專利名稱：包含羅氟司特和(r,r)－福莫特羅的協同組合物的制作方法
技術領域：
本發明的應用領域本發明涉及用于治療目的的某些已知活性化合物的組合。本發明組合中所用的物質是得自PDE抑制劑類的已知活性化合物和得自β2腎上腺素受體激動劑類的活性化合物。在現有技術中一直還沒有對其在本發明意義上的用于治療目的的聯合應用進行過描述。
現有技術國際專利申請WO01/13953(US專利6,624,181)描述了用于治療呼吸道病癥的得自PDE抑制劑類的化合物與得自β2腎上腺素受體激動劑類的化合物的組合。-美國專利6,288,118一般性地描述了通過給藥磷酸二酯酶-4抑制劑和β-腎上腺素能支氣管擴張藥來對肺疾病如慢性阻塞性肺疾病或哮喘進行治療。-在Investigational Drugs 2002 3(8)1165-1170中的Current Opinion中，對PDE4-抑制劑羅氟司特(Roflumilast)進行了詳細描述。-在國際專利申請WO98/35683中描述了一種包含肺表面活性劑和羅氟司特的組合物。-在Expert Opin.Ther.Patents(2002)12(1)53-63的綜述中，對1998年1月至2001年8月期間涉及支氣管擴張藥的專利文獻進行了分析，并且指定了不同類物質的實例性化合物，特別是PDE4-抑制劑羅氟司特。-美國專利5,795,564公開了一種利用福莫特羅(formoterol)的純(R，R)異構體的方法和組合物。-在國際專利申請WO02/066422和WO02/076933中公開了某些新β2腎上腺素受體激動劑以及其在呼吸道病癥中的應用。-在國際專利申請WO00/67741中公開了福莫特羅的純(S，R)異構體以及其應用。-在國際專利申請WO02/088167中描述了某些雄甾烷衍生物以及其與例如β2腎上腺素受體激動劑的組合。
本發明的概述本發明涉及用于預防或減少肺疾病癥狀的發作或用于治療或降低肺疾病的嚴重程度的組合物和方法。其特別是涉及用于通過給藥PDE4抑制劑以及另一種影響肺功能的藥物活性物質來治療磷酸二酯酶4(PDE4)介導的肺疾病的組合物和方法。就此而言，本發明的目的是使滿足下面條件的某種呼吸道治療可行
-顯著的抗炎作用-顯著的支氣管松弛和膨脹作用-良好的口服利用度，至少對于PDE4抑制劑而言如此-較小的副作用-對于長期治療而言良好的適應性-對支氣管高反應性的有利影響。
已經發現PDE4抑制劑羅氟司特和β2腎上腺素受體激動劑R，R-福莫特羅的聯合應用很好地滿足了上述條件，特別是由于這兩種化合物的組合可以協同作用，即表現出高于加和作用的作用的事實。
因此，本發明第一方面涉及一種通過給需要其的患者以單一聯合形式、獨立形式或獨立并循序形式給藥有效量的羅氟司特和R，R-福莫特羅來預防或減少肺疾病癥狀發作或用于預防或降低肺疾病的嚴重程度的方法，其中所說的循序給藥是在時間上接近或在時間上間隔遠。
本發明還涉及一種用于預防或減少肺疾病癥狀的發作或者治療或降低肺疾病的嚴重程度的組合物，其包含有效量的羅氟司特、有效量的R，R-福莫特羅和可藥用的賦形劑。
本發明還涉及一種用于制備可有效預防或減少肺疾病癥狀的發作或治療或降低肺疾病的嚴重程度的組合物的方法，其包括將有效量的羅氟司特和R，R-福莫特羅與可藥用的賦形劑進行混合。
本發明的詳細描述為本發明主題事件的聯合治療包括給藥羅氟司特與R，R-福莫特羅以防止肺疾病事件的開始或對已經存在的情況進行治療。兩種化合物可以在單一劑型中一起給藥。或者其可以在不同的劑型中被給藥。其可以同時給藥。或者其可以在時間上接近地或在時間上間隔遠地給藥，如可以在早晨給藥一種藥物并且在晚上給藥另一種藥物。該組合可以被預防性使用或者可以在已經出現癥狀后使用。在一些情況中，可以用該組合來防止肺疾病的發展或者阻止功能如肺功能的下降。
因此，本發明涉及羅氟司特和R，R-福莫特羅在預防呼吸道疾病的癥狀或對呼吸道病癥進行治療中的聯合應用。
在本發明的意義上，術語“羅氟司特”被理解為包括同樣可用于本發明的羅氟司特的藥理學上可接受的鹽以及N-氧化物。
相應地，術語“R，R-福莫特羅”在本發明的上下文中被理解為包括R，R-福莫特羅的藥理學上可接受的鹽。
應當清楚的是，提到的活性化合物還可以以例如其溶劑化物，特別是其水合物的形式存在。
適宜的羅氟司特或R，R-福莫特羅藥理學上可接受的鹽特別是其與酸形成的水溶性和水不溶性酸加成鹽，所說的酸如，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、恩貝酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羥基-2-萘甲酸，該酸是在鹽制備中使用的-取決于其是單-或多元酸并取決于所需的鹽-其可以與所說的藥物為等摩爾數量比或與之不同。特別優選的R，R-福莫特羅鹽是富馬酸鹽。
可提及的呼吸道病癥特別是變應原-和炎癥誘導的支氣管病癥(支氣管炎、阻塞性支氣管炎、痙攣性支氣管炎、過敏性支氣管炎、過敏性哮喘、支氣管哮喘、COPD)，其可以用本發明的組合治療并且還可以用其長期治療(如果需要的話可以對各組分的劑量進行適當調整以與當時的需要相一致，例如可根據與季節有關的需要而變化)。
本發明中“聯合應用”或“聯合”的含義應被理解為各組分可以以本身已知和常用的方式同時給藥(以組合藥物的形式)、或多或少地同時給藥(由獨立地包裝單位來進行)或相繼給藥(直接相繼給藥或者以相對較大的時間間隔相繼給藥)。舉個例子，可以早上給一種藥，在當天的隨后時間給一種藥。或者在另一種方案中，一種藥物可以每天給藥兩次而另一種藥物每天給藥一次，其作為一天兩次的劑量之一同時進行或者單獨進行。
本發明中“聯合應用”或“聯合”的含義特別是應被理解為指的是兩種組分以協同方式一起起效。
R，R-福莫特羅通常以口服或鼻噴霧或氣霧劑的形式被給藥，或者以吸入粉末的形式被給藥。R，R-福莫特羅通常不全身給藥或注射給藥。羅氟司特可以被口服給藥或通過吸入給藥(口服或鼻內)。本發明考慮或者以一種傳遞形式如吸入器將兩種藥物共同給藥，其在相同的吸入器中放入兩種藥物。或者，可以將羅氟司特制成丸劑，然后將其包裝到具有包含R，R-福莫特羅的吸入器的藥物包裝中。
因此，本發明中“使用”的含義可以被理解為涉及羅氟司特時主要是口服給藥。由于本發明聯合應用的協同作用，其可以以較低的劑量口服給藥R，R-福莫特羅，從而避免了以較高劑量口服給藥時R，R-福莫特羅的副作用。因此，就R，R-福莫特羅而言，本發明的“使用”主要被理解為指的是口服給藥，但是其也可以被理解為以吸入形式進行的局部應用。對于吸入而言，R，R-福莫特羅優選以氣霧劑的形式被給藥，該固態、液態或混合組分的氣霧劑顆粒具有0.5至10μm的直徑，有利地具有2至6μm的直徑。
氣霧劑的產生可以通過例如壓力驅動的噴射霧化器或超聲霧化器來進行，但是有利地是通過推進劑驅動的計量劑量的氣霧劑或得自吸入膠囊的微粉化活性化合物的不含推進劑的給藥來進行。
活性化合物的給藥劑量為各自的常規劑量，考慮到個自的活性，這些活性相互之間有積極影響和相互增強的作用，所以更加可能的，與標準劑量相比，可減少活性化合物聯合給藥的各自的數量。對于吸入而言，R，R-福莫特羅傾向于每天給藥一次、兩次或三次，每天的給藥劑量優選為10至50μg。
根據所用的吸入器系統，除活性化合物外，該給藥形式還包含所需的賦形劑，如，例如推進劑(例如在計量劑量的氣霧劑的情況中的氟利昂)、表面活性物質、乳化劑、穩定劑、防腐劑、矯味劑、填充劑(例如在粉末吸入劑情況中的乳糖)或如果適宣的話，可包含另外的活性化合物。
對于吸入目的而言，可以采用許多裝置，其可以采用對患者而言盡可能恰當的吸入技術產生最佳粒度的氣霧劑或將最佳粒度的氣霧劑進行給藥。除使用適配器(間隔物、膨脹器)和梨形容器(例如Nebulator，Volumatic)以及發射煙狀噴霧的自動裝置(Autohaler)外，對于計量劑量的氣霧劑而言，尤其在粉末吸入器的情況中，可利用許多專門的溶液(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或在歐洲專利申請EP 0 505 321中描述的吸入器)，用其可以實現活性化合物的最佳給藥。
在R，R-福莫特羅口服給藥的情況中(其是本發明聯合應用的優選給藥形式)，日劑量為每天20至120μg，每天口服給藥一次、兩次或三次。
在羅氟司特口服給藥的情況中(其是優選的給藥形式)，日劑量為每天100至500μg，優選每天口服給藥一次。
在用于口服給藥藥物的情況中，用本身已知并且本領域技術人員熟悉的方法將活性成分羅氟司特和/或R，R-福莫特羅配制成藥物。所說的活性成分是以片劑、包衣片、膠囊、乳劑、混懸液或溶液形式用作藥物，所說的藥物優選地組合有適宜的藥用賦形劑或載體，活性化合物的含量有利地為0.1至95％，并且，通過對賦形劑和載體進行適宜選擇，可以獲得針對該活性化合物和/或所需的起效時刻而精確定制的藥物給藥形式(如緩釋形式或腸溶形式)。在羅氟司特和R，R-福莫特羅以口服單一單位劑型的形式每天口服給藥一次的情況中，優選地將R，R-福莫特羅制備成長期釋放的該類方式。
根據他/她的專業知識，本領域技術人員熟悉適用于所需藥物制劑的賦形劑或載體。除溶劑、膠凝劑、片劑賦形劑和其它活性化合物載體外，其還可以使用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、止泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或促滲劑以及絡合劑(例如環糊精)。
權利要求
1.羅氟司特和R，R-福莫特羅在預防人呼吸道病癥的癥狀或對人呼吸道病癥進行治療中的聯合應用。
2.羅氟司特和R，R-福莫特羅在預防人呼吸道病癥的癥狀或對人呼吸道病癥進行治療中的聯合應用，其包括以100至500μg的日劑量給藥羅氟司特和以10至120μg的日劑量給藥R，R-福莫特羅。
3.適用于如權利要求1或2所述的聯合應用的藥物，其包含固定或自由組合的羅氟司特和R，R-福莫特羅。
4.如權利要求3所述的藥物，其是固定的口服組合。
5.如權利要求3所述的藥物，其是包含日劑量為100至500μg羅氟司特和日劑量為10至120μg R，R-福莫特羅的固定的口服組合。
6.如權利要求3所述的藥物，其是包含口服制劑的羅氟司特和適于通過吸入給藥的制劑的R，R-福莫特羅的自由組合。
7.如權利要求3所述的藥物，其是包含日劑量為100至500μg的口服制劑的羅氟司特和日劑量為10至50μg適于通過吸入給藥的制劑的R，R-福莫特羅的自由組合。
8.如權利要求3所述的藥物，其是包含口服制劑的羅氟司特和適于通過吸入給藥的制劑的R，R-福莫特羅的兩種包裝單位的藥物包裝。
9.用于預防或減少肺疾病的癥狀發作或用于治療或降低肺疾病的嚴重程度的方法，其給需要其的患者給藥有效量的羅氟司特和R，R-福莫特羅，所說的兩種物質是以單一的聯合形式，單獨或單獨并且循序進行給藥的，其中所說的循序給藥是在時間上接近或有一定的時間間隔。
10.如權利要求9所述的方法，其包括以100至500μg的日劑量給藥羅氟司特并以10至50μg的日劑量給藥R，R-福莫特羅。
11.包含作為活性成分的羅氟司特的藥物包裝，其包含一種說明可以將羅氟司特與R，R-福莫特羅一起循序給藥以降低肺疾病癥狀的發作或治療或降低肺疾病的嚴重程度的說明書，其中所說的循序給藥可以在時間上接近或者可以在時間上間隔遠并且該循序給藥可以以任何次序進行。
12.包含作為活性成分的R，R-福莫特羅的藥物包裝，其包含一種說明可以將R，R-福莫特羅與羅氟司特一起循序給藥以降低肺疾病癥狀的發作或治療或降低肺疾病的嚴重程度的說明書，其中所說的循序給藥可以在時間上接近或者可以在時間上間隔遠并且該循序給藥可以以任何次序進行。
全文摘要
本發明涉及用于治療呼吸道病癥的羅氟司特和R，R－福莫特羅的聯合給藥。
文檔編號A61P11/00GK1713902SQ200380103633
公開日2005年12月28日 申請日期2003年11月26日 優先權日2002年11月27日
發明者R·博伊姆, D·邦德舒, D·馬克斯, C·維馬, S·-L·沃林 申請人:奧坦納醫藥公司