專利名稱：一種血竭分散片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥血竭分散片的制備方法。
背景技術(shù)：
血竭也稱龍血竭，在我國作為名貴中藥已有1500多年的歷史，它具有活血散瘀、消炎止痛、收斂止血、生肌斂瘡、補血益氣等功效，被譽為活血圣藥。作為一類藥材，龍血竭收載于1999年國家藥品監(jiān)督管理局頒布的國家標準中，為百合科龍血樹屬植物劍葉龍血樹產(chǎn)生樹脂的95％乙醇提取物。近年來，隨著對血竭藥效學(xué)及臨床應(yīng)用研究的不斷深入，血竭已開始應(yīng)用于治療心血管疾病、肛腸科疾病、糖尿病、婦科疾病、消化系統(tǒng)疾病、頸椎病以及一些疑難雜[吳平、杜青云.血竭的化學(xué)成分與臨床應(yīng)用研究進展.海峽藥學(xué)2000.12(2)1)]。然而，由于血竭為樹脂，不溶于水，在人體中生物利用度很低，而目前市售產(chǎn)品如散劑、膠囊、片劑為血竭原藥研磨成粉，直接入藥成制劑，在治療上必須使用較大劑量，因此，探索一種提高血竭水溶性的方法，可以提高生物利用度，提高血竭療效。
分散片是近年來發(fā)展起來的一種提高難溶藥物生物利用度的新型藥物劑型，其特點是將難溶藥物細微化或與高分子物質(zhì)形成固體分散體，然后將處理的藥物與易于崩解的輔料混合均勻，制成片劑。該制劑服用較方便，可以像普通片劑一樣口服，亦可放入水中，制成固體懸浮液服用。本發(fā)明的目的是提供一種具有高生物利用度的血竭分散片，以達到藥物的有效利用和療效的提高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所指的血竭分散片是指以處理血竭為主要活性成分，再配以易于崩解的輔料而制成的片劑。
分散片中所用的處理血竭是指細微化血竭或血竭固體分散體。細微化是指利用物理方法如機械法或噴霧干燥法將血竭變成細小顆粒。機械法如用研磨、粉碎機、氣流粉碎等方法將血竭制成微粒，細微化的微粒粒度應(yīng)小于200目，最好小于500目。噴霧干燥法是將血竭溶解于一種溶劑制成溶液，然后采用噴霧干燥方式將溶劑揮發(fā)而得到固體粉末。如將血竭溶解于乙醇中制成溶液，然后采用噴霧干燥可得細微化血竭顆粒。溶劑方式制備固體分散體是指血竭與高分子物質(zhì)形成溶膠分散體。處理血竭的目的在于使血竭與液體的界面積增加，以達到溶解度增加的目的。關(guān)于利用固體分散技術(shù)增加血竭溶解度的方法，李仲昆等發(fā)表了一種血竭海綿體制備方法[李仲昆等.血竭海綿膠囊劑的研制.中國新藥雜志.2001.10(12)918]將20g明膠于180ml水中浸泡4h，于50℃水浴上攪拌使之溶解，在38℃用打蛋機攪拌使發(fā)泡，攪拌中加入4.4％甲醛17ml，當產(chǎn)生大量均勻細膩泡沫時，加入20g血竭，攪拌均勻，-10℃冷凍之后干燥，得海綿體，該方法的主要作用是利用明膠海綿粘附作用，以延長血竭作用時間，提高療效。中國專利CN1096852C提出了一種血竭固體分散體的制備，其特點是通過混合方法用可溶于水的固體分散劑將血竭分散成細微粒。該發(fā)明提出兩種制備血竭分散體方法濕法研磨法和干法研磨法。干法研磨法是將固體分散劑與血竭按(16～0.2)∶1比例，充分研磨，過篩即得。濕法研磨是將固體分散劑先與水按0.3～3倍量研勻，然后加入血竭溶液，充分研磨，使固體分散劑將血竭分散成極細的微粒，然后干燥得分散體，該法采用的干燥方式為40℃干燥、真空冷凍干燥或真空干燥。
該發(fā)明所涉及的分散劑為α、β、γ-環(huán)糊精、分子量為1000～20000的聚乙二醇、甲基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、微晶纖維素、泊洛沙姆188以及賣澤類表面活性劑。該發(fā)明的主要特點是利用血竭在水中不溶的特點，將固體分散劑水溶液分散血竭，以形成較為細小血竭顆粒。本發(fā)明提出一種更加有效制備血竭分散體的方法，該方法涉及血竭與高分子化合物混合形成固態(tài)溶膠，具體地，采用醇溶性高分子化合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，按一定比例與血竭混合溶于乙醇(除非特別指出，本發(fā)明中所指乙醇為無水乙醇或濃度≥85％(v/v)的乙醇溶液)中，形成溶液，然后，蒸發(fā)乙醇，干燥，制得血竭分散體。該分散體經(jīng)粉碎成制片劑所要求粒度的顆粒，加入輔料制成分散片。該方法的特點是利用PVP無定形的特有性質(zhì)[奚念朱，藥劑學(xué)，人民衛(wèi)生出版社(1996)，北京，270]，在乙醇溶液中與血竭分子充分混合，在溶劑蒸發(fā)中，PVP與血竭分子結(jié)合，抑制血竭分子的聚集，從而不形成大的血竭顆粒，溶劑蒸發(fā)后所形成的固體為無定形存在狀態(tài)，從而有利于血竭溶于水，提高血竭生物利用度。為了使PVP和血竭以上述方式形成無定形固體，避免固體中較大血竭顆粒的形成，對PVP與血竭量進行以下實驗，表1中分散體溶解情況是指1g固體分散體在30ml水中溶解情況。
表1 PVP與血竭不同比例形成分散體比較
從表1中可以看出，當PVP∶血竭(重量比)≥2∶1時，可以形成理想的分散體，考慮到須將分散體進一步制成制劑，PVP量不宜太大；而隨此比例降低PVP的作用逐漸減弱，分散血竭的效果亦減弱，特別是當PVP∶血竭小于0.5∶1時，形成的分散體若不做進一步處理將達不到本發(fā)明的目的。綜上所述，本發(fā)明確定適合的PVP∶血竭＝(0.5～5)∶1為宜。
本發(fā)明的血竭分散體與其他血竭微粒分散體的區(qū)別在于，利用PVP的特殊性質(zhì)，使PVP與血竭充分結(jié)合而形成無定形固體，該固體分散體具有PVP親水特性，故易于分散于水中，形成膠體溶液，而PEG等其他物質(zhì)無此特性[奚念朱，藥劑學(xué)，人民衛(wèi)生出版社(1996)，北京，271]。以此法制備的血竭分散體水溶性好，有利于生物體的吸收利用，具有很好的生物利用度，因而能充分發(fā)揮血竭的作用，提高療效。
本發(fā)明所指分散片，其特點是以處理血竭為主要活性成分，至少含有一種崩解劑。處理血竭占分散片重比例為50％～90％；崩解劑占分散片重比例為1％～7％。通常的崩解劑為瓜耳膠、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維鈉、微晶纖維素，可壓性淀粉等或其中兩種的組合物，分散片制備過程中，崩解劑可以內(nèi)加，也可外加，也可以內(nèi)外均加。如內(nèi)加微晶纖維素，外加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；內(nèi)加羧甲基纖維鈉，加外微晶纖維素等。外加的崩解劑使片劑崩解為粗顆粒，內(nèi)加的崩解劑使粗顆粒再次崩解，以達到分散效率高的目的。崩解劑組合物兩種輔料重量比例為(1％～99％)∶(99％～1％)。為了增加分散片制備過程中粉末流動性，選用微粉硅膠作助流劑。為了進一步改善血竭分散片的崩解及外觀，制粒過程中加入填充劑，填充劑為乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素等；粘合劑為常用的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素等；潤滑劑為硬脂酸鎂。在分散片輔料中上述輔料的重量比例為填充劑10～30；粘合劑0.01～0.1；助流劑0.1～1；潤滑劑0.005～0.05。制備分散片的所有原輔料均應(yīng)過120目篩。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明不受此局限(以下干燥若無特別指明，壓力為常壓)實施例1 分散體制備室溫下，取血竭10g，PVP40g混合，加入乙醇300ml，不斷攪拌40分鐘，可得深紅色溶液，將溶液倒入蒸發(fā)皿中，80℃加熱，并不斷攪拌，直到成粘稠液體(相對密度為1.2～1.3)，停止攪拌，繼續(xù)加熱，直到干燥為止，得深紅色固體，即為血竭分散體。
實施例2 分散體制備室溫下，取5％血竭乙醇溶液100ml不攪拌下，加入15gPVP，繼續(xù)攪拌1h，得深紅色溶液，80℃下加熱，使溶劑揮發(fā)，得深紅色固體物，即為血竭分散體。
實施例3 分散體制備室溫下，取血竭5g，PVP25g，分別溶于30ml，200ml乙醇中，得各自溶液，血竭溶液為深紅色，PVP溶液為無色透明，在不斷攪拌下，將血竭溶液加入PVP溶液中，繼續(xù)攪拌40分鐘，得深紅色溶液，將溶液進行噴霧干燥，溫度80℃，進料流速5ml/分鐘，熱空氣流量100L/分鐘，收集粉末為血竭分散體。
實施例4 分散片制備室溫下，取經(jīng)氣流粉碎血竭細粉300g，，粒度應(yīng)小于500目，崩解劑羧甲基淀粉鈉20g，填充劑微晶纖維素10g，混合均勻，待用。將1g聚乙烯吡咯烷酮溶于40ml 50％乙醇溶液作為粘合劑。在攪拌中，將粘合劑溶液加入固體混合物中，用40目篩制粒，70℃下將濕顆粒干燥5小時，將干顆粒20目整粒，與5g微粉硅膠、0.5g硬脂酸鎂混合，壓片，得血竭分散片1000片。
實施例5 分散片制備室溫下，取經(jīng)氣流粉碎血竭細粉100g，，粒度應(yīng)小于500目，實施例2中所描述方法制備的血竭分散體200g，粉碎成120目細粉，崩解劑羧甲基淀粉鈉20g，填充劑微晶纖維素10g，混合均勻，將1g聚乙烯吡咯烷酮溶于40ml 50％乙醇溶液作為粘合劑。在攪拌中，將粘合劑溶液加入固體混合物中，用40目篩制粒，70℃下將濕顆粒干燥5小時，將干顆粒20目整粒，與5g微粉硅膠、0.5g硬脂酸鎂混合，壓片，得血竭分散片1000片。
實施例6～10 分散片制備室溫下，取實施例2中所描述方法制備的血竭分散體300g，粉碎成120目細粉，取混合崩解劑(比例見表2)20g、填充劑微晶纖維素5g，混勻。取3％低取代羥丙基纖維素50％乙醇溶液50ml，在攪拌中，加入混合物中，制粒得濕顆粒，60℃下干燥5h，得干顆粒經(jīng)20目整粒，與5g微粉硅膠和0.5g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得血竭分散片1000片。實施例6～10中崩解劑A為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑B為羧甲基淀粉鈉。
表2 實施例6～10混合崩解劑重量比例
實施例11～13分散片制備室溫下，取施實例3中所描述方法制備的血竭分散體300g，過120目篩。按表3取崩解劑羧甲基淀粉鈉和填充劑微晶纖維素用量，混勻，加入3％羥丙基纖維素40％乙醇溶液50ml，攪拌中，加入混合固體物料中，制粒，60℃干燥5h，得干顆粒過20目篩整粒，加入5g微粉硅膠和0.5g硬脂酸鎂，混合，壓片，得血竭分散片1000片。
表3 實施例11～13崩解劑用量
實施例14～16 分散片制備在室溫下，取按實施例1所描述方法制備的血竭分散體300g，粉碎成120目細粉，按表4取崩解劑，實施例14，取內(nèi)加崩解劑低取代羥丙基纖維素20g，填充劑乳糖15g與血竭分散體粉混勻；實施例15，取內(nèi)加崩解劑微晶纖維素20g，與血竭分散體粉混勻；實施例16，取填充劑乳糖10g、羧甲基纖維素10g，與血竭分散體粉混勻；向以上三種固體混合物中加入3％聚乙烯吡咯烷酮30％乙醇溶液40ml，攪拌均勻，用50目篩網(wǎng)制粒，70℃干燥4h，得干燥顆粒20目整粒。實施例14中干燥顆粒中加入5g微粉硅膠和0.5g硬脂酸鎂，混合均勻；實施例15中加入外加崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15g、5g微粉硅膠和0.5g硬脂酸鎂；實施例16中加入外加崩解劑低取代羥丙基纖維素15g、5g微粉硅膠和0.5g硬脂酸鎂，混合均勻，將上述三種混合顆粒分別壓片，得血竭分散片。
表4 實施例14-16崩解劑添加方式
實施例17、18 分散片制備室溫下，取按實施例3所描述方法制備的血竭分散體300g，取崩解劑低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(重量比2∶3)混合物各20g，崩解劑按重量比，內(nèi)加三分之二，外邊三分之一。取填充劑混合乳糖10g、羧甲基纖維素10g，將血竭分散體與三分之二的崩解劑和填充劑混合均勻。實施例17中崩解劑為低取代羥丙基纖維素，實施例18中崩解劑為微晶纖維素與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合物，向兩種混合物中分別加入3％聚乙烯吡咯烷酮40％乙醇溶液40ml，攪拌均勻，40目制粒，70℃干燥4h，20目整粒，向干顆粒中加入剩余三分之一崩解劑，5g微粉硅膠和0.5硬脂酸鎂，壓片，分別得血竭分散片。
權(quán)利要求
1.一種血竭分散片，其特征是以處理血竭為活性成分，再配以有利于片劑崩解的輔料及賦形劑而制成的片劑。
2.權(quán)利要求1中所述的處理血竭是指細微化血竭、高分子材料聚乙烯吡咯烷酮(PVP)與血竭形成的PVP-血竭固體分散體以及細微化血竭和PVP-血竭固體分散體組合物中的任一種。
3.權(quán)利要求2中所述細微化血竭是指用機械方法將血竭微?；?。機械方法細微化的血竭顆粒粒度小于200目。
4.權(quán)利要求2中所述PVP-血竭固體分散體的制備，其特征是將PVP與血竭通過溶于乙醇中，形成溶液，并充分混合，揮發(fā)乙醇而得到的固體分散體。
5.權(quán)利要求4中所述PVP∶血竭(重量比)＝(0.5～5)∶1。
6.權(quán)利要求2中所述細微化血竭和PVP-血竭固體分散體組合物的重量比例為(10％～90％)∶(90％～10％)。
7.權(quán)利要求1中所述的處理血竭占分散片重比例為50％～90％。
8.權(quán)利要求1中所述有利于片劑崩解的輔料是指瓜耳膠、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維鈉、海藻酸鈉、微晶纖維素、可壓性淀粉中的任一種或兩種組合物。崩解劑可以采用內(nèi)加、外加或內(nèi)加和外加結(jié)合方式。崩解劑占分散片重比例為1％～7％。崩解劑組合物兩種輔料重量比例為(1％～99％)∶(99％～1％)，兩種輔料可混合在一起，采用內(nèi)加、外加或內(nèi)外加結(jié)合方式，也可采用一種內(nèi)加，另一種外加方式制備分散片。
9.權(quán)利要求1中所述賦形劑是指填充劑(稀釋劑)為乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素中任一種；粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素中的任一種；助流劑為微粉硅膠，潤滑劑為硬脂酸鎂。其他賦形劑占分散片輔料量的重量比例為填充劑10～30；粘合劑0.01～0.1；助流劑0.5～1；潤滑劑0.01～0.05。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥血竭分散片的制備方法。該血竭分散片是以處理血竭為主要活性成分，再配以易于崩解的輔料而制成的片劑。處理血竭是利用物理方法如機械法或噴霧干燥法得到的微化血竭或用醇溶法得到的高分子化合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)－血竭固體分散體。本發(fā)明的血竭分散片具有生物利用度高、劑量小、療效高的特點。
文檔編號A61P29/00GK1546099SQ200310110630
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月6日
發(fā)明者王立新, 李朝暉 申請人:李朝暉