專利名稱：磷苯妥英鈉粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，更確切的說是涉及一種抗癲癇、抗驚厥藥物磷苯妥英鈉粉針劑及其制備方法。
背景技術：
癲癇屬神經學疾病，是陣發性、暫時性腦功能失調，生理學的表現是腦神經元反復性過度放電，臨床表現為各種類型的發作。僅在美國這類病人約有200萬之多，在我國患者超過400萬人。多年來，抗癲癇藥物(AEDs)幾乎沒有任何進展，傳統AEDs對約25～30％的病人無效，并在治療疾病的同時出現全身性的毒性作用、致癇作用、致畸風險、與劑量呈正相關的不良反應等。
磷苯妥英鈉是苯妥英的磷酸酯前藥，為新一代抗癲癇藥物，由華納—蘭伯特公司開發，1996年在美國上市，1999年在英國上市。可通過靜脈內(IV)或肌肉(IM)給藥，用于癲癇病人的痙攣癥狀，預防并治療神經外科手術中驚厥的發作，具有較好的有效性、安全性和耐受性，完全可以替代苯妥英應用，并改善了急性發作的醫療護理方法。磷苯妥英鈉保留了苯妥英的優點，克服了其不足，拓寬了其臨床適應癥，是苯妥英的換代產品。但磷苯妥英鈉對濕度極為敏感，給生產儲存帶來了很大的困難。
2001年，天津藥物研究院成功地研制出磷苯妥英鈉七水合物，其化學結構為
它為一新的化合物，經過對光、溫度、濕度等影響因素的考察試驗表明新研制的磷苯妥英鈉七水合物與現有的磷苯妥英鈉相比，具有較好的穩定性，便于生產、儲存。同年，該項發明申請了中國發明專利(申請號02103888.0)。
目前，磷苯妥英鈉的國外上市劑型和國內由磷苯妥英鈉七水合物開發的劑型均為水針劑。經大量的實驗證實常溫及強光照射對磷苯妥英鈉注射液的穩定性均有明顯影響，所以制備過程中要求溫度應低于25℃，需要在2℃～8℃貯藏，常溫放置不能超過48小時，以防止發生水解或光解反應。這些特殊的要求既不利于大規模的工業化生產，也造成了貯藏和運輸上的不便，限制了藥品的推廣和應用。因此，非常有必要將磷苯妥英鈉七水合物制成具有良好穩定性的粉針劑。經國內外文獻檢索，至目前為止尚未發現關于磷苯妥英鈉七水合物粉針劑的任何報道。
發明內容
本發明的目的就是克服目前現有技術的缺點與不足，提供一種新型的抗癲癇、抗驚厥藥物磷苯妥英鈉粉針劑，該制劑質量穩定，便于生產、貯存和運輸。
本發明的另一個目的是提供一種制備磷苯妥英鈉粉針劑藥物的方法，該方法易行，生產工藝簡便。
本發明的設計方案如下一種磷苯妥英鈉粉針劑，其特征在于它含有治療有效量的85％-99％(重量百分比)磷苯妥英鈉七水合物；含有或不含有緩沖劑氨基丁三醇。若含有氨基丁三醇，用量應為1％-15％(重量百分比)。同時還含有一定量的pH調節劑，選自鹽酸、磷酸、硫酸等無機酸或乳酸、枸櫞酸、酒石酸等有機酸中任何一種與氫氧化鈉合用，pH調節劑的用量，相當于磷苯妥英鈉粉針劑溶解時，藥液調節到pH8.5～9.5時pH調節劑需用的用量。
一種磷苯妥英鈉粉針劑的制備方法(凍干法)，其特征在于取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物、1％-15％的氨基丁三醇用適量注射用水溶解，或取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射用水溶解，在攪拌下，用0.5mol/L氫氧化鈉和酸調節藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續攪拌20-30min，預濾至澄清后，無菌過濾，分裝于無菌的西林瓶中，置0℃下預凍，結冰后，于冷凍干燥儀中干燥。而后，壓蓋密封即得。
另一種制備方法，其特征在于取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物、1％-15％的氨基丁三醇用適量注射水溶解，或取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射用水溶解，在攪拌下，用0.5mol/L氫氧化鈉和酸調節藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續攪拌20-30min，粗濾除炭，在無菌條件下精濾濾過，噴霧干燥2-6小時制成干粉；或在藥用乙醇中重結晶、粉碎過篩，制成干粉；無菌粉末，經無菌分裝、密封即得。
本發明的粉針劑在使用時可選用多種注射用溶劑，醫生可以根據不同的患者個體情況選用不同的注射用溶劑，如注射用水、0.9％氯化鈉注射液、5％或10％葡萄糖注射液、20％甘露醇注射液、復方葡萄糖氯化鈉注射液或低分子右旋糖酐注射液，以滿足不同患者的需求。
本發明與現有技術相比，所表現出的有益效果是1.開拓了磷苯妥英鈉粉針劑新劑型，解決了該品種水針劑穩定性較差，在生產、使用、運輸及儲存中諸多不便的缺陷。
2.選用多種注射用溶劑，可以適用于多種患者和不同的場合。
3.本發明制備的粉針劑所用輔料少，生產工藝簡便，產品質量穩定，經藥理實驗證實局部給藥，無溶血現象產生，對血管和注射部位無明顯刺激作用。
下面通過對磷苯妥英鈉粉針劑的毒理研究和穩定性究的闡述，進一步說明本發明的積極效果一.毒理研究及結果急性毒性試驗試驗采用昆明種小白鼠，試驗結果表明本發明實施例1-4制備的磷苯妥英鈉粉針劑一次靜脈注射的LD50為310.7mg/kg。同法，磷苯妥英鈉注射液的LD50為296.7mg/kg。即本發明制備樣品的毒性與注射液比較無增加。
大鼠肌肉注射長期毒性試驗表明磷苯妥英鈉粉針劑給予大鼠肌肉注射給藥15天的安全劑量為43mg/kg，為注射液臨床維持劑量6mg PE/kg的7.17倍。
局部給藥表明以注射用水為溶劑，將實施例1制備的磷苯妥英鈉粉針劑樣品制成2ml含磷苯妥英鈉150mg的溶液，局部給藥，無溶血現象產生，過敏反應級數在1以下，對血管和注射部位無明顯刺激作用。
二.穩定性試驗初步穩定性試驗表明光照對本粉針劑穩定性沒有影響，本品在高溫(40℃，60℃)下穩定，40℃加速試驗條件下穩定。室溫(25℃)條件下長期留樣6個月，各質量指定指標均無變化，質量穩定。水針劑在40℃加速試驗條件下3個月，或室溫(25℃)條件下放置10天，均表現出質量不穩定，其降解產物明顯高于粉針劑。以上試驗結果證實，本粉針劑可在常溫條件下密閉保存，質量穩定。(見對照表)。
磷苯妥英鈉粉針劑、水針劑加速試驗(40℃)及室溫(25±2℃)試驗對照表
具體實施方式
下面結合實施例對本發明的磷苯妥英鈉粉針劑制備方法做進一步說明。
實施例1處方磷苯妥英鈉七水合物98.26g
氨基丁三醇 12.10g0.5mol/L氫氧化鈉/鹽酸適量注射用水 加至1000ml制法1在配置容器中，取處方量的磷苯妥英鈉七水合物、氨基丁三醇用適量注射用水溶解，在攪拌下，用0.5mol/L氫氧化鈉—鹽酸調節藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續攪拌20-30min，預濾至澄清后，無菌過濾，分裝于無菌的2ml西林瓶，置0℃下預凍，結冰后，于冷凍干燥儀中干燥，其外觀質量較好。而后，壓蓋密封即得。
制法2在配置容器中，取處方量的磷苯妥英鈉七水合物、氨基丁三醇用適量注射用水溶解，在攪拌下，用0.5mol/L氫氧化鈉—鹽酸調節藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續攪拌20-30min，粗濾除炭，在無菌條件下精濾濾過，噴霧干燥；或以10倍量的藥用乙醇重結晶、粉碎過篩；制成無菌粉末，經無菌分裝、密封即得。
實施例2處方磷苯妥英鈉七水合物 98.26g0.5mol/L氫氧化鈉/乳酸 適量注射用水 加至1000ml制備方法同實施例1中的制法1、制法2，所不同之處在于，處方中不加入緩沖劑氨基丁三醇；pH調節劑為0.5mol/L氫氧化鈉-乳酸。
實施例3處方磷苯妥英鈉七水合物 88.43g
0.5mol/L氫氧化鈉/磷酸 適量注射用水 加至1000ml制法1在配置容器中，取處方量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射液水溶解，用0.5mol/L氫氧化鈉—磷酸調節藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射液水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續攪拌20-30min，預濾至澄清后，無菌過濾，分裝于無菌的2ml西林瓶，置0℃下預凍，結冰后，于冷凍干燥儀中干燥，其外觀質量較好。而后，壓蓋密封即得。
制法2在配置容器中，取處方量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射液水溶解，在攪拌下，用0.5mol/L氫氧化鈉—磷酸調節藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射液水至全量，加入2.5‰針用活性炭繼續攪拌20-30min，粗濾除炭，在無菌條件下精濾濾過，噴霧干燥；或以8倍量的藥用乙醇重結晶、粉碎過篩；制成無菌粉末，經無菌分裝、密封即得。
實施例4處方磷苯妥英鈉七水合物93.35g氨基丁三醇11.5g0.5mol/L氫氧化鈉/鹽酸 適量注射用水 加至1000ml制備方法同實施例3中的制法1、制法2，所不同之處在于，處方中磷苯妥英鈉七水合物含量不同；且加入了緩沖劑氨基丁三醇；pH調節劑為0.5mol/L氫氧化鈉-鹽酸。
權利要求
1.磷苯妥英鈉粉針劑，其特征在于它含有治療有效量的85％-99％(重量百分比)的磷苯妥英鈉七水合物；含有或不含有緩沖劑氨基丁三醇。
2.根據權利要求1所述的磷苯妥英鈉粉針劑，其特征在于若含有氨基丁三醇，用量應為1％-15％(重量百分比)。
3.根據權利1、2所述的磷苯妥英鈉粉針劑，其特征在于還含有一定量的pH調節劑，選自鹽酸、磷酸、硫酸等無機酸或乳酸、枸櫞酸、酒石酸等有機酸中任何一種與氫氧化鈉合用。
4.根據權利要求3所述的磷苯妥英鈉粉針劑，其特征在于pH調節劑的用量，相當于磷苯妥英鈉粉針劑溶解時藥液調節到pH8.5～9.5時pH調節劑需用的用量。
5.一種磷苯妥英鈉粉針劑的制備方法(凍干法)，其特征在于取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物、1％-15％氨基丁三醇用適量注射用水溶解，或取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射用水溶解，在攪拌下，用氫氧化鈉水溶液和酸調節藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入針用活性炭繼續攪拌，預濾至澄清后，無菌過濾，分裝于無菌的西林瓶中，預凍結冰后，于冷凍干燥儀中干燥。
6.一種磷苯妥英鈉粉針劑的另一種制備方法，其特征在于取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物、1％-15％氨基丁三醇用適量注射水溶解，或取治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物用適量注射用水溶解，在攪拌下，用氫氧化鈉水溶液和酸調節藥液pH值在8.5～9.5之間，添加注射用水至全量，加入針用活性炭繼續攪拌，粗濾除炭，在無菌條件下精濾濾過，噴霧干燥2-6小時制成干粉；或在無毒有機溶媒中重結晶、粉碎過篩，制成無菌粉末。
7.根據權利要求6所述的磷苯妥英鈉粉針劑制備方法，其特征在于所述的無毒有機溶劑為藥用乙醇。
全文摘要
一種磷苯妥英鈉粉針劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。其特征是由85％－99％治療有效量的磷苯妥英鈉七水合物、含有或不含有緩沖劑、pH調節劑按一定比例組合而成。其制備方法是將所述的磷苯妥英鈉七水合物溶于注射用水，加入或不加入緩沖劑，用氫氧化鈉和酸調節pH值在8.5～9.5，通過無菌冷凍干燥法、噴霧干燥或無毒有機溶劑重結晶法制成粉針劑。本發明制備方法簡便易行，產品質量穩定，解決了該品種水針劑穩定性較差，在生產、使用、運輸及貯存中的諸多不便。本發明可用于癲癇病人的痙攣癥狀，預防并治療神經外科手術中驚厥的發作，具有較好的有效性、安全性和耐受性。
文檔編號A61K9/14GK1608626SQ20031010666
公開日2005年4月27日 申請日期2003年10月17日 優先權日2003年10月17日
發明者劉登科, 王平保, 劉默, 任戎, 黃長江, 閆芳芳, 趙寶娟 申請人:天津藥物研究院