包裝的抗微生物醫療裝置及其制備方法

專利名稱：包裝的抗微生物醫療裝置及其制備方法
技術領域：
本發明涉及包裝的抗微生物醫療裝置及其制備方法。
背景技術：
在美國，患者每年都要接受大量的手術操作。近期的數據顯示每年大約進行兩千七百萬項手術操作。在所有病例中，大約百分之二至三會出現手術后或手術位點感染(“SSIs”)。每年總計有超過675,000例SSIs。
SSIs的出現通常與細菌相關，所述細菌可在手術中使用的可植入性醫療裝置上形成菌落。在手術過程中，來自外界環境的細菌可進入手術位點并附著于醫療裝置。具體而言，細菌可通過植入的醫療裝置作為途徑而播散到周圍的組織中。醫療裝置上的所述細菌菌落可導致感染和對患者的創傷。由此，SSIs會顯著地增加患者的治療費用。
本領域中已經公開和/或舉例說明了其中應用或整合了抗微生物劑的可植入性醫療裝置。所述裝置的實例已被公開于歐洲專利申請號EP0 761 243中。該申請中舉例說明的實際裝置包括French Percuflex導管。該導管在包括2，4，4′-三氯-2-羥基二苯醚(Ciba Geigy Irgasan(DP300))和其它添加劑的涂布池中浸涂。然后可用環氧乙烷對該導管進行滅菌，其可保存30日。涂布了所述溶液的導管可表現出抗微生物特性，即，在將其置于生長培養基中并用微生物進行試驗時，其在涂布后30日內能產生抑制區。該申請未明確公開滅菌溫度，涂覆導管的保存溫度。
大多數可植入性醫療裝置是被制備、滅菌和包裹在包裝中，直至被打開而用于手術過程。手術期間，打開的包裝，其中包括的包裝組件，和醫療裝置被暴露在手術室環境中，來自空氣的細菌可進入其中。賦予包裝和包裝組件抗微生物特性，可在包裝一經打開后，基本上抑制包裝和組件上的細菌菌落。抗微生物包裝和包裝組件，聯合賦予醫療裝置自身抗微生物特性將基本上確保滅菌醫療裝置周圍的抗微生物環境。
發明概述本發明涉及包裝的抗微生物醫療裝置及制備所述包裝的醫療裝置的方法。根據本發明的實施方案，將抗微生物劑布置在醫療裝置的表面上。將醫療裝置放置于包裝或包裝組件(諸如包裝中的容器室)中，通過將其置于充分的條件下，使部分抗微生物劑從醫療裝置轉移至包裝和/或容器室。抗微生物劑的轉移量足以抑制醫療裝置、包裝和/或容器室上和周圍的細菌生長。
包裝的抗微生物醫療裝置的一個實施方案包括至少一個含有內部表面的包裝，所述內部表面上布置了抗微生物劑，該抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合的抗微生物劑，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制包裝上的細菌菌落；和至少一個被放置于包裝中的醫療裝置，該醫療裝置具有一個和多個表面，該表面上布置了抗微生物劑，該抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制包裝上的細菌菌落。
包裝的抗微生物醫療裝置的另一實施方案包括這樣的包裝，其含有內部表面和用于固定醫療裝置且位于包裝內部的容器室。在該實施方案中，容器室的至少一個表面包括布置在其上的抗微生物劑，所述微生物劑的存在量足以基本上抑制容器室上的細菌菌落。在可選的實施方案中，包裝的內部表面和容器室的至少一個表面包括布置在其上的抗微生物劑，所述微生物劑的存在量足以基本上抑制包裝和容器室上的細菌菌落。包裝的醫療裝置還包括至少一個放置在容器室內的醫療裝置。醫療裝置還含有一個或多個表面，所述表面上布置了抗微生物劑。醫療裝置上抗微生物劑的存在量是足以基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落的量。布置在包裝、容器室和醫療裝置上的抗微生物劑可選自包括鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合的抗微生物化合物。
另一實施方案是抗微生物縫合裝置，其包括含有一個或多個表面的容器室，所述表面上布置了抗微生物劑，抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制容器室上的細菌菌落；和放置于容器室中的縫合線，該縫合線包含一個或多個表面，其上布置了抗微生物劑，抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制縫合線上的細菌菌落。
本發明還涉及制備包裝的抗微生物醫療裝置的方法，其包括如下步驟提供基本上不含抗微生物劑的包裝和/或容器室；將醫療裝置放置在包裝或容器室內，所述醫療裝置包含一個或多個表面，所述表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合；將包裝和/或容器室以及醫療裝置置于足以將第一部分抗微生物劑從醫療裝置轉移至包裝和/或容器室的條件下，同時將第二部分抗微生物劑保留在醫療裝置的表面上，由此基本上抑制醫療裝置、包裝和/或容器室上的細菌菌落。
附圖簡介

圖1顯示了在55℃下，抗微生物劑從醫療裝置向容器室的轉移，作為時間函數。
圖2是顯示在TSA培養板上用金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)攻擊的容器室的攝影圖像。
圖3是顯示在TSA培養板上用表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)攻擊的縫合線的攝影圖像。
圖4是顯示用抗微生物組合物涂布并暴露于耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌的縫合線束的掃描電子顯微鏡(“SEM”)圖像。
圖5是顯示未用抗微生物組合物涂布，暴露于耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌的縫合線束的掃描電子顯微鏡(“SEM”)圖像。
本發明實施方案詳述包裝的抗微生物醫療裝置包裝的抗微生物醫療裝置的一個實施方案包括至少一種具有內部表面的包裝。該內部表面其上布置了抗微生物劑，抗微生物劑的存在量足以基本上抑制包裝上的細菌菌落。包裝的醫療裝置還包括包括至少一個放置在包裝中的醫療裝置。該醫療裝置還具有一個或多個表面，該表面上布置了抗微生物劑。醫療裝置上存在的抗微生物劑的量足以基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落。布置在包裝和醫療裝置上的抗微生物劑可選自包括鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合的抗微生物化合物。
在另一實施方案中，包括這樣的包裝，其含有內部表面和用于固定醫療裝置且位于包裝內部的容器室。在該實施方案中，容器室的至少一個表面包括布置在其上的抗微生物劑，所述微生物劑的存在量足以基本上抑制容器室上的細菌菌落。在可選的實施方案，包裝的內部表面和容器室的至少一個表面包括布置在其上的抗微生物劑，所述微生物劑的存在量足以基本上抑制包裝和容器室上的細菌菌落。包裝的醫療裝置還包括至少一個放置在容器室內的醫療裝置。醫療裝置還含有一個或多個表面，所述表面上布置了抗微生物劑。醫療裝置上抗微生物劑的存在量是足以基本上抑制醫療裝置上的細菌菌落的量。布置在包裝、容器室和醫療裝置上的抗微生物劑可選自包括鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合的抗微生物化合物。
另一實施方案是包含容器室的抗微生物縫合裝置，所述容器室包含一個或多個表面，所述表面上布置了抗微生物劑，該抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，其量足以基本上抑制容器室上的細菌菌落；和放置在容器室中的縫合線，該縫合線包含一個或多個表面，所述表面上布置了抗微生物劑，抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，其量足以基本上抑制縫合線上的細菌菌落。
本文所述醫療裝置一般是可植入性醫療裝置，包括但不限于單絲和復絲縫合線、手術網諸如疝修復網、疝氣栓、短接種襯墊、縫合線夾、縫合線錨、防止粘連的網和膜，和縫合線結夾。其中還包括具有可被吸收的和非可被吸收的的可植入性醫療裝置。可被吸收的聚合物的定義是當被置于生理條件下時，可被身體在一段時間內降解和吸收的聚合物。可被吸收的醫療裝置典型地采用眾所周知的、常規的可被吸收的聚合物進行制備，所述聚合物包括但不限于乙交酯、丙交酯、乙交酯共聚物，或諸如聚二氧六環酮、聚己酸內酯、氧化再生纖維素及其等效物的聚合物的混合物。優選地，聚合物包括選自大于約70％的聚合乙交酯，大于約70％的聚合丙交酯，聚合的1，4-二氧六環-2-酮，大于約70％的多肽、乙交酯和丙交酯共聚物，大于約70％的纖維素和纖維素衍生物的聚合材料。優選地，可被吸收的醫療裝置由聚二氧六環酮、聚卡普隆，或乙交酯/丙交酯共聚物制成。可被吸收的醫療裝置的實例包括單絲或復絲縫合線。復絲縫合線包括其中將多股絲線制成編織結構的縫合線。非可被吸收的醫療裝置的實例包括單絲或復絲縫合線，手術網諸如疝修復網、疝氣栓和短接種襯墊，其可以是聚合的或非聚合的。
適用的抗微生物劑可選自(但并不限于)鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚或其組合。具體而言，抗微生物劑可以是鹵代2-羥基二苯醚和/或鹵代2-酰氧基二苯醚，如美國專利號3,629,477中所述，可表示為下式 在上式中，各Hal表示相同或不同的鹵素原子，Z表示氫或酰基，而w表示1-5的正整數，和每個苯環，但優選A環也可包括一個或幾個可被鹵代的低級烷基，低級烷氧基、烯丙基、氰基、氨基，或低級烷酰基。優選地，甲基或甲氧基分別是可用作苯環中取代基的低級烷基和低級烷氧基。優選鹵代低級烷基，三氟甲基。
與上式的鹵代鄰羥基二苯醚相似的抗微生物活性還可通過采用其在實際使用的條件下部分或完全水解的O-酰基衍生物來實現。乙酸、氯乙酸、甲基或二甲基氨基甲酸、苯甲酸、氯苯甲酸、甲磺酸和氯甲基磺酸的酯是特別適用的。
上式范圍內一種特別優選的抗微生物劑是2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚，通常被稱為三氯生(Ciba Geigy制造，商品名為Irgasan DP300或Irgacare MP)。三氯生是已被用于多種產品的廣譜抗微生物劑，其可有效對抗通常與SSIs伴隨的多種微生物。所述微生物包括(但不限于)葡萄球菌屬，表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌、耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌，及其組合。
此外，醫療裝置上可任選地具有涂層，和/或可任選地包括一個或多個表面，在抗微生物劑從抗微生物劑源向醫療裝置的任何轉移前，所述表面上布置了抗微生物劑。例如，將其中含有抗微生物劑的涂層組合物應用于醫療裝置的表面是有益的。醫療裝置(以及可應用于其的涂層)的實例可見于美國專利號4,201,216、4,027,676、4,105,034、4,126,221、4,185,637、3,839,297、6,260,699、5,230,424、5,555,976、5,868,244，和5,972,008，上述各專利均由此全文引入此處。如美國專利號4,201,216所公開的，涂層組合物可包括C6或高級脂肪酸的成膜聚合物和基本上不溶于水的鹽。作為另一實例，可用于可被吸收的醫療裝置的可被吸收的涂層組合物可包括聚(草酸亞烷基酯)(poly(alkylene oxylates))，其中亞烷基部分來源于C6或C4-C12二醇的混合物，其可從溶劑溶液中被應用于醫療裝置，如美國專利號4,105,034中所述。涂層組合物可包括聚合物或共聚物，其可包括丙交酯和乙交酯，作為結合劑。涂層組合物還可包括硬脂酸鈣(作為潤滑劑)；和抗微生物劑。涂層可通過基于溶劑的涂布技術(諸如浸漬涂布、噴霧涂布，或懸浮滴涂布，或任何其它涂布方法)而被應用于裝置。
可被吸收的醫療裝置具有濕氣敏感性，即這些裝置在被置于環境或身體的潮濕中時將被降解。本領域技術人員已知的是，由可被吸收的聚合物制成的醫療裝置若在使用前在手術期間接觸水蒸氣，其可變質和降低強度。例如，如果將縫合線在使用前暴露于濕氣任何顯著的時間，縫合線在體內保持拉伸強度所需特性會快速喪失。因此，需要對可被吸收的醫療裝置采用氣密包裝。本文中氣密包裝的定義是由作為無菌屏障和其它屏障的材料制成的包裝，即，所述材料防止或基本上抑制濕氣和其它透過。
構建用于可被吸收的醫療裝置的包裝(例如，包括單和多層常規金屬箔制品)所用的材料通常被稱為隔熱箔。美國專利號3,815,315公開了這些類型的箔制品，該專利由此全文引入此處作為參考。可使用的另一類箔制品是箔層壓板，其在本領域中被稱為可剝性箔(peelable foils)。美國專利號5,623,810中公開了所述可剝性箔和基底的實例，該專利由此全文引入作為參考。如有需要，可將除金屬箔之外或代替金屬箔的常規非金屬聚合膜用于形成可被吸收的醫療裝置的包裝。所述膜是聚合性的，其可包括常規聚烯烴、聚酯、丙烯酸酯、鹵代烴等，其組合和層壓物。這些聚合膜可基本上抑制濕氣或氧氣透過，且可用常規涂層，諸如，降低或減少氣體侵入的礦物和礦物氧化涂層進行涂布。該包裝可包括聚合物和金屬箔的組合，特別是多層聚合物/金屬箔復合材料，諸如聚酯/鋁箔/乙基丙烯酸層壓物。
非可被吸收的醫療裝置可在上述任何材料中進行包裝。而且，需要將非可被吸收的醫療裝置在由這樣的材料制成的包裝中進行包裝，所示材料作為無菌屏障，諸如多空材料，即，醫學級紙，或可透過濕氣和氣體的聚合膜或纖維，即，TYVEK無紡材料，由DuPont制造且由高密度聚乙烯纖維制成。
用于手術針，縫合線以及包含縫合線和手術針的組合的包裝通常包括縫合線盤作為容器室，用以安全的承載縫合線和/或手術針就位。通常用于手術針和/或縫合線的一類容器室是用硬質、醫學級紙制成的折疊包裝。折疊包裝應通常具有多個可折疊的板(panels)和切除區(cut-out tabs)和袢袋(tab pockets)。以下專利中例舉說明和公開用于手術針和縫合線的折疊包裝，各專利由此全文引入作為參考美國專利號4,126,221、4,120,395和5,555,976。另一常規用于手術針和/或縫合線的容器室是模制塑料盤子，其具有中心底面，被外側卷繞通道環繞，以接受和固定縫合線，例如，橢圓形通道。該容器室可進一步包括醫學級紙或塑料蓋，所述蓋可被置于卷繞通道的頂部，或模制塑料盤可具有模制的固定元件，以便在通道內保持縫合線。模制的塑料盤可由熱塑材料制成，所述熱塑材料選自聚酯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯，和聚乙烯。以下專利中例舉說明了具有卷繞通道的容器室，各專利由此全文引入作為參考美國專利號4,967,902、5,213,210和5,230,424。
葡萄球菌屬微生物是所有與裝置相關性手術位點感染相關的生物體中最常見的。金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌通常存在于患者的皮膚上，因此其易于進入傷口中。針對葡萄球菌的最有效抗微生物劑之一是2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚。該化合物針對金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度為(MIC)為0.01ppm，在適宜的生長培養基中檢測，如Bhargava，H.等在American Journal of Infection Control，June 1996，pages 209-218中所述。特定抗微生物劑和特定微生物的MIC的定義是在該微生物的適宜生長培養基中，為了使該生長培養基不適于該微生物，該生長培養基中必須存在的抗微生物劑的最小濃度，即，抑制該微生物生長的最小濃度。術語抗微生物劑的“足以基本上抑制細菌菌落的量”和“有效量”(如本文所使用的)的定義是針對金黃色葡萄球菌的最小抑制菌濃度或更高。
該MIC可在平板擴散藥敏試驗中得以說明。用特定抗微生物劑浸透的濾紙板，或其它對象應用于已接種了實驗生物體的瓊脂培養基上。在抗微生物劑經過培養基擴散之處，當抗微生物劑的濃度高于最小抑菌濃度(MIC)時，在板上或其周圍某些距離內無敏感性生物體生長。該距離被稱為抑制區。假定抗微生物劑在培養基中具有一定的擴散速率，在浸透抗微生物劑的板周圍存在抑制區表明生物體在良好的生長培養基中受到存在的抗微生物劑的抑制。抑制區的直徑與MIC呈反比。
可選地，醫療裝置諸如涂覆的縫合線的表面上三氯生的濃度可大于約0.01ppm(wt./wt.涂層)或約30ppm-5,000ppm(wt./wt.縫合線)。包裝或容器室的表面上三氯生的濃度可以是約5ppm-5,000ppm(wt./wt.包裝或室)。然而，對于其它特定應用，可使用較高量的抗微生物劑并可被適宜地認為包含在本發明的范圍內。
制備包裝的抗微生物醫療裝置的方法根據本發明的多種方法，可提供初始不含有抗微生物劑的包裝和容器室(即，包裝或容器室表面上有意地不存在抗微生物劑)。醫療裝置(其上已布置了抗微生物劑)被放置在包裝或容器室中。隨后，將包裝、容器室(若使用)和醫療裝置置于足以將部分抗微生物劑從醫療裝置蒸發轉移至包裝和/或容器室的時間、溫度和壓力條件下。
抗微生物劑諸如三氯生從醫療裝置蒸發轉移至包裝和/或容器室的速率基本上依賴于時間、溫度和壓力條件，具有容器室的包裝和醫療裝置在該條件下被處理、貯藏和加工。例如，圖1顯示了當在一段時間內將溫度保持在55℃時，三氯生能夠從縫合線轉移至容器室(在封閉瓶中，大氣壓下)。有效地蒸氣轉移抗微生物劑諸如三氯生的條件包括封閉環境，大氣壓，大于40℃的溫度，4-8小時的時間。還包括壓力和溫度(所述壓力和溫度賦予抗微生物劑的分壓等于或大于在上述條件下所賦予的分壓)的任意組合，聯合足以使包裝和/或容器室上具有抗微生物劑的有效量或濃度(即，針對金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度(MIC)或更高)的時間。具體而言，本領域技術人員已知的是，如果降低壓力，則可降低溫度以便產生相同的分壓。可選地，如果降低壓力，而保持溫度恒定，則可縮短使包裝和/或容器室上具有抗微生物劑的有效量或濃度所需時間。雖然在該過程中一部分抗微生物劑被轉移至包裝和/或容器室，但第二部分仍保留在醫療裝置的表面上。由此，在轉移后，醫療裝置以及包裝和/或容器室包含的抗微生物劑量可有效地基本上抑制其上和其周圍的細菌菌落。
醫療裝置通常被滅菌以便使位于其上的微生物基本上無法存活。特別地，在本領域中無菌被理解為意指10-6的最小無菌確保等級。美國專利號3,815,315、3,068,864、3,767,362、5,464,580、5,128,101和5,868,244中公開了滅菌過程的實例，各專利全文引入此處作為參考。具體而言，可被吸收的醫療裝置可具有對輻射和熱的敏感性。由此，需要采用常規滅菌氣體或藥劑(例如，氧化乙烯氣)對所述裝置進行滅菌。
由于環氧乙烷滅菌步驟中存在足以將抗微生物劑從醫療裝置蒸發轉移至包裝和/或容器室的時間、溫度和壓力條件，故此下面描述了環氧乙烷滅菌步驟。但是足以將抗微生物劑從醫療裝置蒸發轉移至包裝和/或容器室的時間、溫度和壓力條件可單獨或在其它類型的滅菌步驟中發揮作用，其不限于環氧乙烷滅菌步驟或一般的滅菌步驟。
如上所述，可被吸收的醫療裝置具有對濕氣的敏感性，因此通常被包裝在氣密的包裝諸如密封箔包裝中。然而，密封的箔包裝也無法透過滅菌氣體。為了對其補償且在環氧乙烷氣體滅菌步驟中使用箔包裝，已經發展出在采用具有氣體通透性或透氣室的箔包裝(例如，TYVEK聚合物)的步驟。氣體透過室被置于包裝的一個開放端，氣體、水蒸氣和環氧乙烷通過該室進入包裝內部。滅菌步驟完成后，在室附近將包裝密封，從而將室有效地排除在密封包裝之外，然后將室切除或用其它方式除去，從而產生氣體不通透性氣密包裝。另一類具有室的箔包裝是囊袋型包裝，該包裝的末端具有室，其中將室在包裝的一側封閉以便產生透氣區域。滅菌步驟完成后，在透氣區域附近將包裝密封，然后將密封包裝從透氣區域上切除。
在抗微生物劑從醫療裝置轉移至包裝和/或容器室之前，包裝和容器室基本上不含，優選完全不含抗微生物劑。如有需要，可首先將醫療裝置置于容器室中，然后在置于包裝中。當包裝中形成邊緣密封和側密封后，可將包裝的醫療裝置置于常規環氧乙烷滅菌裝置中。如果包裝是箔包裝，則可使用上述透氣室。循環開始前，可將滅菌裝置加熱至內部溫度為大約25℃。在增濕和滅菌循環期間，將滅菌裝置保持在約22-37℃。隨后，對滅菌裝置抽真空以便獲得大約1.8-6.0kPa的真空。在增濕循環中，注入蒸汽以便對要滅菌的產品提供水蒸汽源。包裝的醫療裝置可被暴露于滅菌裝置中的水蒸汽中約60-90分鐘。然而，時間可依據需要滅菌的醫療裝置而改變。
在循環的該增濕部分后，通過導入干燥惰性氣體(諸如氮氣)對滅菌裝置增壓至約42-48kPa的壓力。一經達到所需壓力，可將純環氧乙烷導入滅菌裝置直至壓力達到約95kPa。將環氧乙烷維持一定時間，以便有效地對包裝的醫療裝置滅菌。例如，對于手術縫合線，環氧乙烷可在滅菌裝置中保持約360-約600分鐘。對其它醫療裝置滅菌所需時間可根據產品和包裝的類型而改變。然后從滅菌裝置中抽出環氧乙烷，將裝置保持在大約0.07kPa的真空壓力下大約150-300分鐘以便從滅菌包裝的醫療裝置中除去殘留的濕氣和環氧乙烷。可將滅菌裝置中的壓力還原至大氣壓。
方法步驟的隨后階段是干燥循環。包裝的醫療裝置的干燥可通過暴露于干燥氮氣和多個循環的真空以便充分地將殘留濕氣和水蒸汽從包裝的醫療裝置至有效除去直至預選的水平。在這些循環中，可將包裝的醫療裝置在高于室溫的溫度下，置于多個壓力增加和降低。具體而言，在干燥循環期間，可將干燥室的夾套溫度保持在大約53℃-57℃的溫度。然而，對于縫合線也可使用較高的溫度，諸如約65℃-70℃，根據要滅菌的治療裝置還可采用更高的溫度。典型的干燥循環包括如下步驟用氮氣增加壓力至大約100kPa，在180-240分鐘內將對室排氣至壓力為大約0.07kPa，在導入氮氣至壓力為100kPa和然后循環氮氣大約90分鐘，在240-360分鐘內將對室排氣至壓力為大約大約0.01kPa然后將大于0.005kPa的壓力再保持4-96小時。在增濕、滅菌和干燥循環(通常需要24小時)末期，用干燥氮氣將容器還原至圍壓。干燥至預選濕氣水平一經完成，可從干燥室中取出包裝的醫療裝置然后貯藏在濕度控制貯藏區內通過完成滅菌步驟，抗微生物醫療裝置、包裝和/或容器室上具有的抗微生物劑的量可有效地基本上抑制抗微生物裝置、包裝和/或容器室上或附近的細菌菌落。
實施例1涂覆polyglactin 910的一組USP標準規格5-0縫合線用2％三氯生涂層組合物進行涂布，以便使各縫合線在滅菌前包含約總量為23.2μg的三氯生。將各個涂布的縫合線放置本文上述的包裝中，所述包裝包含用于支撐縫合線的容器組件(即，盤)和用于覆蓋盤中縫合線的紙組件。容器組件和包裝中的縫合線按照本文上述進行滅菌。滅菌后，測定縫合線包含約5.5μg三氯生，盤包含約0.2μg三氯生，紙組件包含約2.3μg三氯生，而包裝熱密封涂層包含約1.5μg三氯生。滅菌后未復原的三氯生為約13.7μg三氯生。圖1顯示了在55℃下，三氯生作為時間的函數從抗微生物縫合線轉移至包裝的盤。
滅菌后，采用抑制區試驗按如下所述對滅菌包裝的紙組件和盤檢測抗微生物特性。抑制區試驗時評估抗微生物物質抵抗特定興趣細菌株的抑制效應的常規方法。抑制區試驗可用于檢測可擴散的藥劑。由于藥劑從盤向外擴散，故濃度呈對數降低。生物體對該藥劑的敏感性可通過無生成出現的區域(即抑制區)的出現和大小進行判斷。
還可制備包含常規可商業獲得的縫合線(即，未對其應用三氯生)包裝的相當實例，并對其檢測抗微生物特性。
圖2是用金黃色葡萄球菌攻擊時關于抗微生物包裝的盤在TSA培養板上的抑制區的照片圖像。
表1中列出對于紙組件和盤的抑制試驗的區域結果。對于處理的和未處理的盤和紙組件檢測區域。如表1所示，對于所有處理的組件均出現抵抗金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抑制區。未成立的組件不表現抑制區。
表1包裝組件的抑制試驗的區域
實施例2本實施例是24小時浸水試驗。該試驗的目的是確定與水接觸對縫合線范圍內縫合線材料的抗微生物特性的影響。USP規格2-0、3-0、4-0、和5-0的無菌縫合線(對其應用和不應用1％三氯生涂層)經無菌切割為5cm的片段。半數的切割片段貯存在無菌培養皿中，置于干燥氮氣中24小時(干縫合線)。半數的切割片段在無菌條件下轉移至無菌0.85％鹽水，然后在37℃下孵育24小時(濕縫合線)。
然后將干和濕縫合線在無菌條件下置于獨立的無菌培養皿中，然后用100微升包含105菌落形成單位(CFU)的金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌的接種物進行攻擊。對于每種生物體和干和濕縫合線使用各縫合線規格的十個副本。將TSA注入各培養皿中，然后使之固化。將培養皿于37℃孵育48小時。孵育后，在暗視野菌落計數器下檢測培養皿，并且檢測抑制。
抑制試驗的區域結果如表2所示。對于涂層polyglactin 910縫合線(對其應用三氯生)的所有規格均出現抑制區。干和濕樣本均表現出顯著的抑制區。涂層polyglactin 910縫合線對照未出現抑制區。圖3顯示了典型的抑制區。
表2.24小時浸水試驗抑制區直徑
所有縫合線樣本來自不同批次。基于三份培養皿得到區域平均直徑。
如圖3所示，包含三氯生的涂層polyglactin 910縫合線的周圍可觀測到細菌生長受到抑制的區域，而無三氯生的對照縫合線存在融合的細菌生長。對于表皮葡萄球菌(已顯示)，金黃色葡萄球菌，MRSA，和MRSE，該反應相似，而對于多種縫合線規格而言，該反應一致。
實施例4
本實施例涉及7日浸水試驗。該試驗的目的是測定在緩沖水環境中，三氯生處理的的抗微生物效應是否能保持7日。
無菌USP規格2-0涂層polyglactin 910縫合線分別用1％，2％，和3％三氯生涂層溶液涂布，而環氧乙烷滅菌的USP規格2-0涂層polyglactin縫合線在無菌條件下切割為5cm的片段。在7日中的每一天對樣本進行一式三份的試驗。
在第1日，將各個縫合線材料的3個片段置于獨立的無菌培養皿中，然后與包含大約104CFU的0.1mL攻擊微生物進行孵育。在各個培養皿中注入TSA，使之固化。將縫合線材料的所有剩余片段置于100mL無菌磷酸鹽緩沖的0.85％鹽水(PBS)中。
在接下來的6日的每24小時，從PBS中取出各個縫合線材料的3個片段，接種，并傾注平鋪于胰蛋白酶/大豆/瓊脂(TSA)中。將所有培養皿于37℃孵育48小時，然后檢測培養皿中存在或不存在抑制區。
圖4顯示了7日試驗的結果。具有三氯生的涂層polyglactin 910縫合線在每一攻擊后均產生抑制區，而無三氯生的對照涂層polyglactin910縫合線沒有出現生長抑制。
表2.7日浸水試驗抑制區直徑
所有縫合線樣本來自不同批次。基于三份培養皿得到區域平均直徑。
本實施例是在抗微生物縫合線和常規縫合線的樣本各自通過浸在作為生理條件模型的水緩沖液中而進行暴露直至7日的情況下，對抗微生物縫合線功效的證明。在每一日，取常規和本發明的抗微生物縫合線的樣本，然后將其置于胰蛋白酶/大豆/瓊脂(TSA)培養板上，所述培養板已經接種了104菌落形成單位(CFU)的攻擊葡萄球菌。
如表4所示，在培養皿上，本發明的抗微生物縫合線的周圍可出現抑制區(即使是在浸入7日后)，這表明本發明的抗微生物縫合線上或周圍的抗微生物劑的濃度仍高于，而常規縫合線(相似處理)未出現抑制區，即微生物在常規縫合線上和周圍自由生長。
實施例6本實施例涉及掃描電子顯微鏡術。采用縫合線產生掃描電子顯微鏡(SEM)圖像，所述縫合線已被暴露于液體培養基中的MRSE。單股6英寸USP規格2-0涂層polyglactin 910縫合線涂覆的(采用0.5％三氯生涂層溶液)被置于獨立的管中，所述管含有30mL無菌TSB，然后用0.1mL攻擊生物體在TSB中24小時培養物進行接種。單股6英寸USP規格2-0 Polysorb(編織lactomer 9-1)縫合線(獲自UnitedStates Surgical Corporation，且不包含三氯生)也以相同方法制備。將管于37℃孵育24小時。孵育后，按下述制備用于SEM的縫合線。
從液體培養基中取出每束縫合線，然后通過在100mL無菌鹽水中渦旋10秒鐘進行漂洗。漂洗的線束在10％緩沖的福爾馬林中固定5分鐘。將固定的線束順次暴露于50％，70％，85％，95％，和100％乙醇5分鐘而在乙醇中脫水。將其暴露于環己烷二甲硅基胺5分鐘實施最終的脫水。在SEM前，風干樣本。用于對細菌成像的SEM是JEOL(Japan Electronics and Optics Laboratory)JSM-5900LV掃描電子顯微鏡。
圖4和5顯示出三氯生處理的縫合線(a)和未處理的縫合線(b)之間的區別。三氯生處理的縫合線在表面的任何地方均具有非常少的與之伴隨的細菌，而未處理的縫合線均勻地且大量地布置著細菌。
上述數據表明，與未處理的對照相比，具有三氯生的涂層polyglactin 910縫合線表現出抵抗金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的體外抗微生物活性。該活性很明顯位于縫合線直徑的范圍內。盡管長期暴露于緩沖水環境中，抗微生物活性仍得以保持。在通過具有低濃度三氯生的polyglactin 910的水浸出24小時后，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的耐甲氧苯青霉素菌株被抑制。如掃描電子顯微鏡術所顯示的，與對照相比，縫合線上低水平的三氯生足以顯著地降低降低縫合線的菌落形成。這些數據支持如下結論具有三氯生的涂層polyglactin 910縫合線可提供足以在體外防止由金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌導致的縫合線菌落形成的抗微生物效應。
此外，涂覆的醫療裝置可長期保持穩定。在貯存期間，涂覆的裝置可保持足以表現出所需抗微生物效應的量的三氯生。標準加速老化試驗可被用于估測暴露于典型貯存條件后的抗微生物特性。
通過暴露于加速老化試驗，三氯生涂覆的縫合線表現針對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抑制區。尤其是，三氯生涂覆的縫合線暴露于50℃157日。表6顯示了多種USP規格2-0涂覆的染色polyglactin910縫合線(具有多種水平的三氯生)經過縫合線暴露于50℃157日三氯生的損耗。在縫合線用環氧乙烷滅菌和置于高溫室中3日后實施暴露。表7顯示出在所述暴露后，這些縫合線的抗微生物特性。如表7中所示，在暴露后，針對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌表現出抑制區。雖然在這些試驗條件下，針對無乳鏈球菌(streptococcusagalacticae)沒有出現抑制區，但較高濃度的三氯生已知可以抑制無乳鏈球菌的生長。應當認識到標準加速老化試驗沒有采用真實的醫院貯存條件，因此通常顯示的是最差情況下。如此而言，三氯生涂覆的縫合線的穩定性被認為在正常的貨價正常條件下顯著增長。
表6.2-0染色Vicryl縫合線環氧乙烷滅菌后于50℃以及在高溫室3日的三氯生損耗
表72-0染色的Vicryl縫合線在暴露于50℃157日的抑制區
權利要求
1.一種抗微生物縫合裝置，其包括含有一個或多個表面的容器室，所述表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制所述容器室上的細菌菌落；和放置于容器室內的縫合線，該縫合線包括一個或多個表面，所述表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制縫合線上的細菌菌落。
2.根據權利要求1的縫合裝置，其中縫合線具有包括抗微生物劑的聚合涂層。
3.根據權利要求2的縫合裝置，其中縫合線由多條聚合物絲形成。
4.根據權利要求1的縫合裝置，其中縫合線是單絲縫合線。
5.根據權利要求3的縫合裝置，其中多條絲被制成編織結構。
6.根據權利要求5的縫合裝置，其中多條絲由在生理條件下可被吸收的材料形成。
7.根據權利要求6的縫合裝置，其還包括針。
8.根據權利要求1的縫合裝置，其中容器室還包括用于固定縫合線的卷繞通道或固定件。
9.根據權利要求8的縫合裝置，其還包括放置在卷繞通道或固定件上的紙或塑料蓋，其中蓋包括一個或多個表面，所述表面上布置了所述抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制所述蓋上的細菌菌落。
10.一種具有抗微生物特性的包裝的縫合線，其包括包含內部表面的外部包裝，所述內部表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制所述外部包裝的所述內部表面上的細菌菌落；和縫合裝置，其包括包含一個或多個表面的容器室，所述表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制所述容器室上的細菌菌落；和放置于容器室內的縫合線，該縫合線包括一個或多個表面，所述表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制縫合線上的細菌菌落。
11.一種抗微生物縫合裝置，其包括包含一個或多個表面的容器室，所述表面上布置了約5ppm-5000ppm的2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚，來基本上抑制所述容器室上的細菌菌落；和放置于容器室內的細長編織縫合線，所述細長編織縫合線由多條聚合材料的絲形成，所述聚合物包含大于約70％聚合乙交酯且包含一個或多個表面，所述表面上布置了涂層，所述涂層包含形成膜的可被吸收的聚合物、基本上不溶于水的脂肪酸鹽和約30ppm-5000ppm的2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚來基本上抑制所述編織縫合線上的細菌菌落。
12.一種根據以下方法制備的包裝的抗微生物縫合線提供基本上不含抗微生物劑的容器室；將縫合線放置在容器室內，所述縫合線包含一個或多個表面，該表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合；將含有縫合線的容器室置于外部包裝內；和將外部包裝、容器室和縫合線置于足以將有效量的抗微生物劑從縫合線蒸發轉移至容器室的時間、溫度和壓力條件下，同時在縫合線上保持有效量的所述抗微生物劑，由此基本上抑制縫合線和容器室上的細菌菌落。
13.制備包裝的抗微生物縫合線的方法，其包括以下步驟提供基本上不含抗微生物劑的容器室；將縫合線放置在容器室內，所述縫合線包含一個或多個表面，該表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合；將含有縫合線的容器室置于外部包裝內；和將外部包裝、容器室和縫合線置于足以將有效量的抗微生物劑從縫合線蒸發轉移至容器室的時間、溫度和壓力條件下，同時在縫合線上保持有效量的所述抗微生物劑，由此基本上抑制縫合線和容器室上的細菌菌落。
14.根據權利要求13的制備包裝的抗微生物縫合線的方法，其中有效量的抗微生物劑在環氧乙烷滅菌過程期間被轉移至容器室。
15.根據權利要求13的制備包裝的抗微生物縫合線的方法，其中將外部包裝、容器室和縫合線置于足以蒸發轉移有效量的抗微生物劑的時間、溫度和壓力條件下的步驟包括以下步驟將含有容器室的外部包裝及其中的縫合線放置在滅菌裝置內；加熱滅菌裝置至第一溫度；將滅菌裝置中的壓力調整至第一壓力值；將蒸汽注入滅菌裝置內，以便將外部包裝、容器室和縫合線暴露于水蒸汽第一時間段；將滅菌裝置中的壓力調整至第二壓力值；將化學滅菌劑導入滅菌裝置中；將化學滅菌劑在滅菌裝置中保持第二時間段從而使包裝中充分量的微生物無法存活；從縫合線上除去殘留濕氣和化學滅菌劑；和干燥包裝的抗微生物縫合線至需要的濕度水平。
16.根據權利要求15的制備包裝的抗微生物縫合線的方法，其中導入化學滅菌劑的步驟包括將環氧乙烷氣導入滅菌裝置中。
17.具有抗微生物特性的包裝的醫療裝置，其包括至少一個氣密的包含內部表面的包裝，所述內部表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制所述包裝上的細菌菌落；和至少一個放置在所述至少一個氣密的包裝中的可植入性醫療裝置，所述醫療裝置包含一個或多個表面，所述表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制所述醫療裝置上的細菌菌落。
18.根據權利要求17的包裝的醫療裝置，其中所述醫療裝置具有包含抗微生物劑的聚合涂層。
19.根據權利要求18的包裝的醫療裝置，其中所述醫療裝置由多條絲形成。
20.根據權利要求19的包裝的醫療裝置，其中由多條絲形成的醫療裝置是編織縫合線。
21.根據權利要求20的包裝的醫療裝置，其中編織縫合線在生理條件下是可被吸收的。
22.根據權利要求17的包裝的醫療裝置，其中裝置是單絲縫合線。
23.根據權利要求22的包裝的醫療裝置，其中單絲縫合線由在生理條件下可被吸收的聚合材料形成。
24.根據權利要求17的包裝的醫療裝置，其中醫療裝置選自手術網和膜，疝氣栓、短接種襯墊和外科結夾。
25.一種具有抗微生物特性的包裝的醫療裝置，其包括至少一個包含內部表面的包裝，所述內部表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制所述包裝上的細菌菌落；和至少一個放置在所述至少一個包裝中的可植入性醫療裝置，所述醫療裝置選自縫合線、手術網、疝氣栓、短接種襯墊、縫合線夾、縫合線錨、防止粘連的網和膜，和縫合線結夾；和所述醫療裝置包含一個或多個表面，所述表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制所述醫療裝置上的細菌菌落。
26.根據權利要求25的包裝的醫療裝置，其中醫療裝置選自手術網和膜，疝氣栓、短接種襯墊和外科結夾。
27.根據以下方法制備的包裝的醫療裝置提供包含內部表面的包裝，所述內部表面基本上不含抗微生物劑；將醫療裝置放置在包裝內，所述醫療裝置包含一個或多個表面，該表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合；和將包裝和醫療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從醫療裝置蒸發轉移至包裝的內部表面的時間、溫度和壓力條件下，同時在醫療裝置上保持有效量的所述抗微生物劑，由此基本上抑制醫療裝置和包裝的內部表面上的細菌菌落。
28.制備包裝的醫療裝置的方法，其包括如下步驟提供包含內部表面的包裝，所述內部表面基本上不含抗微生物劑；將醫療裝置放置在包裝內，所述醫療裝置包含一個或多個表面，該表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合；和將包裝和醫療裝置置于足以將有效量的抗微生物劑從醫療裝置蒸發轉移至包裝的內部表面的時間、溫度和壓力條件下，同時在醫療裝置上保持有效量的所述抗微生物劑，由此基本上抑制醫療裝置和包裝的內部表面上的細菌菌落。
29.具有抗微生物特性的編織縫合線，其包括由多條聚合物絲形成的細長編織結構，所述絲由在生理條件下可被吸收的聚合材料形成；和布置在所述細長編織結構上的涂層材料，所述涂層包含形成膜的可被吸收的聚合物，基本上不溶于水的脂肪酸鹽和有效量的抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、鹵代鄰羥基-二苯醚、酰氧基二苯醚及其組合，當所述縫合線被植入患者體內時，所述有效量足以基本上抑制所述縫合線上或其附近的微生物生長。
30.根據權利要求29的編織縫合線，其具有第一末端和第二末端，所述編織縫合線具有與其一個末端固定連接的針。
31.根據權利要求29的編織縫合線，其中所述抗微生物劑是鹵代2-羥基二苯醚。
32.根據權利要求31的編織縫合線，其中所述抗微生物劑是2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚。
33.根據權利要求29的編織縫合線，其中所述抗微生物劑的所述有效量是足以提供針對所述裝置表面上金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度的量。
34.根據權利要求33的編織縫合線，其中所述縫合線在生理緩沖液中進行所述浸泡7日后，所述編織縫合線的所述表面上所述抗微生物劑的所述濃度大于針對金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度或約0.01ppm(wt./wt.涂層)。
35.根據權利要求29的編織縫合線，其中所述有效量的所述抗微生物劑為約30ppm至約5,000ppm(wt./wt.縫合線)的2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚。
36.根據權利要求29的編織縫合線，其中所述在生理條件下可被吸收的聚合材料選自由大于約70％聚合乙交酯，大于約70％聚合丙交酯，聚合1，4-二氧六環-2-酮，大于約70％多肽，乙交酯和丙交酯的共聚物，大于約70％纖維素和纖維素衍生物組成的聚合材料。
37.根據權利要求36的編織縫合線，其中所述可被吸收的聚合材料包含大于70％聚合乙交酯。
38.根據權利要求37的編織縫合線，其中所述包含大于70％聚合乙交酯的聚合材料上添加了足量的染料以便提供與哺乳動物組織的色對比。
39.具有抗微生物特性的編織縫合線，其包括由多條聚合材料的絲形成的細長編織結構，所述聚合材料包含大于約70％聚合乙交酯；布置在所述細長編織結構上的涂層材料，所述涂層包含形成膜的可被吸收的聚合物，基本上不溶于水的脂肪酸鹽和約30ppm-5000ppm的2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚，以便當所述縫合線被植入患者體內時，其可基本上抑制所述編織縫合線上或其附近的微生物生長。
40.根據權利要求36的編織縫合線，其具有第一末端和第二末端，所述編織縫合線具有與其一個末端固定連接的針。
41.具有抗微生物特性的改進的編織縫合線，所述編織縫合線是由多條絲形成的細長編織結構，所述絲包含大于約70％的聚合乙交酯且其上布置了涂層材料，所述涂層材料包含形成膜的可被吸收的聚合物和基本上不溶于水的脂肪酸鹽，其中改進包括所述涂層中摻入了約30ppm-5000ppm(wt./wt.縫合線)的2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚生物劑，由此提供了于生理緩沖液中在生理條件下浸泡所述編織縫合線7日后，所述編織縫合線的表面上所述2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚濃度大于約0.01ppm，由此當所述縫合線被植入患者時，其可基本上抑制所述編織縫合線上或其附近的機會病原微生物生長。
42.根據權利要求33的編織縫合線，其中所述抗微生物劑的所述有效量足以在生理緩沖液中浸泡所述縫合線最少7日后，提供針對所述裝置的表面上金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度。
全文摘要
一種抗微生物縫合裝置，其包括含有一個或多個表面的容器室，所述表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制所述容器室上的細菌菌落；和放置于容器室中的縫合線，該縫合線包括一個或多個表面，該表面上布置了抗微生物劑，所述抗微生物劑選自鹵代羥基醚、酰氧基二苯醚及其組合，所述抗微生物劑的量足以基本上抑制縫合線上的細菌菌落；制備抗微生物縫合裝置的方法；和具有抗微生物特性的編織縫合線，其包括由多條聚合物絲形成的細長編織結構，所述絲由在生理條件下可被吸收的聚合材料形成，和布置在所述細長編織結構上的涂層材料，所述涂層包括形成膜的可被吸收的聚合物，基本上不溶于水的脂肪酸鹽和有效量的選自鹵代羥基醚、鹵代鄰羥基－二苯醚、酰氧基二苯醚及其組合的抗微生物劑，當所述縫合線被植入患者體內時，所述有效量足以基本上抑制所述縫合線上或其附近的微生物生長。
文檔編號A61L17/00GK1713853SQ03825554
公開日2005年12月28日 申請日期2003年9月25日 優先權日2002年10月4日
發明者H·斯卡佐, J·A·費希爾, J·R·麥迪威特, S·露芬伯格, R·塞溫 申請人:伊西康公司