專利名稱：燈盞花素滲透泵控釋制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及燈盞花素制劑，特別涉及燈盞花素控釋制劑。
背景技術：
燈盞花素(Brevescapine)是從菊科植物短葶飛蓬中提取的有效成分，其中，燈盞花乙素占約95％，含少量燈盞花甲素，為一種黃色粉末，不溶于水、氯仿等。
燈盞花素具有擴張腦血管、降低腦血管阻力、增加腦血流量等作用，在臨床上用于治療腦血栓、腦梗塞以及中風后癱瘓等癥。
目前，燈盞花素有針劑、粉針劑、顆粒劑、片劑等。口服制劑主要用于腦血管病恢復期、后遺癥的治療及腦血管病的預防。但由于其生物利用度低，其絕對生物利用度約為16％，口服半衰期短，約2小時左右，故治療時需大劑量多次給藥，不僅使用不便，還影響療效。
為克服該缺點，國內已有(1)納米燈盞花素制劑(CN1364516A)，(2)軟膠囊(CN1069520C)，(3)緩釋制劑(CN1383817A)，(4)控釋片劑(CN1385162A)等多種口服制劑專利申請。
其中(1)(2)采用納米、軟膠囊技術，以獲得較高的生物利用度，但該技術不能解決本品的多次給藥；(3)采用固體分散、增溶后配以阻滯劑制成緩釋片劑和緩釋膠囊；(4)系將本主藥與阻滯劑混合后壓片。但是也未能夠很好解決生物利用度低的難題。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種燈盞花素滲透泵控釋制劑，以克服現有技術存在的生物利用度低和需要多次給藥的缺陷。
據文獻(丁匯生、張鈞壽，中國藥科大學學報2003(34)(1)65-69)報導，燈盞花素能在整個腸段吸收。因此，就有可能制成一日服用一次的燈盞花素滲透泵片劑。
本發明的燈盞花素滲透泵控釋制劑由燈盞花素藥庫層、推進劑層、半透膜包衣層和保護膜組成，半透膜包衣層包裹在燈盞花素藥庫層、推進劑層外，保護膜包裹在半透膜包衣層外，燈盞花素藥庫層上的半透膜包衣層設有小孔。
當該藥片口服后，消化道中的水份經半透膜進入片中，推進劑吸水崩解，溶解產生高的滲透壓形成“壓力”，將燈盞花素藥庫層中的藥物“壓”出小孔。如此，將藥物源源不斷地從小孔釋出而保持恒定的釋藥。
所說的燈盞花素藥庫層包括治療有效量的燈盞花素和醫藥學上接受的載體，優選的組分和重量百分比含量包括燈盞花素 1～19％包合劑80～98％羥丙基甲基纖維素 0.1～10％甜味劑0～10％硬脂酸鎂 0.1～5％制粒劑0～10％所說的包合劑包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或環糊精中的一種或一種以上；所說的甜味劑優選乳糖；所說的制粒劑優選乙醇或/和水。
推進劑層的組分和重量百分比含量優選包括海藻酸鈉 5～50％氯化鈉5～50％
聚乙烯吡咯烷酮 5～30％羥丙基甲基纖維素1～20％色素0.01～2％硬脂酸鎂0～5％乙醇10～40％所說的色素優選氧化鐵紅。
半透膜包衣層的組分和重量百分比含量優選包括二醋酸纖維素90～99％聚乙二醇1～10％保護膜的組分和重量百分比含量優選包括羥丙基甲基纖維素75～95％二氧化鈦5～25％本發明的燈盞花素滲透泵控釋制劑的制備方法，包括如下步驟(1)燈盞花素藥庫層的制備將燈盞花素與包合劑、羥丙基甲基纖維素加熱熔融，混勻后，冷卻，粉碎成細粉加甜味劑和制粒劑，制成顆粒，過20目篩，加硬脂酸鎂混和，40～80℃干燥，備用；(2)推進劑層的制備將海藻酸鈉、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、紅氧化鐵、羥基甲基纖維素混和，用乙醇制粒過20目篩后，加硬脂酸鎂混和備用；(3)將二醋酸纖維素、聚乙二醇溶解于溶劑中，配制成半透膜包衣層液；所說的溶劑包括丙酮、水或乙醇中的一種；(4)將羥丙基甲基纖維素溶解于溶劑中，加入二氧化鈦，攪拌，混和成保護膜液，所說的溶劑優選采用乙醇水溶液；(5)將步驟(1)和步驟(2)的物料采用本領域公知的方法在壓片機中壓制成雙層片；
(6)用本領域公知的方法在雙層片外用步驟(3)的半透膜包衣層液包衣，然后用激光打孔機在燈盞花素藥庫層面上打一約0.5～0.6mm的小孔；(7)用本領域公知的方法打孔后的片劑外用步驟(4)的保護膜液包衣，即獲得本發明的片劑。
本發明的燈盞花素滲透泵控釋制劑，每日只需要一次給藥，使用方便，療效效果好。
圖1為本發明的燈盞花素滲透泵控釋制劑結構示意圖。
圖2為體外釋藥圖。
具體實施例方式
參見圖1，本發明的燈盞花素滲透泵控釋制劑由燈盞花素藥庫層1、推進劑層2、半透膜包衣層3和保護膜5組成，半透膜包衣層3包裹在燈盞花素藥庫層1、推進劑層2外，保護膜5包裹在半透膜包衣層3外，燈盞花素藥庫層1上的半透膜包衣層3設有小孔4。
實施例1處方如下(1000片)燈盞花素藥庫層燈盞花素60g，聚乙二醇40001g，聚乙烯吡咯烷酮40g，羥丙基甲基纖維素10g，乳糖10g，硬脂酸鎂1g；推進劑層海藻酸鈉30g，氯化鈉30g，聚乙烯吡咯烷酮26g，羥丙基甲基纖維素4g，氧化鐵紅1.5g，硬脂酸鎂1g，乙醇36g；半透膜包衣層二醋酸纖維素14g，聚乙二醇0.6g；保護膜羥丙基甲基纖維素10g，二氧化鈦1.5g。
制備工藝(1)燈盞花素藥庫層的制備將燈盞花素與聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素、甜味劑用乙醇，制成顆粒，過20目篩，加硬脂酸鎂混和，60℃干燥，備用；(2)推進劑層的制備將海藻酸鈉、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、氧化鐵紅、羥基甲基纖維素混和，用乙醇制粒過20目篩后，加硬脂酸鎂混和備用；(3)將二酯酸纖維素、聚乙二醇溶解于500ml丙酮中，配制成半透膜包衣層液；(4)將羥丙基甲基纖維素溶解于200ml濃度為50wt％的乙醇水溶液中，加入二氧化鈦，攪拌，混和成保護膜液；(5)將步驟(1)和步驟(2)的物料采用雙層壓片機壓制成直徑為8mm，含主藥60mg的雙層片劑；(6)在糖衣鍋中用半透膜包衣層液包衣，包衣量為20mg/片，然后用激光打孔機在燈盞花素藥庫層面上打一約0.5～0.6mm的小孔；然后用保護膜液包衣，包衣量約為8mg/片，即為本發明的片劑，每片含活性成分60mg。
實施例2處方如下(1000片)燈盞花素藥庫層燈盞花素750g，聚乙二醇40001g，聚乙烯吡咯烷酮40g，羥丙基甲基纖維素10g，硬脂酸鎂4g，乙醇7g；(推進劑層海藻酸鈉30g，氯化鈉30g，聚乙烯吡咯烷酮26g，羥丙基甲基纖維素4g，氧化鐵紅1.5g，硬脂酸鎂1g，乙醇36g；半透膜包衣層二醋酸纖維素14g，聚乙二醇0.6g；保護膜羥丙基甲基纖維素10g，二氧化鈦1.5g。
實施例3采用2000版藥典規定的方法對實施例1的片劑進行試驗，其體外釋藥見表1和圖2，從表1、圖2可見，本發明的燈盞花素控釋片釋藥恒定，可達到一天服藥一次的目的。
表1燈盞花素滲透泵控釋片的釋放度小時釋放度％ X20.96 2.42 2.03 2.19 1.48 1.74 1.80412.15 16.95 17.14 12.9016.02 17.18 15.39628.64 32.6 33.97 27.4733.57 33.90 31.69844.53 51.48 52.13 47.4850.82 53.09 49.9210 59.32 69.36 69.17 60.9166.65 69.30 65.7912 75.49 78.66 81.28 82.2381.51 75.99 79.1914 87.31 90.95 95.25 93.1092.07 93.93 92.1016 94.23 98.82 97.09 9739 98.53 98.83 97.48
權利要求
1.一種含有燈盞花素的藥物組合物，其特征在于，組分和重量百分比含量包括燈盞花素 1～19％包合劑80～98％羥丙基甲基纖維素 0.1～10％甜味劑0～10％硬脂酸鎂 0.1～5％制粒劑0～10％；所說的制粒劑為乙醇或/和水。
2.根據權利要求1所述的含有燈盞花素的藥物組合物，其特征在于，所說的包合劑包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或環糊精中的一種或一種以上；所說的甜味劑為乳糖。
3.一種燈盞花素滲透泵控釋制劑，由燈盞花素藥庫層(1)、推進劑層(2)、半透膜包衣層(3)和保護膜(5)組成，半透膜包衣層(3)包裹在燈盞花素藥庫層(1)、推進劑層(2)外，保護膜(5)包裹在半透膜包衣層(3)外，燈盞花素藥庫層(1)上的半透膜包衣層(3)設有小孔(4)，其特征在于，燈盞花素藥庫層(1)包括治療有效量的燈盞花素和醫藥學上接受的載體。
4.根據權利要求1所述的燈盞花素滲透泵控釋制劑，其特征在于，所說的燈盞花素藥庫層(1)的組分和重量百分比含量包括燈盞花素1～19％包合劑 80～98％羥丙基甲基纖維素0.1～10％甜味劑 0～10％硬脂酸鎂0.1～5％制粒劑 0～10％。
5.根據權利要求4所述的燈盞花素滲透泵控釋制劑，其特征在于，所說的制粒劑為乙醇或/和水，包合劑包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或環糊精中的一種或一種以上，甜味劑為乳糖。
6.根據權利要求4所述的燈盞花素滲透泵控釋制劑，其特征在于，推進劑層的組分和重量百分比含量包括海藻酸鈉5～50％氯化鈉 5～50％聚乙烯吡咯烷酮 5～30％羥丙基甲基纖維素1～20％色素0.01～2％硬脂酸鎂0～5％乙醇10～40％。
7.根據權利要求4所述的燈盞花素滲透泵控釋制劑，其特征在于，半透膜包衣層的組分和重量百分比含量包括二醋酸纖維素90～99％聚乙二醇1～10％。
8.根據權利要求4所述的燈盞花素滲透泵控釋制劑，其特征在于，保護膜的組分和重量百分比含量包括羥丙基甲基纖維素75～95％二氧化鈦5～25％。
9.根據權利要求4～8任一項所述的燈盞花素滲透泵控釋制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)燈盞花素藥庫層的制備將燈盞花素與包合劑、羥丙基甲基纖維素、甜味劑用乙醇制粒劑，制成顆粒，過篩，加硬脂酸鎂混和，40～80℃干燥，備用；(2)推進劑層的制備將海藻酸鈉、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、紅氧化鐵、羥基甲基纖維素混和，用乙醇制粒過20目篩后，加硬脂酸鎂混和備用；(3)將二酯酸纖維素、聚乙二醇溶解于溶劑中，配制成半透膜包衣層液；所說的溶劑包括丙酮、水或乙醇中的一種；(4)將羥丙基甲基纖維素溶解于溶劑中，加入二氧化鈦，攪拌，混和成保護膜液，所說的溶劑采用乙醇水溶液；(5)將步驟(1)和步驟(2)的物料采用本領域公知的方法壓制成雙層片；(6)用本領域公知的方法在雙層片外用步驟(3)的半透膜包衣層液包衣，然后用激光打孔機在燈盞花素藥庫層面上打一約0.5～0.6mm的小孔；(7)用本領域公知的方法在打孔后的片劑外用步驟(4)的保護膜液包衣，即獲得本發明的片劑。
全文摘要
一種燈盞花素滲透泵控釋制劑，由燈盞花素藥庫層、推進劑層、半透膜包衣層和保護膜組成，半透膜包衣層包裹在燈盞花素藥庫層、推進劑層外，保護膜包裹在半透膜包衣層外，燈盞花素藥庫層上的半透膜包衣層設有小孔。燈盞花素藥庫層包括治療有效量的燈盞花素和醫藥學上接受的載體。本發明的燈盞花素滲透泵控釋制劑，每日只需要一次給藥，使用方便，療效效果好。
文檔編號A61K31/7048GK1615897SQ200310108570
公開日2005年5月18日 申請日期2003年11月13日 優先權日2003年11月13日
發明者侯惠民, 朱金屏 申請人:上海現代藥物制劑工程研究中心有限公司