孜然芹提取物與胡椒堿在強化抗感染劑的生物效力中的用途的制作方法

專利名稱：孜然芹提取物與胡椒堿在強化抗感染劑的生物效力中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及化學治療領域，特別涉及作為口服藥物組合物的制劑，該藥物組合物含有增加抗感染劑生物效力(bioefficacy)的生物增強劑(bioenhancer)，由此所需該抗感染劑的給藥劑量和/或給藥次數減少，同時保持這種藥物標準劑量的治療效果不變。
背景技術：
多種人類疾病都具有其病原微生物的致病源，其包括細菌、病毒和真菌。這些病原微生物的存在可導致敗血癥、嚴重的上下呼吸道感染、CNS感染、腦膜炎、包括腹膜的腹膜內感染、生殖泌尿道感染、皮膚感染、和軟組織感染以及多種其它感染，如系統性真菌病、包括皮膚真菌引起的感染的念珠菌病。近100年里，借助作為短期和長期治療的無數具有不同化學和生物學特性的治療劑，在與眾多微生物家族引起的疾病的斗爭中取得了顯著的進步。這些抗生素包括氨基糖苷類，青霉素類，頭孢菌素類，大環內酯類，糖肽類，氟喹諾酮類，四環素類，一線和二線抗TB藥，抗麻風劑，抗病毒劑，多烯、三唑和咪唑抗真菌藥，如嘧啶衍生物和甲氧芐氨嘧啶和磺胺甲基異噁唑(sulphamethoxizole)的組合物。
雖然這些藥劑對病原微生物和真菌是有效的，并因而能夠用于與這些病原體存在有關的疾病狀態的治療，但不斷增加的證據表明這種藥劑的使用具有某些限制并引起了臨床的關注。引起這些關注的一些因素有(a)某些細菌和真菌的菌株對一種或多種已知抗感染藥物的耐藥性不斷增加，并導致通常或標準的治療劑量的有益作用降低，(b)為對抗這種情況所需的更高劑量導致不期望的毒副作用，及(c)治療的高費用和患者的不順應性(patient-non-compliance)。這種耐藥性病原微生物的出現還歸因于未控制的抗生素過度使用和使用不充分甚至劑量不充分、不規律的給藥次數。延長和高劑量治療也是嚴重關切的事情，特別在妊娠婦女、老年人和兒童中。
雖然使抗生素合理使用具體化的方法能夠幫助減緩微生物耐藥性的問題，但必須發現新的抗生素來對抗現已對大多數(如果不是全部)的現有抗生素具有耐藥性的那些菌株。因此，鑒定新的抗菌素的需要不斷增加，這可用來進一步補充醫生對抗病原微生物的武器庫。
在另一種方法中，兩種抗感染劑以產生協同效果的方式組合在一起，即一種抗感染劑作為另一種抗感染劑的增效劑發揮作用。這種組合的例子為甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異噁唑也稱復方磺胺甲基異噁唑或TMP-SMX，其作為廣譜抗菌素在1968年引入。甲氧芐氨嘧啶是專門開發作為磺胺甲基異噁唑的增效劑對抗菌具有協同作用并可延遲細菌耐藥性的發展。甲氧芐氨嘧啶對磺胺甲基異噁唑的1∶5比例能夠實現約1∶20的血漿峰值濃度，其對大多數敏感菌是理想的協同作用血清濃度比例(哥特曼(Gutman LT)，Pediatr Infect Dis 1984；3349-57，Olin BR，Facts andComparisons，Inc.1998；408b-409d，庫克瑞爾(Cockerill FR)，愛得森(Edson RS)，Mayo Clin Proc 1991；661260-9)。
這種組合還可以是一種抗感染藥劑與另一種化學試劑，該化學試劑本身不是抗感染劑但與所述抗感染劑組合后能夠增強該抗感染劑的效果。這種組合的例子為阿莫西林+克拉維酸(clavulanic acid)，更常稱為力百汀(Augmentin)。阿莫西林為青霉素型抗生素。其對不同的細菌例如流感桿菌(H.influenzae)、淋病球菌(N.gonorrhea)、大腸桿菌、肺炎球菌、鏈球菌和葡萄球菌的某些菌株是有效的。化學上，所述藥劑與青霉素和氨芐青霉素密切相關。在力百汀中將克拉維酸加入到阿莫西林中增強了此抗生素對多種其它細菌的抗菌效果，這些細菌通常對阿莫西林耐藥。通過克拉維鏈球菌(Streptomyces clavuligerus)的發酵來產生克拉維酸。它是與青霉素結構相關的β-內酰胺，并通過阻斷酶的活性位點而具有滅活眾多β-內酰胺酶的作用。克拉維酸對臨床重要的質粒介導的β-內酰胺酶具有特異抗性，該酶常負責將耐藥性轉移致青霉素和頭孢菌素類。
與傳統印度藥物有關的最顯著的特征之一并在Ayurveda中有充分描述的是組合物的使用，當一種藥物與其它藥物組合使用時，為這種藥物提供了附加、協同和強化的效果。在Ayurveda中，有一些天然產物，其已作為許多制劑的必要成分使用，這些制劑用于多種疾病的治療。其中最突出的是“Trikatu”，其含有黑胡椒，蓽拔(long pepper)和干姜。詳細和系統的研究表明胡椒的活性成分之一，即胡椒堿，是多種藥物和營養制劑的強力的生物利用度和/或生物效力增強劑。在較早的專利中(印度專利第172684號；印度專利第172690號；印度專利第176433號；及美國專利第5439891號)已經公開了獲得胡椒堿和包括抗TB抗生素在內的含胡椒堿制劑的方法，這些抗TB抗生素在活性藥物劑量較低時具有增強的生物利用度/生物效力。
發明目的本發明的主要目的是提供用于增加抗感染劑的生物效力的含有生物增強劑(bioenhancer)的口服藥物組合物，并由此需要更低的劑量和/或降低此抗感染劑的給藥劑量次數，同時保持此藥物的標準劑量的治療效果不變。
發明概述本發明涉及一種這樣的組合，其中當與不同的抗感染藥劑組合時，胡椒堿和其它的生物增強劑用作增效劑(potentiator)，該抗感染藥劑離體利用細菌、病毒和酵母，在體利用小鼠和豚鼠感染模型。本發明的目的是克服和避免現有技術中存在的問題。本發明產物的用途提供了與標準劑量的單獨藥物相比產生增強治療作用的低劑量方案。
因此，本發明提供用于在抗微生物感染的抗感染劑劑量減少的情況下增強治療作用的組合物，該組合物包括抗感染藥劑和生物增強劑的混合物，該生物增強劑選自式1的胡椒堿和式2的3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖(3’，5-Dihydroxy flavone7-O-β-D-galacturonide-4’-O-β-D-glucopyranoside)或其混合物。
式1
式2在本發明的一個實施方案中，所述抗感染藥劑選自包括半合成品的青霉素類，頭孢菌素類，氨基糖甙類、糖肽類、氟喹諾酮類，大環內酯類，四環素類，一線和二線抗TB藥，抗麻風藥，噁唑烷酮類(oxazolidelones)，抗真菌藥，抗病毒劑及嘧啶衍生物-磺胺類組合物。
在本發明進一步的實施方案中，所述抗真菌劑選自多烯、咪唑和三唑。
在本發明的又一實施方案中，所述抗病毒劑選自齊多夫定(Zidovudines)，碘苷(idouridine)，阿昔洛韋(acyclovir)和利巴韋林(ribavarine)。
在本發明的另一實施方案中，所述3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖以來自孜然芹(Cuminum cyminum)或亞部位(subfraction)的3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖的純的形式或HPLC指紋圖譜部位(fraction)的形式使用。
在本發明的另一實施方案中，所述抗感染劑的濃度為沒有所述生物增強劑時該抗感染劑濃度的1/2至1/8。
在本發明的又一實施方案中，所述組合物包括一種或多種藥物可接受的添加劑和賦形劑。
在本發明的另一實施方案中，所述添加劑/賦形劑選自包括蛋白、碳水化合物、糖、滑石、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鈣、淀粉-凝膠糊的營養劑，和/或藥物可接受的載體，稀釋劑和溶劑。
在本發明的另一實施方案中，所述組合物為口服給藥的形式。
在本發明的又一實施方案中，所述抗感染劑與所述生物增強劑的比例為1∶1至1∶5。
在本發明的再一實施方案中，所述添加劑對所述組合物的抗感染特性不發揮作用。
本發明還提供制備在所述抗微生物感染的抗感染劑劑量減少的情況下用于增強治療作用的組合物的方法，所述組合物包括抗感染藥劑與生物增強劑的混合物，該生物增強劑選自式1的胡椒堿和式2的3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖和其混合物，所述的方法包括物理摻和技術。
式1 式2在本發明的一個實施方案中，所述物理摻和技術選自透析、分子篩和膜法。
在本發明的另一實施方案中，所述生物增強劑的制備方法包括使用水、醇、水與醇組合、碳氫化合物、酮和醚。
在本發明的一個實施方案中，所述抗感染藥劑選自包括半合成品的青霉素類，頭孢菌素類，氨基糖甙類、糖肽類、氟喹諾酮類，大環內酯類，四環素類，一線和二線抗TB藥，抗麻風藥，噁唑烷酮類，抗真菌藥，抗病毒劑及嘧啶衍生物-磺胺類組合物。
在本發明的另一實施方案中，所述抗真菌劑選自多烯、咪唑和三唑。
在本發明的又一實施方案中，所述抗病毒劑選自齊多夫定，碘苷，阿昔洛韋和利巴韋林。
在本發明的另一實施方案中，所述3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖以來自孜然芹或亞部位的3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖的純的形式或HPLC指紋圖譜部位的形式使用。
在本發明的另一實施方案中，所述抗感染劑的濃度為沒有所述生物增強劑時該抗感染劑濃度的1/2至1/8。
在本發明的又一實施方案中，所述組合物包括一種或多種藥物可接受的添加劑和賦形劑。
在本發明的另一實施方案中，所述添加劑/賦形劑選自包括蛋白、碳水化合物、糖、滑石、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鈣、淀粉-凝膠糊的營養劑，和/或藥物可接受的載體，稀釋劑和溶劑。
在本發明的另一實施方案中，所述組合物為口服給藥的形式。
在本發明的又一實施方案中，所述抗感染劑與所述生物增強劑的比例為1∶1至1∶5。
在本發明的再一實施方案中，所述添加劑對所述組合物的抗感染特性不發揮作用。
附圖的簡要說明

圖1所示為根據棋盤(checker board)法的本發明的抗微生物組合物。
圖2所示為小鼠體內感染模型中利福平(rifampicin)單獨使用以及與胡椒堿組合使用的效果。
圖3所示為小鼠體內感染模型中利福平單獨使用以及與式2的3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖組合使用的效果。發明的詳細描述生物效力/生物利用度來自發明人實驗室的研究使得“生物增強劑”概念化，其中該試劑本身并不是治療實體，但與活性藥物組合可使所述藥物的藥理學作用的增強。已發現這種制劑可增加一些藥物的生物利用度/生物效力，甚至當這些制劑中的藥物劑量較低的時候。已經對這類藥物獲得了證據，這些藥物(a)生物利用度和/和效力較差，(b)需要長期的治療，和(c)毒性較高且價格昂貴。例如，印度專利第172690號，第176433號和美國專利第5744161號公開了這類技術。本發明人實驗室的進一步研究證明這種生物增強劑通過以下序號(a)至(g)的多種機制不僅能增加多種治療試劑的生物利用度，而且還能增強生物效力。從而對這些參與降低藥物細胞濃度的因素和策略有新的理解，該降低的濃度通常不能達到治療水平，而且該治療策略使得甚至能在與標準的高劑量相比更低的濃度下，使這些活性藥物的生物利用度和/或生物效力增加。這些因素中的一些為(a)除抑制病原體和異常組織的抗藥作用外，還增加所述活性藥物對所述病原體的通透性或進入，甚至在該病原體成為持續存在物(persistor)情況下。
(b)化學抗性是藥物治療中的主要問題。新生的和獲得性耐藥性的臨床現象的機制可來自細胞殺傷途徑中任何步驟的變化。這些包括藥物轉輸、藥物代謝、藥物靶點、細胞修復機制和細胞識別有害毒素或病原體的能力。藥物細胞積累減少的通常機制是P-糖蛋白(P-gp)的表達增加，一種從這些細胞中有效去除藥物的膜轉輸劑。另一限制因素為細胞色素P450(CYP 450)依賴蛋白的高活性。已經證明這些P-gp和CYP 450蛋白能夠調節大多數藥物的口服生物利用度。P-gp被認為與MDR有關，該MDR是由該蛋白在腫瘤中和藥物治療后的表達水平引起的。
(c)改變信號處理過程來保證藥物到所述病原體的可達性上升。不斷積累的大量證據表明，鈣信號途徑在一些藥物的治療活性中發揮主要作用，其通過P-gp非依賴途徑外流(維爾博等(Vilpo et al)，Haematologica200085806-813)。另一方面，cAMP介導的信號途徑與膜流動性的改變有關(福瑞德藍德等(Friedlander G et al)，Biochimica et Biophysica Acta1990；10221-7)。
(d)通過NO產生的免疫干預，CMI和/或體液免疫增強，對Th1/Th2平衡產生有利的影響。
(e)如蛋白、DNA、RNA等的特異受體的致敏作用，由此加強和延長導致對病原體和疾病的增強的抗體活性的作用。關于這些機制，已經獲得了充分的實驗證據。例如，已證明胡椒堿能夠較深地插入細胞膜的磷脂中(雷等(Ray et al)，Ind.J Biochem.Biophys 1999；36248-251)，調節所述膜的流動性，其可改變膜結合轉運蛋白的活性。總通透性的改變可影響(i)特異的離子轉運通道，和(ii)還導致親脂性溶質沿旁細胞途徑大量運動。在一些多烯抗生素作用中也觀察到這種膜的改變(米爾豪德等(Milhaud J et al)，Biochimica et Biophysica Acta，1988；943315-325)。然而，由胡椒堿引起的這種膜流動性的改變，如已闡述的，是短期的，完全可逆轉的但大于任何有選擇性的物質。如果不是這樣，在抗TB藥物制劑劑量減少的II期和III期臨床試驗中嚴重的副作用和毒性會自我顯現，其中每天給予10mg的胡椒堿共6個月，對應地給予不含胡椒堿的標準劑量的抗TB藥物。在全世界含有胡椒堿的黑胡椒幾乎是食物的一部分。每人消耗的胡椒平均量換算成的胡椒堿含量遠高于本發明制劑中使用的量。
(f)增強藥物作用的機制并由此增加其在低劑量下的效力，例如RNA聚合酶轉錄的抑制導致低于標準劑量一半的利福平的作用增強。
(g)增加藥物的吸收和/或抑制藥物的生物轉化，由此增加藥物的生物利用度。
本發明的產物是基于新機制的通過協同和附加效果發揮作用的藥物實體，作為上述揭示的機制中的一種和多種的結果，使得所述制劑中的藥物更加具有生物效力，并由此增加靶細胞對抗感染劑的敏感性。
含生物增強劑的制劑的描述本發明的“藥物”指具有影響生物體病理生理學的能力，并用于疾病的預防和治療的化學實體(Chemical entity)。藥物包括多種化合物類別但不限于氨基糖甙類，青霉素類，頭孢菌素類和其它的β內酰胺試劑，大環內酯類，糖肽類，氟喹諾酮類，四環素類，一線和二線抗TB藥，抗麻風藥，抗病毒劑，多烯，三唑和咪唑，及如嘧啶類、磺胺甲基異噁唑(sulphamethoxazole)的組合物。藥物可以是原藥、活化的和代謝的形式，包括帶電、不帶電、親水性的、疏水性的或兩性離子物質，其通過簡單擴散、依賴和不依賴能量需求的載體介導的轉運、經離子和/或電壓門控通道進入。
所述“生物增強劑”指胡椒堿(式1)或其它這種分子，作為化學實體的特征化部位(fraction)和/或提取物。獲得高于98％純的化學表征形式的胡椒堿的方法如印度專利第172689、172690、176433號、美國專利第5439891號以及共同未決的美國專利申請第60/306917/2001所公開的。制備來自孜然芹的特征化部位(包括HPLC譜)和純的化學特征分子(圖2)的方法已在共同未決的專利申請第NF 515/2001號中公開。這兩種生物增強劑與藥物的比例對于所述部位可從1％至50％變化，對于純化的分子可從0.1％至30％變化，以獲得期望的抗感染劑的MIC值的降低。所述藥物和所述生物增強劑的比例和/或在組合生物增強劑中的比例由足以產生增強治療效果的劑量來控制，該治療效果通過所述制劑的MIC來檢測，且所述劑量低于單獨使用所述藥物時的劑量。藥物可接受的載體通常是加入后能使各成分實現良好摻和的惰性松散試劑，并可以是固體或液體。在此方法中使用的標準藥物組合物的惰性部分也是本發明的組成部分。
研究設計棋盤法這是離體評價抗菌素組合物的常用方法。所述“棋盤”指由被檢測的兩種藥物的多種稀釋形成的(小管或微滴定板小孔的)圖案(EliopoulosGM，Moellering RC.抗微生物組合(Antimicrobila Combinations).見實驗室醫學中的抗體(Antibiotics in Laboratory Medicine)美國Williams &Wilkins)。在本發明的研究中，所述棋盤由縱列與橫行構成，每一列中每個小管(或小孔)含有相同劑量的標準藥物(抗菌素/抗真菌/抗TB/抗病毒藥)，該標準劑量藥物沿x-軸稀釋，并且每一行中每個小管(或小孔)含有相同劑量的生物增強劑，該生物增強劑沿y-軸稀釋(圖3)。結果是，所述棋盤中每一格(其表示一個小管/小孔或板)含有唯一的所述標準藥物和生物增強劑的組合。本發明研究中的標準藥物的濃度范圍是64μg/ml-0.03μg/ml，而所檢測的生物增強劑的范圍是500μg/ml-0.2μg/ml。可在液體或半固體(瓊脂)的介質中實施此棋盤技術。
瓊脂方法在此方法中，加壓處理所述瓊脂(Mueller Hinton瓊脂，Middlebrook7H10瓊脂)并冷卻至50℃-55℃。將所述標準藥物與所述生物增強劑的組合物加入到所述瓊脂中。在適合的溶劑中制備每一種標準藥物與所述生物增強劑的系列的2倍稀釋液。為保持瓊脂和藥物所期望的濃度，并避免溶劑的作用，加入到瓊脂中的溶劑的量(含標準藥物和生物增強劑)控制在較小的量(即≤總體積的5％)。在對瓊脂板灌膠并晾干后，利用設計用來輸送標準接種物(約104CFU/點)的復制設備將欲檢測的細菌涂敷在瓊脂的表面。將所述板在37℃培養24小時(結核分枝桿菌為3周)。
液體培養方法也可用液體培養基在微滴定板中進行上述棋盤法分析。此方法也可用于研究抗細菌/抗真菌/抗病毒藥物與生物增強劑的組合物。
生物增強劑的抑制作用在500μg/ml-0.2μg/ml的濃度范圍對所有生物增強劑自身的抑制作用(如果存在)進行評價(表1，2和3)。
表1胡椒堿對微生物的作用
甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌++++無抑制，+++20％抑制，++50％抑制表2孜然芹部位(fraction)對微生物的作用
甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌++++無抑制，+++20％抑制，++50％抑制表3孜然芹純分子對微生物的作用
甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌++++無抑制，+++20％抑制，++50％抑制實施例以下的實施例旨在說明一些優選的實施方案，而不能解釋為對本發明范圍的限制。本領域所屬技術人員可設計出更多的形式，其也是本發明的一部分。
實施例1無色、無刺激性99％純的胡椒堿的制備根據印度專利第1726891號和第172690號以及美國專利第5439891號和美國申請第60/306917/2001號所公開的方法來進行，其在此引用作為本發明的參考。
實施例2當與胡椒堿和孜然芹部位(fraction)聯合時利福平抗結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌和胞內分枝桿菌的MIC的降低利用本研究設計中所述的方法，對分枝桿菌類分析了利福平單獨使用及與胡椒堿聯合時的最小抑制濃度(MIC)。
觀察到與胡椒堿和孜然芹部位聯合時利福平的MIC降低為1/2(表4a，4b)。
實施例3在系統感染的小鼠模型中與胡椒堿和孜然芹部位聯合使用，使利福平的劑量需求降低進行本研究來觀察利福平與胡椒堿聯合的在體反應。用結核分枝桿菌H37Rv(106CFU/小鼠)靜脈內感染瑞士白變種小鼠。將感染的小鼠分組，每組由6只小鼠組成。
感染后24小時開始治療并持續4周，在每周的劑量表中每天1次共計5天。4周后，殺死小鼠，并從肺和腎中計數CFU。單獨使用20mg/kg的利福平能夠以log 10 CFU計降低2-對數級。當與20mg/kg胡椒堿聯合時，對10mg/kg的利福平觀察到相同的效果。而孜然芹部位更有效，因其在5mg/kg劑量的利福平時以log 10CFU計產生相同的降低(圖4a，4b)。
表4a 利福平單獨使用以及與胡椒堿聯合使用的MIC
表4b 利福平單獨使用以及與孜然芹部位聯合使用的MIC
實施例4當與胡椒堿聯合時，環丙沙星抗金黃色葡萄球菌、MRSA和溶血性葡萄球菌的MIC的降低利用本研究設計描述的方法，對環丙沙星(Ciprofloxacin)單獨使用和與胡椒堿(Piperine)聯合時對細菌種類的最小抑制濃度(MIC)進行了分析。觀察到與胡椒堿聯合中，環丙沙星的MIC降低為1/2至低于1/8(表5)。
表5 環丙沙星單獨使用以及與胡椒堿聯合使用的MIC
實施例5當與胡椒堿聯合時，氟康唑抗白色念珠菌、近平滑念珠菌和光滑念珠菌的MIC的降低利用本研究設計描述的方法，對氟康唑(Fluconazole)單獨使用和與胡椒堿聯合使用時對真菌種類的最小抑制濃度(MIC)進行了分析。觀察到，與胡椒堿聯合時氟康唑的MIC降低為1/2至1/8(表6)。
表6 氟康唑單獨使用以及與胡椒堿(P)聯合使用時的MIC
實施例6附表7中列舉了作為本發明一些例子的藥物參考文獻1.哥特曼(Gutman LT).TMP-SMX在兒童中的使用副作用與適應癥的綜述(The use of TMP-SMX in childrena review of adverse reactions and indications).Pediatr Infect Dis 1984；3349-57.
2.博施白(Bushby SRM).甲氧芐氨嘧啶與磺胺類藥物的協同作用歷史與現狀(Synergy of trimethoprim and sulfonamidesHistory and current status).見Antibioticsand Antibiosis in Agriculture，LondonButterworths.1977；64-81.
3奧林(Olin BR)，編著.藥物事實與比較(Drug Facts and Comparisons).St.Louis，Facts and Comparisons，Inc.；1998408b-409d.
4.庫克瑞爾(Cocke rill FR)，埃迪生(Edson RS).TMP-SMX.Mayo Clin Proc 1991；661260-9.
表權利要求
1.用于在抗微生物感染的抗感染劑劑量減少的情況下增強治療作用的組合物，所述組合物包括抗感染藥劑和生物增強劑的混合物，所述生物增強劑選自式1的胡椒堿和式2的3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖或其混合物， 式1 式2。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述抗感染藥劑選自包括半合成品的青霉素類，頭孢菌素類，氨基糖甙類、糖肽類、氟喹諾酮類，大環內酯類，四環素類，一線和二線抗TB藥，抗麻風藥，噁唑烷酮類，抗真菌劑，抗病毒劑及嘧啶衍生物-磺胺類組合物。
3.如權利要求2所述的組合物，其中所述抗真菌劑選自多烯、咪唑和三唑。
4.如權利要求2所述的組合物，其中所述抗病毒劑選自齊多夫定，碘苷，阿昔洛韋和利巴韋林。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所述3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖以來自孜然芹或亞部位的3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖的純的形式或HPLC指紋圖譜部位的形式使用。
6.如權利要求1所述的組合物，其中所述抗感染劑的濃度為沒有所述生物增強劑時該抗感染劑濃度的1/2至1/8。
7.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物包括一種或多種藥物可接受的添加劑和賦形劑。
8.如權利要求7所述的組合物，其中所述添加劑/賦形劑選自包括蛋白、碳水化合物、糖、滑石、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鈣、淀粉-凝膠糊的營養劑，和/或藥物可接受的載體，稀釋劑和溶劑。
9.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物為口服給藥的形式。
10.如權利要求1所述的組合物，其中所述抗感染劑與所述生物增強劑的比例為1∶1至1∶5。
11.如權利要求7所述的組合物，其中所述添加劑對所述組合物的抗感染特性不發揮作用。
12.制備用于在所述抗微生物感染的抗感染劑的劑量減少的情況下增強治療作用的組合物的方法，所述組合物包括抗感染藥劑與生物增強劑的混合物，該生物增強劑選自式1的胡椒堿和式2的3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖和其混合物，所述的方法包括物理摻和技術， 式1 式2。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述物理摻和技術選自透析、分子篩和膜法。
14.如權利要求12所述的方法，其中所述生物增強劑的制備方法包括水、醇、水與醇組合、碳氫化合物、酮和醚的利用。
15.如權利要求12所述的方法，其中所述抗感染藥劑選自包括半合成品的青霉素類，頭孢菌素類，氨基糖甙類、糖肽類、氟喹諾酮類，大環內酯類，四環素類，一線和二線抗TB藥，抗麻風藥，噁唑烷酮類，抗真菌藥，抗病毒劑及嘧啶衍生物-磺胺類組合物。
16.如權利要求15所述的方法，其中所述抗真菌劑選自多烯、咪唑和三唑。
17.如權利要求15所述的方法，其中所述抗病毒劑選自齊多夫定，碘苷，阿昔洛韋和利巴韋林。
18.如權利要求12所述的方法，其中所述3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖以來自孜然芹或亞部位的3’，5-二羥基黃酮7-O-β-D-半乳糖醛-4’-O-β-D-吡喃葡萄糖的純的形式或HPLC指紋圖譜部位的形式使用。
19.如權利要求12所述的方法，其中所述抗感染劑的濃度為沒有所述生物增強劑時所述抗感染劑濃度的1/2至1/8。
20.如權利要求12所述的方法，其中所述組合物包括一種或多種藥物可接受的添加劑和賦形劑。
21.如權利要求20所述的方法，其中所述添加劑/賦形劑選自包括蛋白、碳水化合物、糖、滑石、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鈣、淀粉-凝膠糊的營養劑，和/或藥物可接受的載體，稀釋劑和溶劑。
22.如權利要求12所述的方法，其中所述組合物為口服給藥的形式。
23.如權利要求12所述的方法，其中所述抗感染劑與所述生物增強劑的比例為1∶1至1∶5。
24.如權利要求20所述的方法，其中所述添加劑對所述組合物的抗感染特性不發揮作用。
全文摘要
本發明涉及生物增強劑通過強化抗感染活性從而降低微生物菌株對諸如抗生素和抗真菌劑的抗感染劑的耐藥性的用途。這可用于降低細菌和酵母的耐藥性從而輔助某些感染和疾病的治療，并降低抑制微生物菌株生長所需的抗感染劑的濃度。
文檔編號A61K31/35GK1798560SQ03826466
公開日2006年7月5日 申請日期2003年3月31日 優先權日2003年3月31日
發明者吳拉姆·納比·卡齊, 奧姆·帕卡什·蘇瑞, 卡斯圖瑞·拉爾·比迪, 英沙·阿里·坎, 維耶什沃·維爾馬, 拉凱什·卡邁勒·約瑞, 克瑞沙·阿維塔·蘇瑞, 比沙·達特, 納雷什·庫馬爾·薩迪, 馬諾伊·庫馬爾·提庫, 蘇巴斯·錢德爾·沙爾瑪, 阿什克·庫馬爾·提庫 申請人:科學與工業研究委員會