專利名稱：用于治療口腔疾病的地塞米松口含片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，尤其是一種糖皮質激素為主要活性成分，用于治療口腔疾病的地塞米松口含片制劑及其制備方法。
背景技術：
口腔疾病是一種常見病、高發病，而且復發率高，病程長，往往給患者造成長期的痛苦與不便。主要的病灶部位有口腔黏膜、咽喉、牙齦、舌等。病因有細菌病毒感染，營養失衡，代謝紊亂，局部免疫力下降，物理與化學創傷等。如復發性口瘡、口腔扁平苔蘚和放療性口腔黏膜炎是口腔黏膜的慢性特異性疾病，在臨床上表現為疼痛、充血糜爛和潰瘍；由于拔牙手術或其他物理或機械方法使口腔局部造成創傷，產生炎性水腫；由于細菌病毒感染，機體免疫力下降，會發生咽喉腫脹、咽頰炎，可以引起劇烈疼痛，吞咽困難等癥狀。這些病目前尚無特效藥物治療，單獨采用抗生素治療難以控制，需要配合使用糖皮質激素類藥物。
糖皮質激素的作用廣泛而復雜，且隨劑量不同而異。在生理情況下，所分泌的糖皮質激素主要影響物質代謝過程，超劑量糖皮質激素則有抗炎、抗毒、抗免疫等藥理作用。糖皮質激素有強大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學、生物、免疫等所引起的炎癥。在炎癥的早期可減輕滲出、水腫、毛細管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀。在后期可抑制毛細管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及斑痕形成，減輕后遺癥。糖皮質激素亦有抗毒作用，能提高機體對細菌毒素的耐受力。實驗證明，皮質激素能保護動物耐受腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內毒素致死量數倍至數十倍。近年來的研究表明，糖皮質激素的抗炎作用機制與激活特異的糖皮質激素受體和促使生成抗炎性多肽有關，大多數細胞均有特異性的糖皮質激素受體，位于細胞核中，每個細胞約有3000～5000個，分子量為15000道爾頓，具有一個或多個亞單位。未被激活時呈磷酸化狀態。糖皮質激素與受體相互作用后，受體即被激活，從而發生生理反應。這是一個依賴于鈣離子的過程。
糖皮質激素口服與注射均可吸收。機體吸收后，在肝臟分布較多，在腎、脾及其他器官中分布較少。主要在肝臟中代謝，由尿排除體外。按藥物在體內的半衰期算，糖皮質激素可以分為短效型，中效型和長效型。其中，短效型的有氫化可的松、可的松等；中效型的有強的松、強的松龍、甲基強的松龍、氟羥強的松龍等；長效型的有地塞米松、倍他米松等。
糖皮質激素全身短期使用能起到較好的療效，但長期大劑量使用會造成許多副作用可以引起類腎上腺皮質功能亢進綜合癥，如滿月臉、水牛背、浮腫、高血壓等；心血管系統并發癥，如高血壓、動脈粥樣硬化等；消化系統并發癥，如十二指腸潰瘍等；骨質疏松；肌肉萎縮；傷口愈合遲緩等。例如，注射地塞米松10mg超過兩周，會出現許多副作用，其中之一是對腎上腺功能分泌，尤其是皮質醇受到抑制，從而可能產生腎上腺皮質激素依賴型。由于腎功能及淋巴細胞受到抑制，機體免疫力下降，繼而引發其他病變。但是，業已證明糖皮質激素局部用藥可以避免全身用藥的副作用，見刊載于《廣州醫藥》，(2001)32(4)53-54的“局部注射地塞米松治療口腔扁平苔蘚前后體內皮質醇含量變化”。因此，糖皮質激素在局部用藥，特別是在治療口腔疾病方面的應用越來越多口腔局部手術后癥狀從以下文獻報導可知《遼寧藥物與臨床》(2001)4(1)24-25上的“慶大霉素、地塞米松對扁桃體術后霧化吸入的臨床觀察與護理”一文；刊載于《華西口腔醫學雜志》，(1998)16(4)347上的“局部注射地塞米松預防下頜阻生智齒拔除術后面部腫脹的臨床觀察”；《上海口腔醫學》，(1998)7(2)112-113上的“高速渦輪鉆拔除下頜阻生智齒術后局部注射地塞米松(附125例療效觀察)”；《醫藥導報》，(1998)17(5)327上的“地塞米松預防阻生牙拔除手術后并發癥130例”；《云南醫藥》，(1995)16(2)138-140上的“局部注射地塞米松預防阻生牙拔除手術并發癥”；《寧夏醫學雜志》(1996)，18(6)366上的“下頜第三磨牙阻生拔除術前地塞米松的局部應用”一文。口腔粘膜癥狀見《上海口腔醫學》(1999)，8(4)237-238上的“醋酸地塞米松粘貼片治療口腔粘膜炎105例療效觀察”；《醫藥導報》(1998)，18(1)35-36上的“維生素C與地塞米松配伍治療口腔潰瘍58例”；《寧夏醫學雜志》(1999)，21(5)213-214上的“素高捷療和地塞米松治療復發性口瘡57例”；《口腔醫學》(1999)，19(4)200-201“醋酸地塞米松粘貼片治療復發性口瘡的療效分”。口腔平苔蘚癥狀見《現代口腔醫學雜志》(1999)，12(1)19“地塞米松局部封閉治療口腔扁平苔蘚3例”。咽部炎癥見《中國鄉村醫生雜志》，(1996)429-30上的“利多卡因、慶大霉素、地塞米松外用治療咽部炎癥30例療效觀察”。舌痛癥見《臨床口腔醫學雜志》(2001)，1762上的“紅霉素軟膏加654-2和地塞米松治療舌痛癥24例臨床體會”一文。
盡管現有的局部用藥制劑已經取得不少進步，但仍有不少缺陷。如針劑無法避免創傷與刺痛；散劑、膜劑與膏劑由于在損傷表面的停留時間短，口感差，影響療效；貼片盡管進行了改進，由于作用面積小，而且有些部位患者很難觸及到，僅適合于小面積口腔黏膜潰瘍，不適用于其他部位。因此開發一種使用方便，能適合于治療或延緩口腔疾病的新型制劑是有價值的。
口含片是近年來發展較快的一種新劑型，由于服用方便，對病灶部位直接作用，療效明顯，故在治療口腔疾病上獲得了廣泛的應用。西藥的口含片有乙酰吉他霉素含片，干擾素含片，鹽酸達克羅寧口含片等；中藥含片有西瓜霜含片，銀黃含片，草珊瑚含片，雙黃連含片，干草含片等。這些含片的主要藥用組分的含量占總片重的千分之一以上。盡管糖皮質激素在治療口腔疾病上應用十分成功，然而目前國內外尚無糖皮質激素口含片研制的報道，更無產品上市。將糖皮質激素制成口含片有許多困難，即如何控制藥物的分散均勻度及釋放等。因為糖皮質激素，尤其是長效型糖皮質激素，如地塞米松，是目前臨床上治療口腔疾病的主要激素藥物，但是其用量很低，為毫克級。若制成口含片，由于藥物直接作用于患處，在每片藥物含量為萬分之一的很低劑量下便可維持較高的局部藥物濃度。但是，由于口腔中唾液的不斷稀釋，要維持一定的藥物濃度就必須多次服用，如何控制藥物在口含片中的分散均勻是此類激素口含片制備的難點之一。另外，由于糖皮質激素每日的服用總量是有限度的，如何控制藥物的釋放速度是此類激素口含片的另一難點。
發明內容
本發明的目的在于提出一種用于治療口腔疾病的地塞米松口含片及其制備方法，使藥物成分更易在口含片劑中分散均勻，并且延緩藥物在口含片中的釋放速度。
本發明提供的口含片是一種以糖皮質激素為主要藥用活性成分與醫學上可以接受的輔料，如填充劑、粘合劑、助流劑，崩解劑、矮味劑、色素等組成的固體制劑，固體制劑的形式為片劑，其形狀可以是普通的圓形片劑，可以是異型片橢圓形，O型等。口含片可以為普通片劑，可以為緩釋型片劑，最好為緩釋型，以保持口腔內藥物濃度持久、穩定。口含片的制備過程可按相關片劑的制作工藝，包括原料的準備、混合、制粒、混合及壓片等。普通片劑與緩釋片劑在制備工藝上略有差別。
本發明中所指的糖皮質激素為長效型糖皮質激素，具體地講是指地塞米松及其衍生物。地塞米松衍生物是指地塞米松與有機酸形成的酯醋酸酯、磷酸酯、硫酸酯、乳糖酸酯，最好為醋酸酯。
上述作為主要藥用活性成分的地塞米松或其衍生物在每片中的含量可以按照醫學上允許使用的治療量，按每日服用量計算而得。具體地，地塞米松或其衍生物在每片中的含量為0.001mg～10mg，最好為0.01mg～1mg。服用方式為含服，每次一片，每日可服用多片，但不得超過醫用劑量的限制。
上述促溶物中藥物分子高分子介質材料的重量比例為1∶(20～100)。口含片的另一特點是加入了地塞米松或其衍生物局部吸收的促進劑，該促進劑為有機分子PVA，含片中藥用活性成分PVA的重量比例為1∶(10～20)。
本發明提供之口含片用于治療的口腔疾病是指口腔粘膜、咽喉、牙齦以及口腔內局部發生的病變。
由于口含片中主要藥用成分地塞米松或其衍生物的含量較低，而且它們為水難溶物質，采用一般制備片劑的制作工藝很難使其在含片中分散均勻，而且在服用過程中由于唾液的稀釋作用，地塞米松或其衍生物很難以溶解狀態在口腔中發揮作用。
本發明所揭示的口含片制備工藝克服了現有技術中的上述缺點首先制備促進藥物溶解的促溶物，使藥物成分更易在片劑中分散均勻；其次，為延緩藥物在口含片中的釋放速度，本發明選用特定的輔料如稀釋劑和黏合劑；再次，為增加藥物分子的局部吸收，在制備過程中加入了藥物分子吸收的促進劑和保護劑。更具體地講，先將地塞米松或其衍生物與一種或多種高分子物質形成均勻分散混合物，選擇合適稀釋劑和黏合劑，然后按照片劑制備的工藝，制成口含片。本發明中所指的能與藥物分子形成促溶物的高分子材料的主要特征為在熔融狀態或在有機溶劑中能與地塞米松或其衍生物形成均一的混合物，這些物質可以是聚乙二醇6000，可以為聚醚(Poloxamer)，可以是環糊精。所形成的藥物促溶物可通過粉碎過60目篩形成顆粒后與其他輔料混合，按常規工藝制粒壓片進而制成口含片。
本發明所選的稀釋劑可以為甘露醇，可以為乳糖，可以為甘露醇和乳糖的組合物，兩者的比例為甘露醇∶乳糖＝(40％～70％)∶(60％～30％)。稀釋劑的重量占含片的40％～70％。粘合劑可以為阿拉伯膠，可以是明膠；黏合劑占口含片總重量的0.1％～1％。
本發明可以通過以下實施例進一步說明，但本發明的保護范圍不受這些實施例的限制。以下實施例中的主要藥物活性成分為醋酸地塞米松，所制備的片劑因工藝和輔料的差異，其性能具有差別。
實施例1在25攝氏度下，將醋酸地塞米松50mg溶于20ml無水乙醇中，之后加入2g環糊精，研磨，在加入10g乳糖和1g PVA(過80目篩)，充分混合。將濕混合物過60目篩制粒，在60攝氏度下干燥一小時待用。取甘露醇，乳糖，聚乙二醇6000，按重量比例60∶30∶10混合，研磨過80目篩，將兩種顆粒混和并加入1％明膠溶液15毫升制粒，加入1.35g硬脂酸鎂，選擇O形壓片模具壓片，可得口含片100片，每片重450mg，每片中醋酸地塞米松的含量為0.5mg。所得片劑有緩釋作用。
實施例2將醋酸地塞米松5g加入熔融的聚乙二醇6000(80℃)中，充分攪拌混合半小時，二者的重量比例為5∶200。之后加入50g PVA，繼續攪拌30分鐘。之后，25攝氏度下冷卻2小時，將混合物粉碎，使制得的顆粒過60目篩備用；在25攝氏度下將乳糖，甘露醇按重量比例50∶50混合成稀釋劑，研磨過80目篩；等重量取兩種顆粒，加入1％的阿拉伯膠100ml和0.24g硬脂酸鎂，壓片可得緩釋口含片，可制口含片10000片，每片重600mg，每片含醋酸地塞米松0.5mg。所得片劑具有緩釋作用，PVA為醋酸地塞米松口腔吸收的促進劑。
實施例3對一個患有咽喉炎的病人，讓其服用實施例2中所得的口含片，每日4次，每次一片，1天后，咽部疼痛得到明顯緩解，3天后，咽喉病狀基本消失。
權利要求
1.一種用于治療口腔疾病的地塞米松口含片，主要藥用活性成分為一種糖皮質激素，其特征在于每片中的藥用活性成分的含量為0.001mg～10mg。
2.如權利要求1所述的口含片，其特征在于藥用活性成分為長效型糖皮質激素地塞米松和其衍生物。
3.如權利要求2所述的口含片，其特征在于地塞米松衍生物為醋酸酯、磷酸酯、硫酸酯中的任一種。
4.如權利要求1所述的口含片，其特征在于口含片可以為固體制劑形式的片劑，可以為緩釋型片劑，其形狀可以是普通的圓形片劑、異型片，如橢圓形，O型，以及醫藥上已有其他片劑形狀中的任一種。
5.如權利要求1所述的口含片，其特征在于上述的口腔疾病是指口腔粘膜、咽喉、牙齦以及口腔內局部發生的病變。
6.一種用于治療口腔疾病的地塞米松口含片制備方法，其特征在于步驟為首先，制備促進藥物溶解的促溶物，使藥物成分更易在片劑中分散均勻，將地塞米松或其衍生物與一種或多種能在熔融狀態或有機溶劑中與地塞米松或其衍生物形成均一混合物的高分子材料，形成均勻分散的促溶物，促溶物中藥物成分高分子材料的重量比例為1∶(20～100)；其次，為延緩藥物在口含片中的釋放速度，選用稀釋劑和粘合劑作輔料，促溶物可通過粉碎過60目篩形成顆粒后與輔料混合；再次，為增加藥物分子的局部吸收，在制備過程中加入藥物分子吸收的促進劑；最后，制粒，按常規工藝壓片。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于能與藥物成分形成促溶物的高分子材料是聚乙二醇6000、聚醚(Poloxamer)、環糊精中的任一種。
8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于稀釋劑為甘露醇、乳糖以及甘露醇和乳糖組合物中的一種，甘露醇和乳糖組合物中兩者的比例為甘露醇∶乳糖＝(40％～70％)∶(60％～30％)，稀釋劑的重量占含片的40％～70％。
9.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于粘合劑可以為阿拉伯膠和明膠中的任一種，黏合劑占口含片總重量的0.1％～1％。
10.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于促進劑為有機分子PVA，含片中藥用活性成分與PVA的重量比例為1∶(10～20)。
全文摘要
一種用于治療口腔疾病的地塞米松口含片及其制備方法，藥用活性成分為長效型糖皮質激素地塞米松和其衍生物，每片中的藥用活性成分的含量為0.001mg～10mg，將地塞米松或其衍生物與一種或多種能在熔融狀態或有機溶劑中與地塞米松或其衍生物形成均一混合物的高分子材料，促溶物中藥物成分高分子材料的重量比例為1∶(20～100)，它的藥物成分更易在口含片劑中分散均勻，并且有效地延緩藥物在口含片中的釋放速度。
文檔編號A61K9/20GK1537536SQ20031011079
公開日2004年10月20日 申請日期2003年10月22日 優先權日2003年10月22日
發明者李朝暉 申請人:李朝暉