g的羥基乙烯聚合物而成的物質，并攪拌。再添加二異丙醇胺1.1g溶解于水10g而成的溶液，然后加余量的水，至全量100g，攪拌至完全均勻，得凝膠劑。
權利要求
1.醫藥組合物，其特征在于，含有消炎解熱鎮痛藥和大蒜加工產物。
2.如權利要求1所述的醫藥組合物，其特征在于，大蒜加工產物是加工大蒜。
3.如權利要求1或2所述的醫藥組合物，其特征在于，消炎解熱鎮痛藥是丙酸類藥物、水楊酸類藥物、苯胺類藥物、吡唑啉酮類藥物或吲哚類藥物。
4.如權利要求3所述的醫藥組合物，其特征在于，丙酸類藥物是布洛芬或氯索洛芬。
5.如權利要求3所述的醫藥組合物，其特征在于，水楊酸類藥物是阿司匹林或乙水楊胺。
6.如權利要求3所述的醫藥組合物，其特征在于，苯胺類藥物是對乙酰氨基酚。
7.如權利要求3所述的醫藥組合物，其特征在于，吡唑啉酮類藥物是異丙安替比林。
8.如權利要求3所述的醫藥組合物，其特征在于，吲哚類藥物是吲哚美辛。
全文摘要
本發明涉及含有消炎解熱鎮痛藥及大蒜加工產物的醫藥組合物。它可減輕胃粘膜損傷等副作用，即使采用低劑量也具有優良的消炎解熱鎮痛作用效果。
文檔編號A61P25/04GK1717245SQ20038010430
公開日2006年1月4日 申請日期2003年11月27日 優先權日2002年11月29日
發明者山口則和, 岡崎洋行 申請人:興和株式會社