專利名稱：葫蘆素滴丸及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉一種能治療遷延性肝炎、慢性肝炎以及肝癌等疾病的葫蘆素藥物滴丸及其制備方法。
本發明的背景技術由于生活水平的提高，好多疾病也隨之而來威脅著人類的健康，例如遷延性肝炎、慢性肝炎、肝癌等疾病嚴重影響了人類生活質量、威脅著人類健康，給家庭和社會帶來嚴重的負擔，患肝病的人愈來愈多，其危害性也日益突出，有效防治肝炎等疾病已成為醫藥衛生工作者的一項重要課題，越來越引起國內外醫學界的重視。
葫蘆素滴丸是以葫蘆科植物甜瓜(Cucumis melo L.)的果柄提取精制得到的葫蘆素，藥理研究表明，具有保肝、抗肝炎作用；細胞毒性和抗腫瘤作用；提高免疫功能；對血管通透性的影響等作用，所以在臨床上得到了大量的應用，對肝炎等疾病的治療起到了積極的作用。
為了更好發揮葫蘆素的臨床療效，醫藥工作者對其制劑進行了大量的研究。目前，以葫蘆素為主要原料制成的藥品多為片劑。但片劑崩解時間長、起效慢，所以需要提供一種能迅速起效且使用方便、耐受性好的制劑來解決上述問題。滴丸作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，而且工藝簡單，值得推廣。我們對現有劑型進行了改革，以利于更好地發揮葫蘆素的療效，并使其更適用于工業化生產。
本發明的發明內容(一)劑型選擇依據目前，以葫蘆素為主要原料制成多為片劑，主要是用于肝炎等疾病的治療。片劑雖然使用比較方便但不能達到迅速起效的作用，所以需要提供一種能迅速起效耐受性好的制劑來解決上述問題，滴丸作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，而且工藝簡單，值得推廣。
滴丸劑可以含服，不僅方便了用藥，藥物也可以通過口腔粘膜直接吸收，提高療效。
滴丸劑可以含服，不僅方便了用藥，藥物也可以通過口腔粘膜直接吸收，提高療效。
(二)質量標準制定除按《中國藥典》2000年版一部滴丸劑項下所規定的重量差異限度，溶散時限等項目外，制定了藥物滴丸的薄層色譜鑒別。同時新增了HPLC測定樣品中葫蘆素B的含量。
(三)初步穩定性研究從2003年5月開始留樣觀察，并按臨床用質量標準和衛生學標準檢驗，結果表明，該制劑在室溫自然條件下質量穩定。
(四)藥效學研究葫蘆素具有廣泛的生理活性，近年來應用葫蘆素治療肝炎等疾病的藥理研究(1)葫蘆素有保肝、抗炎作用取大鼠70只分成三組，為別為對照組、肝損傷組、葫蘆素組進行試驗，皮下葫蘆素B0.2mg/kg，可使血清谷丙轉氨酶(SGPT)明顯下降，肝小葉中央壞死區大部分修復，肝細胞漿疏松、空泡變性和脂肪變性明顯減少，肝糖元蓄積增多，肝組織炎癥反應較對照減輕。大鼠35只分成兩組，為別為肝硬變對照組、葫蘆素組進行試驗，給試驗肝硬變大鼠長療程(6周)，皮下注射葫蘆素B0.2mg/kg，能明顯抑制肝纖維組織增生，防治肝脂肪變性以及肝硬變的形成和發展。給大鼠注射葫蘆素B0.1mg/kg和0.2mg/kg，兩劑量組肝臟內凋亡細胞數和Fal及FasL陽性細胞數均明顯低于LPS組，并有顯著性差異，說明葫蘆素B可通過抑制Fas和FasL表達，從而抗肝細胞凋亡，產生保肝作用。以上試驗均說明葫蘆素B有良好的保肝和抗肝炎作用。(2)細胞毒性和抗腫瘤作用葫蘆素B在0.65ug/ml濃度下，可使體外培養HeLa細胞出現細胞壁破壞，在1.25ug/ml濃度以上時，可使HeLa細胞出現細胞自溶。表明葫蘆素B具有較強的細胞毒作用。葫蘆素B對280肉瘤和艾氏腹水癌也呈現強的細胞毒性。按抗腫瘤藥物常規篩選法進行試驗，結果葫蘆素B(0.5mg/kg，ip，qd×10)對帶瘤小鼠肉瘤37有較強的抑制作用。用葫蘆素片合并化療藥物治療原發性肝癌44例，治后一年生存率47.7％(21/44)，中位生存期12個月，平均生存期12.5±7.54月，比同期單用同一化療方案對照組一年生存率9％(4/44)，中位生存期5月，平均生存期6.1±7.12月，有非常顯著差異(P＜0.01)。且葫蘆素組尚有8例存活，而后者僅2例。(3)提高免疫功能選用小鼠(im，qd×5)觀察葫蘆素B對多種免疫反應的影響，發現大劑量(0.8mg/kg)可使碳廓清率和巨噬細胞吞噬率均顯著提高，中等劑量(0.4mg/kg)則明顯增加溶血素的含量，而較小劑量即可使空斑形成細胞數量和T淋巴細胞轉化率(0.2mg/kg)以及T細胞數量(0.1mg/kg)顯著增加。表明，葫蘆素B對小鼠免疫反應有明顯增強作用，但主要用于細胞免疫，對體液免疫也有較強的作用。(4)對血管通透性的影響取小鼠20只，用熒光素法研究葫蘆素BE對毛細血管通透性的作用，結果，葫蘆素BE對正常動物和荷瘤動物均能增加毛細血管的通透性，表明葫蘆素BE對循環有促進作用。
(五)急性毒性研究試驗葫蘆素B給小鼠一次灌胃給藥，其LD50為14.0±3.0(mg/kg)。葫蘆素B、葫蘆素BE分別給小鼠一次皮下給藥，其LD50分別為1.0±0.07(mg/kg)、6.6±1.0(mg/kg)。
(六)長期毒性研究試驗選取大鼠，每天灌胃給藥葫蘆素BE，劑量為2mg/kg(按體重計算相當于臨床服用劑量的100倍)，藥物用淀粉糊配成，生理對照組口服淀粉糊。全部動物同一條件下飼養，連續2個月，結果對大鼠的一般狀況、體重增長，生長發育沒有什么影響。兩組動物生理生化指標均在正常范圍內。組織學觀察，對心臟有輕微影響。對肝、腎、脾、肺、腎上腺、胃、十二指腸、大腦、小腦、睪丸、附睪、卵巢等主要臟器組織無明顯影響。
(七)制備工藝研究在現有技術中可以用各種方法制備滴丸，考察了各種賦形劑如明膠、PEG等對崩解的影響，考察了冷凝劑對成型的影響，最后選定用PEG4000、PEG6000作為賦形劑，用液體石蠟作為冷凝劑，發現采用PEG4000、PEG6000就能達到所預期的目標。經考察，最優選的制備方法如下(但本發明并不僅限于該最優選的制備方法)將PEG4000、PEG6000至于80-85℃的水浴中加熱至熔融，加入葫蘆素藥物藥粉，混合均勻，將其溫度維持在75℃，滴嘴與液面保持4-8cm，優選6cm的距離，水與液體石蠟的距離保持28-32cm，優選30cm，以18-22d/min的速度，優選20d/min的速度將該混合物滴入到液體石蠟中(0-5℃)，干燥，即得。
其中使用的滴丸機的滴嘴內徑為2-3mm，優選2.5mm。制得的滴丸的丸重在28～40mg之間，每丸中的藥物含量為組合物總重量的0.3％，滴丸中的PEG4000的含量為滴丸總重量的74.8％。滴丸中的PEG6000的含量為滴丸總重量的24.9％。
用本法制得的滴丸圓整光滑，丸重差異小，并且崩解時間短，起效快。
本發明的
圖1是葫蘆滴丸的制備工藝流程圖。
實施例實施例1配方葫蘆素 0.10gPEG4000 24.85gPEG6000 8.25g制成 1000粒[制法]將葫蘆素粉成細粉，備用。基質PEG4000、PEG6000置80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以18-22d/min的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持滴距4-8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
每丸含葫蘆素0.1mg。口服，一次1～6丸，一日3次或遵醫囑。該制劑能解毒清熱，利濕退黃。用于濕熱毒盛所致遷延性肝炎、慢性肝炎及原發性肝癌的輔助治療。
實施例2配方葫蘆素 0.08gPEG4000 24.87gPEG6000 8.25g制成 1000粒制法同上。
實施例3配方葫蘆素 0.12gPEG4000 24.83g
PEG6000 8.25g制成 1000粒制法同上。
實施例4配方葫蘆素0.10gPEG4000 22gPEG6000 11g制成 1000粒制法同上。
實施例5配方葫蘆素0.12gPEG4000 23gPEG6000 10g制成 1000粒制法同上。
權利要求
1.一種葫蘆素藥物滴丸，其特征在于該滴丸是由葫蘆素、PEG4000和PEG6000所制成的滴丸。
2.一種如權利要求1所述的滴丸，其特征在于所說的滴丸的丸重為28～40mg。
3.一種如權利要求1或2所述的藥物滴丸，其特征在于在所說的滴丸中包含的葫蘆素的量為組合物總重量的0.3％，包含的PEG4000的含量為滴丸總重量的74.8％，包含的PEG6000的含量為滴丸總重量的24.9％。
4.一種如權利要求1所述的滴丸，其特征在于所說的滴丸是用如下的方法進行制備的將葫蘆素粉成細粉，基質PEG4000、PEG6000置80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以18-22d/min的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持滴距4-8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
5.如權利要求4所述的滴丸，其中所說的滴速為20d/min，滴距為6em。
6.如前面任意一項權利要求所述的滴丸，其特征在于該滴丸是口服，一次1～6丸不等，一日三次或遵醫囑。
7.一種制備如權利要求1所述滴丸的方法，該方法包括將葫蘆素粉成細粉，基質PEG4000、PEG6000置于80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以一定的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持4-8cm的滴距，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
8.一種如權利要求7所述的方法，其特征在于葫蘆素細粉與熔融的PEG4000、PEG6000的混合物是以18-22d/min的速度滴入液體石蠟中的。
9.一種如權利要求8所述的方法，其特征在于葫蘆素細粉與熔融的PEG4000、PEG6000的混合物是以20d/min的速度滴入液體石蠟中的。
10.一種如權利要求7至9中任意一項所述的方法，其特征在于所說的滴距為6cm。
全文摘要
一種葫蘆素滴丸和一種制備該滴丸的方法，該滴丸包含葫蘆素和PEG4000、PEG6000。所說的方法是將葫蘆素粉成細粉，基質PEG4000、PEG6000置80℃－85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，保持溫度在75℃，以18－22d/min的速度滴入液體石蠟中(0℃－5℃)，保持滴距4－8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
文檔編號A61P31/12GK1543965SQ20031011336
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月17日 優先權日2003年11月17日
發明者成彥武, 王龍虎 申請人:北京華邈中藥工程技術開發中心