氨基醇衍生物及其加成鹽以及免疫抑制劑的制作方法

專利名稱：氨基醇衍生物及其加成鹽以及免疫抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為免疫抑制劑有用的氨基醇衍生物及其加成鹽以及其水合物。
背景技術：
(專利文獻1)WO9408943號說明書(專利文獻2)特開平9-2579602號公報(專利文獻3)WO0206268號說明書(專利文獻4)特開平2002-53575號公報(專利文獻5)特開平2002-167382號公報免疫抑制劑作為風濕性關節炎、腎炎、變形性膝關節炎、全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病和炎癥性腸疾病等慢性炎癥性疾病、哮喘、皮炎等變應性疾病的治療藥在多方面得到利用。特別是隨著醫療技術的進步，近年來開始大量實施組織或臟器等的移植手術，在醫療現場能否很好地控制移植后的排斥反應決定著移植的成敗，免疫抑制劑在這一領域也發揮著非常重要的作用。
在臟器移植時，一直使用硫唑嘌呤和霉酚酸mofetil代表的代謝拮抗劑、環孢菌素A和藤霉素代表的神經貯鈣蛋白抑制劑、氫化潑尼松代表的皮質類固醇。但是，這些藥物的效果并不充分，而且為了避免腎障礙等嚴重的副作用，有的必須監測藥物的血藥濃度，在其效果和副作用方面，未必令人滿意。
而且，為了減輕免疫抑制劑的副作用，得到充分的免疫抑制作用，使用作用機理不同的多種藥物的多種藥物聯用療法較為一般，因而希望開發具有與上述免疫抑制劑不同的作用機理的新型藥物。
本發明人為了解決這一課題，著眼于2-氨基-1-乙醇衍生物，進行了新型免疫抑制劑的探索。
作為免疫抑制劑，(專利文獻1)、(專利文獻2)公開了2-氨基-1，3-丙二醇衍生物，但并不知道本發明的特征，即具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的2-氨基-1-乙醇衍生物顯示優良的免疫抑制效果。另外，在(專利文獻3)、(專利文獻4)、(專利文獻5)中，作為免疫抑制劑公開了氨基醇衍生物，但是與本申請化合物的結構不同。

發明內容
本發明所要解決的課題在于提供具有優良的免疫抑制作用，而且副作用少的氨基醇衍生物。
本發明人對作用機理與代謝拮抗劑和神經貯鈣蛋白抑制劑不同的免疫抑制劑進行了悉心研究，結果發現與迄今為止已知的免疫抑制劑結構不同的新型的具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的氨基醇衍生物，特別是一個芳基的對位具有含氨基醇基的碳鏈，另一個芳基的間位具有取代基的化合物具有強效的免疫抑制作用，從而完成了本發明。
即，本發明是一種以氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物中至少一種以上作為有效成分的免疫抑制劑，其特征在于，該氨基醇衍生物用通式(1)表示。
[式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數1～4的低級烷基、芳烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基、可以具有取代基的苯氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、碳原子數1～4的低級烷硫基、碳原子數1～4的低級烷基亞磺酰基、碳原子數1～4的低級烷基磺酰基，R2表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數1～4的低級烷基、芳烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基、芳烷氧基，R3表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、碳原子數1～4的低級烷氧基、苯甲氧基、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷硫基，R4表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、苯基、可以具有取代基的苯甲基、碳原子數1～5的低級脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，R5表示氫原子、一鹵代甲基、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基甲基、碳原子數1～4的低級烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、碳原子數2～4的低級烯基、碳原子數2～4的低級炔基，R6、R7相同或不同，表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基，X表示O、S、SO、SO2，n表示1～4的整數]發明的最佳實施方式更詳細地說，本發明涉及一種免疫抑制劑，以特征在于用通式(1a)表示的氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽，以及特征在于用通式(1b)表示的氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽及其水合物中至少一種以上作為有效成分。
[式中，Y表示O或S，R2、R3、R5和n與上述定義相同] [式中，Y表示O或S，R2、R3、R5和n與上述定義相同]本發明的上述通式(1)、通式(1a)和通式(1b)是新型化合物。
本發明的通式(1)表示的化合物的藥理學允許的鹽，可以例舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、甲磺酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽等酸加成鹽。
另外，在本發明的通式(1)中，“鹵素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，“三鹵甲基”表示三氟甲基、三氯甲基，“碳原子數1～4的低級烷基”、“碳原子數1～4的低級烷氧基”、“碳原子數1～4的低級烷硫基”、“碳原子數1～4的低級烷基亞磺酰基”、“碳原子數1～4的低級烷基磺酰基”等的“低級烷基”，可以例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等直鏈或支鏈的碳原子數1～4的烴。“可以具有取代基的苯氧基”、“可以具有取代基的芳烷基”、“可以具有取代基的苯甲酰基”、“可以具有取代基的苯甲基”，可以例舉在苯環上的任意位置具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子、三氟甲基、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基的基團。“芳烷基”、“芳烷氧基”的“芳烷基”，可以例舉苯甲基、二苯基甲基、苯乙基、苯丙基。另外，“碳原子數1～5的低級脂肪族酰基”，可以例舉甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基等直鏈或支鏈的碳原子數1～5的低級脂肪族酰基。“碳原子數2～4的低級烯基”，可以例舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基、3-丁烯基等具有不飽和雙鍵的碳原子數2～4的烴。“碳原子數2～4的低級炔基”，可以例舉乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等具有不飽和三鍵的碳原子數2～4的烴。
根據本發明，上述通式(1)表示的化合物中，R4、R6、R7為氫原子的化合物，即通式(1c)表示的化合物，例如可以按照以下所示的路徑制備。
[式中，R1、R2、R3、R5、X和n與上述相同]
合成路徑1 在合成路徑1中，通式(3)表示的化合物可以通過使通式(2)表示的化合物與通式(7)表示的化合物在堿存在下作用進行制備(步驟A)。
[式中，R8表示碳原子數1～4的低級烷基，R1、R2、R3、R5、X和n與上述相同] [式中，A表示氯原子、溴原子、碘原子、氟原子，R1、R2、R3、X和n與上述相同] [式中，R5和R8與上述相同]反應可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等作為反應溶劑，在氫化鈉、氫化鉀、醇化鈉、醇化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等無機堿的存在下，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選80℃～100℃下進行。
在合成路徑1中，通式(4)表示的化合物可以通過將上述通式(3)表示的化合物水解進行制備(步驟B)。
[式中，R1、R2、R3、R5、R8、X和n與上述相同]反應可以在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿的存在下，使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMF、DMSO等作為反應溶劑，在反應溫度0℃～加熱回流下進行。另外，優選使氫氧化鉀在乙醇溶劑中在50℃下作用的方法。
在合成路徑1中，通式(5)表示的化合物可以通過使上述通式(4)表示的化合物進行Curtius重排制備(步驟C)。
[式中，R9表示碳原子數1～4的低級烷基，R1、R2、R3、R5、R8、X和n與上述相同]反應可以采用將羧基轉變成氨基甲酸酯的一般方法，例如使用氯碳酸乙酯和NaN3的方法，優選將二苯基磷酸疊氮化物(DPPA)在三乙胺等堿的存在下，在苯或甲苯溶劑中加熱攪拌后，加入甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等低級醇，繼續加熱攪拌，或者可以僅使用低級醇作為反應溶劑，在加熱攪拌下，優選加熱回流下進行。
在合成路徑1中，通式(6)表示的化合物可以通過將上述通式(5)表示的化合物還原進行制備(步驟D)。
[式中，R1、R2、R3、R5、R9、X和n與上述相同]反應可以使用硼烷(BH3)或9-硼二環[3.3.1]壬烷(9-BBN)等烷基硼烷衍生物、氫化二異丁基鋁((iBu)2AlH)、硼氫化鈉(NaBH4)、氫化鋁鋰(LiAlH4)等金屬氫絡合物，優選使用硼氫化鋰(LiBH4)，使用THF、1，4-二氧六環或乙醇、甲醇等作為反應溶劑，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選常溫下進行。
在合成路徑1中，上述通式(1c)表示的化合物可以通過將上述通式(6)表示的化合物酸分解或水解進行制備(步驟E)。
反應可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，在反應溫度0℃～常溫下進行。或者可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMSO、DMF、THF等作為反應溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿的存在下，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選80℃～100℃下進行。
在合成路徑1中，通式(6’)表示的化合物可以通過將上述通式(3)表示的化合物還原進行制備(步驟D’)。
反應可以使用BH3或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)2AlH、NaBH4、LiBH4、LiAlH4等金屬氫絡合物，優選使用三丁氧基氫化鋁鋰(LiAl(t-BuO)3)，使用1，4-二氧六環或乙醇、甲醇，優選THF作為反應溶劑，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選常溫下進行。
在合成路徑1中，通式(4’)表示的化合物可以通過用甲氧基甲基(MOM)保護上述通式(6’)表示的化合物的羥基后，將酯水解進行制備(步驟B’)。
[式中，MOM表示甲氧基甲基，R1、R2、R3、R5、X和n與上述相同]反應可以使用三乙胺、吡啶，優選二異丙基乙胺作為堿，使用THF、1，4-二氧六環、二氯甲烷、氯仿、乙腈作為有機溶劑，在0℃～室溫下使之與氯化甲氧基甲基或溴化甲氧基甲基反應，引入MOM基后，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿的存在下，使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMF、DMSO等作為反應溶劑，在反應溫度0℃～加熱回流下進行。
在合成路徑1中，通式(5’)表示的化合物也可以通過使上述通式(4’)表示的化合物進行Curtius重排制備(步驟C’)。
[式中，R1、R2、R3、R5、R9、MOM、X和n與上述相同]反應可以采用將羧基轉變成氨基甲酸酯的一般方法，例如使用氯碳酸乙酯和NaN3的方法，優選將二苯基磷酸疊氮化物(DPPA)在三乙胺等堿的存在下，在苯或甲苯溶劑中加熱攪拌后，加入甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等低級醇，繼續加熱攪拌，或者可以僅使用低級醇作為反應溶劑，在加熱攪拌下，優選加熱回流下進行。
上述通式(1c)表示的化合物可以通過將上述通式(5’)表示的化合物酸分解或水解進行制備(步驟E’)。
反應可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，在反應溫度0℃～常溫下進行。或者可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMSO、DMF、THF等作為反應溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿的存在下，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選80℃～100℃下將氨基甲酸酯基脫保護后，通過上述酸分解除去MOM基。
通式(1)表示的化合物中，R4為氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、苯基、可以具有取代基的苯甲基，R5、R6和R7為氫原子的化合物，即通式(1d)表示的化合物，也可以按照以下所示的路徑制備。
[式中，R10表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、苯基以及可以具有取代基的苯甲基，R1、R2、R3、X和n與上述相同]合成路徑2
在合成路徑2中，通式(8)表示的化合物可以通過使上述通式(2)表示的化合物與通式(10)表示的化合物在堿存在下作用進行制備(步驟F)。
[式中，Boc表示叔丁氧基羰基，R1、R2、R3、R8、R10、X和n與上述相同] [式中，R8、R10和Boc與上述相同]反應可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMSO、DMF、THF等作為反應溶劑，在氫化鈉、氫化鉀、醇化鈉、醇化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等無機堿的存在下，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選80℃～100℃下進行。
在合成路徑2中，通式(9)表示的化合物可以通過將上述通式(8)表示的化合物還原進行制備(步驟G)。
[式中，R1、R2、R3、R10、X、Boc和n與上述相同]反應可以使用BH3或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)2AlH、NaBH4、LiAlH4等金屬氫絡合物，優選使用LiBH4，使用THF、1，4-二氧六環或乙醇、甲醇等作為反應溶劑，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選常溫下進行。
在合成路徑2中，上述通式(1d)表示的化合物可以通過將上述通式(9)表示的化合物酸分解進行制備(步驟H)。
反應可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，在反應溫度0℃～常溫下進行。
通式(1)表示的化合物中，R4為碳原子數1～5的低級脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，R5、R6和R7為氫原子的化合物，即通式(1e)表示的化合物，可以按照以下所示的合成路徑3制備。
[式中，R11表示碳原子數1～5的低級脂肪族酰基和可以具有取代基的苯甲酰基，R1、R2、R3、X和n與上述相同]合成路徑3 在合成路徑3中，通式(11)表示的化合物可以通過使上述通式(2)表示的化合物與通式(12)表示的化合物在堿的存在下作用進行制備(步驟I)。
[式中，R1、R2、R3、R8、R11、X和n與上述相同]
[式中，R8和R11與上述相同]反應可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMSO、DMF、THF等作為反應溶劑，在氫化鈉、氫化鉀、醇化鈉、醇化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等無機堿的存在下，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選80℃～100℃下進行。
在合成路徑3中，上述通式(1e)表示的化合物可以通過將上述通式(11)表示的化合物還原進行制備(步驟J)。
反應可以使用BH3或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)2AlH、NaBH4、LiAlH4等金屬氫絡合物，優選使用LiBH4，使用THF、1，4-二氧六環或乙醇、甲醇等作為反應溶劑，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選常溫下進行。
通式(1)表示的化合物中，R4為氫原子、碳原子數1～5的低級脂肪族酰基或者可以具有取代基的苯甲酰基，R5為碳原子數1～4的低級烷氧基甲基，R6為氫原子的化合物，即通式(1f)表示的化合物，可以通過使上述合成路徑2和合成路徑3得到的二醇化合物，即通式(9c)表示的化合物，與通式(13)表示的化合物反應后，根據需要進行酸分解來制備。
[式中，R12表示氫原子、碳原子數1～5的低級脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，R1、R2、R3、R7、R8、X和n與上述相同]
[式中，R13表示碳原子數1～5的低級脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基、Boc基，R1、R2、R3、X和n與上述相同]R8-A(13)[式中，R8和A與上述相同]反應可以在三乙胺、吡啶等堿的存在下，使用二氯甲烷、THF、1，4-二氧六環等作為反應溶劑，在0℃～常溫下進行。優選在氧化銀的存在下，在乙腈中，在常溫下反應的方法。另外，通式(9c)的R13為Boc基時的酸分解反應可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，在反應溫度0℃～常溫下進行。
通式(1)表示的化合物中，R5為碳原子數1～4的低級烷氧基甲基、碳原子數1～4的低級烷硫基甲基，R4、R6、R7為氫原子的化合物，即通式(1g)表示的化合物，可以按照以下所示的合成路徑制備。
[式中，Y表示氧原子或硫原子，R1、R2、R3、R8、X和n與上述相同]
合成路徑4 在上述合成路徑4中，通式(14)表示的化合物可以由上述通式(9a)的化合物中R10為氫原子的化合物，即通式(9a’)表示的化合物制備(步驟K)。
[式中，R1、R2、R3、X和n與上述相同] [式中，R1、R2、R3、Boc、X和n與上述相同]反應可以在氫化鈉、氫化鉀、醇化鈉、醇化鉀等無機堿的存在下，使用THF、1，4-二氧六環、DMF、苯、甲苯作為反應溶劑，在0℃～加熱回流下，優選常溫下進行。另外，也可以在吡啶溶劑中，與對甲苯磺酰氯在加熱回流下，優選80℃～100℃下進行。
在合成路徑4中，通式(15)表示的化合物可以通過將上述通式(14)表示的化合物的羥基轉變成鹵素原子進行制備(步驟L)。
[式中，R1、R2、R3、A、X和n與上述相同]反應可以在三苯基膦、咪唑的存在下，使用二氯甲烷、THF、1，4-二氧六環作為反應溶劑，在0℃～常溫下使四氯化碳、四溴化碳或碘等反應進行制備。另外，也可以使用二氯甲烷、氯仿、苯等溶劑，在吡啶、三乙胺等有機堿存在下，使之與對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯在0℃～80℃下，優選常溫下反應，合成相應的磺酸酯后，使用THF、乙腈，優選丙酮，作為反應溶劑，在常溫下至加熱回流下使溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀或氟化鉀、氟化鈉作用進行制備。
在合成路徑4中，通式(16)表示的化合物可以通過使上述通式(15)表示的化合物與通式(18)表示的化合物反應進行制備(步驟M)。
[式中，R1、R2、R3、R8、X、Y和n與上述相同]R8-YH (18)[式中，R8和Y與上述相同]反應可以在三乙胺、吡啶等有機堿，或者氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、丁醇鈉、丁醇鉀等無機堿的存在下，使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMF，優選THF作為反應溶劑，在0℃～常溫下進行。
在反應路徑4中，通式(17)表示的化合物可以通過將上述通式(16)表示的化合物Boc化后，使噁唑烷酮環開環進行制備(步驟N)。
[式中，R1、R2、R3、R8、X、Y、n和Boc與上述相同]反應可以使用THF、1，4-二氧六環，優選乙腈作為反應溶劑，在通常的Boc化條件下進行，優選在二甲氨基吡啶的存在下，使Boc2O在常溫下～80℃下作用，制備Boc化衍生物后，在碳酸銫的存在下，以甲醇作為溶劑，在常溫下使噁唑烷酮環開環。
在合成路徑4中，上述通式(1g)表示的化合物可以通過將上述通式(17)表示的化合物進行酸分解來制備(步驟O)。
反應可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，在反應溫度0℃～常溫下進行。
通式(1)表示的化合物中R4為苯基，R6為氫原子的化合物，即通式(1h)表示的化合物可以通過使通式(1i)表示的化合物與苯基鉍試劑反應進行制備。
[式中，R1、R2、R3、R5、R7、X和n與上述相同] [式中，R1、R2、R3、R5、R7、X和n與上述相同]反應優選在醋酸銅的存在下，使用二氯甲烷作為反應溶劑，根據情況加入分子篩，使Ph3Bi(OAc)2在常溫下反應。
通式(1)表示的化合物中，R4為氫原子、碳原子數1～5的低級脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，R5為碳原子數2～4的低級烯基，R6、R7為氫原子的化合物，即通式(1j)表示的化合物，可以通過將上述通式(9c)表示的化合物的一個羥基保護后，將剩余的羥基氧化成醛，接著通過Wittig反應構建烯基后，根據需要脫保護進行制備。
[式中，Q表示碳原子數2～4的低級烯基，R1、R2、R3、R12、X和n與上述相同]反應可以首先用一般的羥基保護基，即乙酰基、苯甲酰基等酰基型保護基，或叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基型保護基，或者甲氧基甲基、苯甲基等烷基型保護基，將一個羥基保護后，使用氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓等氧化鉻-吡啶絡合物，或氧化鉻、碳酸銀、二氧化錳等金屬氧化劑，或草酰氯、三氟醋酸酐、醋酸酐、DCC、三氧化硫-吡啶絡合物等各種DMSO活化劑，進行DMSO氧化，得到醛后，進行Wittig反應。Wittig反應可以使具有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等低級烷基的锍鹽在氫化鈉、氫化鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、二異丙基氨基化鋰等堿的存在下，使用THF、乙醚、DMSO、1，4-二氧六環等作為反應溶劑，在-78℃～常溫下進行。另外，繼續進行的羥基的脫保護反應，在酰基型羥基保護體的場合，可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMSO、DMF、THF等作為反應溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰等堿的存在下，在反應溫度0℃～常溫下進行。另外，甲硅烷基型羥基保護體的場合，可以使用THF、DMF、1，4-二氧六環等作為溶劑，使氟化鉀、氟化銫、氟化四丁基銨在0℃～常溫下作用而進行。苯甲基的場合，可以通過常規的催化還原進行脫保護，另外，甲氧基甲基的場合，可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，進行脫保護。而且，通式(9c)的R13為Boc基的場合，可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，進行酸分解反應，除去Boc基。
通式(1)表示的化合物中R4為氫原子、碳原子數1～5的低級脂肪族酰基或者可以具有取代基的苯甲酰基，R6為碳原子數1～4的低級烷基，R7為氫原子的化合物，即通式(1k)表示的化合物，可以通過將通式(1l)表示的化合物氧化成醛，與有機金屬試劑反應后，根據需要脫保護進行制備。
[式中，R1、R2、R3、R5、R8、R12、X和n與上述相同] [式中，R1、R2、R3、R5、R13、X和n與上述相同]氧化反應可以采用一般采用的將醇氧化成醛的方法，例如使用氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓等氧化鉻-吡啶絡合物，或氧化鉻、碳酸銀、二氧化錳等金屬氧化劑，或草酰氯、三氟醋酸酐、醋酸酐、DCC三氧化锍-吡啶絡合物等各種DMSO活化劑進行的DMSO氧化，得到的醛化合物可以用甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等低級烷基鋰或低級烷基Grignard試劑，使用THF、乙醚、1，4-二氧六環等作為反應溶劑，在0℃～常溫下進行。而且，R13為Boc基時的脫保護反應，可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，在反應溫度0℃～常溫下進行。另外，在R13為低級脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基時，有必要脫保護的場合，可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMSO、DMF、THF等作為反應溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰等堿的存在下，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選80℃～100℃下進行。
而且，通式(1k)表示的化合物可以按照以下的合成路徑制備。
合成路徑5 在合成路徑5中，通式(19)表示的化合物可以通過將上述通式(11)表示的化合物氧化進行制備(步驟P)。
[式中，R1、R2、R3、R5、R13、X和n與上述相同]反應可以使用高錳酸鉀、四乙酸鉛、四氧化釕，優選氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓等氧化鉻-吡啶絡合物或氧化鉻作為氧化劑，反應溶劑使用丙酮、DMF、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸等，在0℃～常溫下進行。
在合成路徑5中，通式(20)表示的化合物可以通過使上述通式(19)表示的化合物與N，O-二甲基羥胺縮合進行制備(步驟Q)。
[式中，R1、R2、R3、R5、R13、X和n與上述相同]反應可以通過通常用于肽鍵形成反應的混和酸酐法或活性酯法進行制備，優選使用縮合劑的方法。反應可以在三乙胺、吡啶等有機堿的存在下，在二環己基碳化二亞胺(DCC)、二異丙基碳化二亞胺(DIPC)、DPPA、二乙基磺酰基氰化物(DEPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(WSC)等縮合劑的存在下，根據情況加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)作為催化劑，使用THF、DMSO、DMF、二氯甲烷等作為反應溶劑，在反應溫度0℃～室溫下進行。
在合成路徑5中，通式(21)表示的化合物可以通過使上述通式(20)表示的化合物與通式(22)表示的化合物反應進行制備(步驟R)。
[式中，R1、R2、R3、R5、R8、R13、X和n與上述相同]R8-M (22)[式中，M表示Li、MgCl、MgBr、MgI，R8與上述相同]反應可以使用乙醚、1，4-二氧六環、THF等有機溶劑，在-78℃～常溫下進行。
在合成路徑5中，通式(1k)表示的化合物可以通過將上述通式(21)表示的化合物還原后，根據需要脫保護進行制備。
反應可以使用BH3或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)2AlH、NaBH4、LiAlH4等金屬氫絡合物，優選使用LiBH4，使用THF、1，4-二氧六環或乙醇、甲醇等作為反應溶劑，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選常溫下進行。另外，R13為Boc基時的脫保護反應，可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，在反應溫度0℃～常溫下進行。而且，在R13為低級脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基時，有必要脫保護的場合，可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMSO、DMF、THF等作為反應溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰等堿的存在下，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選80℃～100℃下進行。
通式(1)表示的化合物中R4為碳原子數1～5的低級酰基、可以具有取代基的苯甲酰基的化合物，即通式(1m)表示的化合物，可以通過使通式(1n)表示的化合物與通式(23)表示的化合物縮合進行制備。
[式中，R1、R2、R3、R5、R6、R11、X和n與上述相同] [式中，R1、R2、R3、R5、R6、X和n與上述相同] [式中，R14表示碳原子數1～4的低級烷基或可以具有取代基的苯基，Z表示鹵素原子或羥基]反應在通式(23)的Z為羥基的場合，可以通過通常用于肽鍵形成反應的混和酸酐法或活性酯法進行制備，優選使用縮合劑的方法。反應可以在三乙胺、吡啶等有機堿的存在下，在DCC、DIPC、DPPA、DEPC、WSC等縮合劑的存在下，根據情況加入DMAP作為催化劑，使用THF、DMSO、DMF、二氯甲烷等作為反應溶劑，在反應溫度0℃～室溫下進行。
另外，通式(23)的Z為鹵素原子的場合，可以在三乙胺、吡啶等有機堿的存在下，使用THF、二氯甲烷、1，4-二氧六環等作為溶劑，在0℃～室溫下進行。
通式(1)中R4為碳原子數1～4的低級烷基、可以具有取代基的苯甲基的化合物，即通式(1o)表示的化合物可以通過將上述通式(1m)表示的化合物還原進行制備。
[式中，R15表示碳原子數1～4的低級烷基、未取代或具有取代基的苯甲基，R1、R2、R3、R5、R6、X和n與上述相同]反應可以使用BH3或NaBH4、LiBH4等金屬氫絡合物，優選使用LiAlH4，使用THF或1，4-二氧六環等作為反應溶劑，在0℃～加熱回流下進行。
通式(1)表示的化合物中R5為羥乙基，R4、R6和R7為氫原子的化合物，即通式(1p)表示的化合物可以按照以下的合成路徑制備。
[式中，R1、R2、R3、X和n與上述相同]
合成路徑6 在合成路徑6中，通式(24)表示的化合物可以通過使甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯對上述通式(14)表示的化合物作用進行制備(步驟T)。
[式中，R16表示甲磺酰基、對甲苯磺酰基，R1、R2、R3、X和n與上述相同]反應可以在三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿的存在下，無溶劑，或使用二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF等作為有機溶劑，在0℃～常溫下進行。
在合成路徑6中，通式(25)表示的化合物可以通過使氰化鈉或氰化鉀對上述通式(15)或上述通式(24)表示的化合物作用進行制備(步驟U)。
[式中，R1、R2、R3、X和n與上述相同]反應可以使用1，4-二氧六環、DMSO、DMF作為溶劑，根據情況加入水，在常溫～80℃下進行。
在合成路徑6中，通式(26)表示的化合物可以通過將上述通式(25)表示的化合物水解，Boc化后還原，或者與步驟N同樣Boc化后，使噁唑烷酮環開環，然后還原進行制備(步驟V)。
[式中，R1、R2、R3、Boc、X和n與上述相同]反應可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMSO、DMF、THF等作為反應溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰等堿的存在下，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選80℃～100℃下進行。然后，可以使Boc2O在常溫下作用，進行常規的Boc化反應后，使用BH3或NaBH4、LiBH4等金屬氫絡合物，優選使用LiAlH4，使用THF或1，4-二氧六環等作為反應溶劑，在0℃～加熱回流下進行。或者，可以使用THF、1，4-二氧六環，優選乙腈作為反應溶劑，優選在二甲氨基吡啶的存在下，使Boc2O在常溫下～80℃下作用，制備Boc化衍生物后，在碳酸銫的存在下，以甲醇作為溶劑，在常溫下使噁唑烷酮環開環，然后，使用BH3或NaBH4、LiBH4等金屬氫絡合物，優選使用LiAlH4，使用THF或1，4-二氧六環等作為反應溶劑，在0℃～加熱回流下進行。
在合成路徑6中，通式(1p)表示的化合物可以通過將上述通式(26)表示的化合物酸分解進行制備(步驟W)。
反應可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，在反應溫度0℃～常溫下進行。
通式(1)表示的化合物中R5為羥丙基，R4為氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、苯基、可以具有取代基的苯甲基，R6和R7為氫原子的化合物，即通式(1q)表示的化合物，可以按照下述合成路徑制備。
[式中，R1、R2、R3、R10、X和n與上述相同]合成路徑7 在合成路徑7中，通式(27)表示的化合物可以通過使甲氧基甲基氯或者叔丁基二甲基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯、三異丙基甲硅烷基氯對上述通式(9a)表示的化合物作用進行制備(步驟a)。
[式中，R17表示甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基，R1、R2、R3、R10、Boc、X和n與上述相同]反應可以在三乙胺、二異丙基乙胺等有機堿的存在下，使用乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿等作為有機溶劑，在0℃～常溫下進行。
在合成路徑7中，通式(28)表示的化合物可以通過將上述通式(27)表示的化合物氧化進行制備(步驟b)。
[式中，R1、R2、R3、R10、R17、Boc、X和n與上述相同]反應可以使用氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓等氧化鉻-吡啶絡合物，或氧化鉻、碳酸銀、二氧化錳等金屬氧化劑，或草酰氯、三氟醋酸酐、醋酸酐、DCC、三氧化硫-吡啶絡合物等各種DMSO活化劑，進行DMSO氧化來進行。
在合成路徑7中，通式(29)表示的化合物可以通過使上述通式(28)表示的化合物與通式(31)表示的化合物在堿的存在下作用進行制備(步驟c)。
[式中，R1、R2、R3、R8、R10、R17、Boc、X和n與上述相同] 反應可以使用THF、DMSO、1，4-二氧六環等作為有機溶劑，使通式(31)表示的化合物與氫化鈉、氫化鉀、丁醇鈉、丁醇鉀等堿在0℃～常溫下作用后，使通式(29)表示的化合物反應。
在合成路徑7中，通式(30)表示的化合物可以通過將上述通式(29)表示的化合物還原進行制備(步驟d)。
[式中，R1、R2、R3、R10、R17、Boc、X和n與上述相同]反應可以首先在催化還原催化劑，即鈀碳、鉑碳、氧化鉑、銠碳、釕碳等的存在下，在乙醇、甲醇、THF、DMF、乙酸乙酯等溶劑中，在常壓～加壓的氫壓下，在常溫～100℃下進行，將雙鍵還原后，使用BH3或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)2AlH、NaBH4、LiBH4、LiAlH4等金屬氫絡合物，使用1，4-二氧六環或乙醇、甲醇，優選THF作為反應溶劑，進行酯部分的還原。
在合成路徑7中，通式(1q)表示的化合物可以通過將上述通式(30)表示的化合物酸分解進行制備(步驟e)。
反應在R17為甲硅烷基保護基的場合，可以在THF溶劑中，使氟化四丁基銨或氟化鉀在0℃～常溫下作用后，使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，在反應溫度0℃～常溫下進行。甲氧基甲基保護基的場合，可以直接進行酸分解。
通式(1)表示的化合物中，R5為一鹵代甲基，R4、R6、R7為氫原子的化合物，即通式(1r)表示的化合物，可以按照下述合成路徑制備。
[式中，R1、R2、R3、A、X和n與上述相同]合成路徑8 在合成路徑8中，通式(32)表示的化合物可以通過將上述通式(15)表示的化合物Boc化后，使噁唑烷酮環開環進行制備(步驟f)。
[式中，R1、R2、R3、A、Boc、X和n與上述相同]反應可以使用THF、1，4-二氧六環，優選乙腈作為反應溶劑，在通常的Boc化條件下進行，優選在二甲氨基吡啶的存在下，使Boc2O在常溫下～80℃下作用，制備Boc化衍生物后，在碳酸銫的存在下，以甲醇作為溶劑，在常溫下使噁唑烷酮環開環。
在合成路徑8中，通式(1r)表示的化合物可以通過將上述通式(32)表示的化合物酸分解(步驟h)，或者將通式(15)表示的化合物水解進行制備(步驟g)。
反應在通式(32)的場合，可以使之在醋酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟醋酸等無機酸或有機酸中，或者與甲醇、乙醇、THF、1，4-二氧六環、乙酸乙酯等有機溶劑的混和溶液中作用，在反應溫度0℃～常溫下進行。另外，通式(15)的場合，可以使用甲醇、乙醇、1，4-二氧六環、DMSO、DMF、THF等作為反應溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿的存在下，在反應溫度0℃～加熱回流下，優選80℃～100℃下進行。
另外，各通式中的X為SO、SO2的化合物也可以通過將相應的X為S的化合物氧化進行制備。
反應可以使用1，4-二氧六環、DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、氯仿等作為反應溶劑，使用高錳酸鉀或間氯過苯甲酸、過氧化氫水作為氧化劑，在0℃～加熱回流下，優選常溫下進行。
<參考例1>
2-氯-4-[(3-三氟甲基)苯硫基]苯甲醛 在2-氯-4-氟苯甲醛(1.15g)、3-(三氟甲基)硫代苯酚(1.33g)的DMF(20mL)溶液中，加入碳酸鉀(2.76g)，在120℃下加熱攪拌1小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制殘渣。得到淡黃色油狀的目的物(1.96g)。
<參考例2～32>
以下，使用各種硫代苯酚和苯酚，按照與上述同樣的方法，合成表1所示的化合物。
表1


<參考例32>
2’-氯-4’-[(3-三氟甲基)苯硫基]肉桂酸乙酯

在氬氣氣流下，在0℃下向二乙基膦酰乙酸乙酯(1.35mL)的THF(30mL)溶液中加入60％氫化鈉(272mg)，攪拌30分鐘后，滴加參考例1的化合物(1.96g)的THF(15mL)溶液。在相同溫度下攪拌2小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制殘渣。得到無色油狀的目的物(1.72g)。
<參考例33～62>
使用參考例2～31的化合物，按照與上述相同的方法，合成表2所示的化合物。
表2


<參考例63>
4’-(3-乙基苯氧基)肉桂酸甲酯

在3-乙基苯酚(1.13g)、4’-氟肉桂酸甲酯(834mg)的DMF(50mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.92g)，在140℃下加熱攪拌8小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制殘渣。得到黃色油狀的目的物(540mg)。
<參考例64>
2’-氯-4’-(3-三氟甲基苯硫基)二氫肉桂酸乙酯
將參考例32的化合物(1.72g)溶解于乙醇(70mL)，在0℃下攪拌的條件下，加入氯化鉍(703mg)。少量多次地加入硼氫化鈉(673mg)后，在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下攪拌3小時。在反應液中加入冰水，硅藻土過濾除去析出的不溶的無機殘渣，用乙酸乙酯萃取。按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到無色油狀的目的物(1.50g)(方法A)。
<參考例65>
4’-(3-乙基苯氧基)二氫肉桂酸甲酯 將參考例63的化合物(540mg)溶解于乙醇(20mL)中，加入10％-Pd/C(80.0mg)，在氫氣流下，在室溫下攪拌3小時。過濾除去催化劑后，減壓濃縮，得到無色油狀的目的物(方法B)。
<參考例66>
2’-苯甲氧基-4’-[(3-三氟甲基)苯氧基]二氫肉桂酸乙酯 將參考例38的化合物(2.29g)溶解于乙酸乙酯(30mL)中，加入5％-Pd/C-乙二胺絡合物(230mg)，在氫氣流下，在室溫下攪拌3.5小時。過濾除去催化劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色油狀的目的物(2.30g)(方法C)。
<參考例67>
4’-[(3-甲硫基)苯氧基]二氫肉桂酸甲酯

在氬氣氣流下，將參考例59的化合物(4.07g)溶解于甲醇(50mL)中，在10℃下攪拌的條件下，加入鎂(1.00g)。在相同溫度下攪拌3小時后，加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到無色油狀的目的物(3.70g)(方法D)。
<參考例68～95>
使用參考例33～37、39～58、60～62的化合物，按照與上述相同的方法，合成表3所示的化合物。
表3


<參考例96>
4’-[3-苯甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]二氫肉桂酸苯甲酯 將參考例92的化合物(840mg)溶解于二氯甲烷(20mL)中，在0℃攪拌的條件下，滴加1mol/L-三溴化硼-二氯甲烷溶液(3.42mL)，然后在室溫下攪拌過夜。在反應液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到淡褐色粉末狀的4’-(3-三氟甲基-5-羥基苯氧基)二氫肉桂酸(750mg)。將得到的粉末溶解于DMF(50mL)中，加入碳酸鉀(1.04g)、苯甲基溴(0.602mL)，在室溫下攪拌8小時。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無色硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到褐色油狀的目的物。
<參考例97>
4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯二氫肉桂酸苯甲酯 使用參考例95的化合物，與上述參考例96同樣進行，得到黃色油狀的目的物。
<參考例98>
4’-[3-苯甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]-2’-氯二氫肉桂酸乙酯
按照與上述參考例96的場合同樣的操作，由參考例78的化合物得到2’-氯-4’-(3-三氟甲基-5-羥基苯氧基)二氫肉桂酸后，將該肉桂酸(1.47g)溶解于乙醇(10mL)中，在0℃攪拌的條件下，滴加亞硫酰氯(3mL)。在相同溫度下攪拌2小時后，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1后6∶1)精制殘渣后，得到無色油狀的2’-氯-4’-(3-三氟甲基-5-羥基苯氧基)二氫肉桂酸乙酯(1.38g)。使用碳酸鉀、苯甲基溴，與上述參考例96的場合同樣，將得到的酯苯甲基醚化，得到無色油狀的目的物。
<參考例99>
4’-[(3-苯甲氧基)苯硫基]-2’-氯二氫肉桂醇 將參考例97的化合物(7.40g)溶解于THF(100mL)中，在0℃攪拌的條件下，加入氫化鋁鋰(500mg)。10分鐘后，加入20％oNaOH水溶液，硅藻土過濾除去析出的不溶的無機殘渣，用乙酸乙酯萃取。按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到無色油狀的目的物(6.37g)。
<參考例100～130>
使用參考例68～77、79～91、93～94、96、98的化合物，采用與上述參考例99同樣的方法，合成表4所示的化合物。
表4


<參考例131>
4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯-二氫肉桂基碘

將參考例99的化合物(1.38g)溶解于THF(20mL)中，在0℃攪拌的條件下，加入咪唑(545mg)、三苯基膦(2.10g)、碘(2.00g)。在相同溫度下攪拌2小時，在室溫下攪拌1.5小時后，追加咪唑(160mg)、三苯基膦(600mg)、碘(500mg)。直接攪拌過夜后，在反應液中加入水，然后加入硫代硫酸鈉，用乙酸乙酯萃取。按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)精制殘渣。得到無色油狀的目的物(1.55g)。
<參考例132～162>
使用參考例100～130的化合物，按照與上述參考例131同樣的方法，合成表5所示的化合物。
表5


<參考例163>
4-(3，5-二氯苯氧基)苯甲基溴

使用3，5-二氯苯酚和4-氟苯甲醛，使之與參考例1同樣進行反應，得到4-(3，5-二氯苯氧基)苯甲醛后，用硼氫化鈉代替氫化鋁鋰，使之與參考例99同樣進行反應，得到4-(3，5-二氯苯氧基)苯甲醇。在得到的醇(2.03g)、四溴化碳(2.75g)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在0℃攪拌的條件下，加入三苯基膦(2.17g)。在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌30分鐘后，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制殘渣。得到無色油狀的目的物(3.12g)。
<參考例164>
4’-苯甲氧基-二氫肉桂基碘 使用4’-苯甲氧基二氫肉桂醇，使之與參考例131同樣進行反應，得到黃色粉末狀的目的物。
<參考例165>
1-碘丙基-4-[(3-甲亞磺酰基)苯氧基]苯 將參考例162的化合物(1.80g)溶解于二氯甲烷(30mL)中，在0℃攪拌的條件下，少量多次地加入間氯過苯甲酸(770mg)。在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下攪拌24小時后，在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，按飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1后1∶2)精制殘渣。得到黃色油狀的目的物(1.29g)。
<參考例166>
4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘
<參考例166-1>
2’-氯-4’-(3-甲氧基苯硫基)苯甲基氰化物 與參考例99同樣對參考例31的化合物進行處理，得到醇化合物后，將醇(5.64g)溶解于二氯甲烷(100mL)中，滴加三溴化磷(2.25mL)。在室溫下攪拌1小時后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，按水、飽和食鹽水的順序洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，得到淡黃色油狀物。將得到的油狀物、氰化鉀(1.56g)的DMSO(25mL)、水(10mL)溶液在90℃下攪拌5小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，按水、飽和食鹽水的順序洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制殘渣。得到淡黃色油狀的目的氰基化合物(3.81g)。
<參考例166-2>
2’-氯-4’-(3-甲氧基苯硫基)苯基乙酸乙酯 將上述氰基化合物(3.81g)、氫氧化鉀(3.68g)的乙醇(80mL)、水(10mL)溶液加熱回流6小時。冷卻后，過濾除去不溶物，用稀鹽酸中和濾液。用乙酸乙酯萃取后，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，在得到的殘渣中加入乙醇(50mL)、亞硫酰氯(2mL)，在室溫下攪拌1小時后，蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制殘渣。得到無色油狀的乙酯化合物(3.89g)。
<參考例166-3>
4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘使上述乙酯與參考例98同樣進行反應，得到4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯苯基乙酸乙酯后，與參考例99同樣進行還原，得到醇化合物。接著，與參考例131同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
<參考例167>
1-(3-苯甲氧基苯硫基)-3-氯-4-碘丁基苯 <參考例167-1>
4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯乙醛 對參考例166-3得到的4’-(3-苯甲氧基苯硫基)-2’-氯苯基乙酸乙酯進行堿水解后，使之與N，O-二甲基羥胺縮合，得到酰胺化合物，然后與參考例99同樣進行還原，得到黃色油狀的目的物醛化合物。
<參考例167-2>
4-[(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丁酸乙酯
使上述167-1的化合物與參考例32同樣進行反應后，與參考例64同樣將不飽和鍵還原，得到目的物丁酸乙酯衍生物。
<參考例167-3>
1-(3-苯甲氧基苯硫基)-3-氯-4-碘丁基苯使上述參考例167-2的化合物與參考例99同樣進行反應，得到醇化合物后，與參考例131同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
<實施例1>
2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)]苯基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯 在氬氣流下，向2-叔丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯(1.3mL)的THF(35mL)、DMF(4mL)溶液中，在常溫下加入叔丁醇鈉(490mg)。在80℃下攪拌20分鐘后，恢復至常溫，滴加參考例147(1.55g)的化合物的THF(5mL)溶液。然后，加熱回流5小時，將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制殘渣。得到無色油狀的目的物(1.87g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.36(6H，m)，1.42(9H，s)，1.45-1.53(2H，m)，2.37(2H，br)，2.74(2H，t，J＝7.8Hz)，4.23(4H，m)，5.94(1H，s)，7.16-7.21(2H，m)，7.36-7.56(5H，m)。
<實施例2～36>
使用參考例131～146、148～161、163、165、166～167的化合物，按照與上述實施例1同樣的方法，合成表6所示的化合物。
表6


“-”與下一步驟合并示于表7中
<實施例37>
5-[(4-苯甲氧基)苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯 使用參考例164的化合物，使之與實施例1同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.22(6H，t，J＝7.1Hz)，1.42(9H，s)，1.44-1.47(2H，m)，2.31(2H，br s)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，4.11-4.27(4H，m)，5.03(2H，s)，5.92(1H，br s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.43(5H，m)。
<實施例38>
2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯基]-2-乙氧基羰基戊酸乙酯 使上述實施例37的化合物與參考例65同樣進行催化還原，將得到的苯酚化合物(1.27g)與3，5-二氯苯基硼酸(1.18g)溶解于二氯甲烷(30mL)，在攪拌條件下，加入乙酸銅(676mg)、三乙胺(0.86mL)。16小時后，再過8小時后追加同量的乙酸銅，攪拌40小時后，過濾除去不溶物，將濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制殘渣，得到淡藍色油狀的目的物(333mg)。
<實施例39>
2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]戊烷-1-醇 將實施例1的化合物(1.87g)溶解于THF(30mL)中，在0℃攪拌的條件下，加入硼氫化鋰(675mg)。接著加入乙醇(5mL)，在緩慢升溫至常溫的同時攪拌過夜后，在反應液中加入冰水，減壓蒸餾除去有機溶劑。在殘渣中加入10％枸櫞酸水溶液，達到pH3后，用乙酸乙酯萃取。按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物(0.27g)。
FABMS490([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.63-1.73(4H，m)，2.72-2.78(2H，m)，3.57(1H，br)，3.68-3.70(2H，m)，4.61(1H，br s)，7.20-7.22(2H，m)，7.39-7.55(5H，m)。
<實施例40～74>
使用實施例2～36、38的化合物，按照與上述實施例39同樣的方法，合成表7所示的化合物。
表7


<實施例76>
2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]戊烷-1-醇鹽酸鹽 在實施例39的化合物(0.27g)的甲醇(5mL)溶液中，加入3mol/L-含鹽酸乙酸乙酯(5mL)，在冰冷條件下攪拌。直接升溫至常溫，放置過夜后，減壓蒸餾除去溶劑，得到無色粉末狀的目的物(0.22g)。
FABMS390([M+H]+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.61(4H，br s)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.09(1H，br)，3.38-3.43(1H，m)，3.55-3.58(1H，m)，5.28(1H，t，J＝4.9Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.9Hz，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝7.3Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.56-7.63(3H，m)，7.68(1H，d，J＝7.3Hz)，7.80(3H，br)。
熔點 166-168℃<實施例77～111>
使用表7的化合物，按照與上述實施例36同樣的方法，合成表8所示的化合物。
表8


<實施例112>
5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基戊烷-1-醇 將2-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇(720mg)溶解于乙腈(20mL)中，加入Ag2O(1.85g)、MeI(3mL)，在常溫下攪拌7天。硅藻土過濾后，濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制。分別由前洗脫級分得到無色油狀的二甲基醚化合物(實施例112，360mg)，由后洗脫級分得到無色油狀的一甲基醚化合物(實施例113，310mg)。
FABMS556([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.48-1.81(4H，m)，2.68(2H，t，J＝7.8Hz)，3.33(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36(3H，s)，3.57(1H，d，8.8Hz)，3.65(2H，d，J＝6.8Hz)，5.03(2H，s)，5.10(1H，br s)，6.59-6.62(2H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.33-7.42(5H，m)。
<實施例113>
2-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇二甲基醚 參照實施例112。無色油狀物。
FABMS570([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.42(9H，s)，1.48-1.61(3H，m)，1.84(1H，br)，2.67(2H，t，J＝7.8Hz)，3.34(6H，s)，3.46(2H，d，J＝8.8Hz)，3.50(2H，d，J＝8.8Hz)，4.82(1H，br s)，5.03(2H，s)，6.59-6.63(2H，m)，6.73(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.1 5(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.32-7.42(5H，m)。
<實施例114>
2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基-5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]戊烷-1-醇 使用2-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-1，3-丙二醇，與實施例112同樣進行反應，分別得到無色油狀的目的物(實施例114和實施例115)。
FABMS484([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.42(9H，s)，1.48-1.83(4H，m)，2.57-2.65(2H，m)，3.33(1H，d，J＝8.8Hz)，3.37(3H，s)，3.58(1H，d，8.8Hz)，3.62(2H，br s)，5.07(1H，br s)，6.94(2H，d，J＝6.4Hz)，7.10-7.21(4H，m)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)。
<實施例115>
2-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-1，3-丙二醇二甲基醚
參照實施例114。無色油狀物。
FABMS498([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.42(9H，s)，1.48-1.66(3H，m)，1.81-1.85(1H，m)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，3.34(6H，s)，3.46(2H，d，J＝8.8Hz)，3.49(2H，d，8.8Hz)，4.83(1H，br s)，6.93(2H，dd，J＝6.4Hz，2.0Hz)，7.12-7.22(4H，m)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)。
<實施例116～119>
使用2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇以及2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇，按照與實施例112同樣的方法，合成表9所示的化合物。
表9


<實施例120>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-羥甲基-2-噁唑烷酮

將2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇(3.30g)溶解于THF(80mL)中，在0℃下加入60％氫化鈉(600mg)，然后在常溫下攪拌24小時。在反應液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1后僅為乙酸乙酯)精制，得到淡黃色油狀的目的物(2.37g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.63-1.72(4H，m)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz)，3.51(1H，d，J＝11.2Hz)，3.58(1H，d，J＝11.2Hz)，4.09(1H，d，J＝8.8Hz)，4.24(1H，d，J＝8.8Hz)，5.02(2H，s)，5.28(1H，br s)，6.87-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，7.22-7.52(7H，m)。
<實施例121>
4-[4-(3-(苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-碘甲基-2-噁唑烷酮 在實施例120的化合物(2.37g)的吡啶(30mL)溶液中，加入對甲苯磺酰氯(1.33g)，在常溫下攪拌24小時，再在60℃下攪拌5小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，按水、稀鹽酸、水、飽和食鹽水的順序洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，得到無色油狀的磺酸酯化合物(2.14g)。將該磺酸酯(2.14g)溶解于丙酮(20mL)，加入碘化鈉(2.55g)，加熱回流10小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物(1.47g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.59-1.65(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.8Hz)，3.31(2H，s)，4.19(1H，d，J＝9.3Hz)，4.21(1H，d，J＝9.3Hz)，5.02(2H，s)，5.13(1H，br s)，6.88(1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz)，6.94-7.00(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.8Hz，2.0Hz)，7.22-7.41(7H，m)。
<實施例122>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮 將實施例121的化合物(1.47g)溶解于THF(30mL)中，加入NaSMe(210mg)，在常溫下攪拌2小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，得到無色油狀的目的物(1.27g)。
FABMS514([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.77(4H，m)，2.17(3H，s)，2.68(1H，d，J＝13.2Hz)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(1H，d，J＝13.2Hz)，4.15(1H，d，J＝9.0Hz)，4.20(1H，d，J＝9.0Hz)，5.03(2H，s)，5.22(1H，br s)，6.87-6.90(1H，m)，6.93-6.97(2H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.22-7.41(7H，m)。
<實施例123>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲硫基甲基戊烷-1-醇
將上述實施例122的化合物(1.27g)溶解于乙腈(20mL)中，加入Boc2O(1.09g)、二甲氨基吡啶(100mg)，在常溫下攪拌30分鐘。減壓蒸餾除去反應液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制殘渣，得到無色油狀的N-Boc-噁唑烷酮化合物(1.48g)。將該化合物溶解于甲醇(20mL)中，加入碳酸銫(410mg)，在常溫下攪拌過夜。蒸餾除去溶劑，將殘渣溶解于乙酸乙酯中，用稀鹽酸、水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到無色油狀的目的物(1.28g)。
FABMS588([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.51-1.66(3H，m)，1.82-1.85(1H，m)，2.15(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(1H，d，J＝13.4Hz)，2.90(1H，d，J＝13.4Hz)，3.69-3.70(2H，m)，4.02(1H，br)，4.99(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.21-7.41(7H，m)。
<實施例124>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-氟甲基-2-噁唑烷酮 在實施例120的化合物(600mg)的乙腈(10mL)溶液中，在冰冷條件下加入三乙胺(0.52mL)和甲磺酰氯(0.19mL)，攪拌10分鐘。在反應液中加入水后，用乙酸乙酯和飽和食鹽水分液，用無水硫酸鈉干燥有機層后，濃縮，用真空泵干燥，得到黃色油狀的4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-甲磺酰氧基甲基-2-噁唑烷酮。將得到的甲磺酰基化合物溶解于THF(6mL)后，加入1mol/L氟化四丁基銨的THF溶液(6.20mL)，加熱回流1小時。使反應液恢復到常溫后，濃縮，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，得到無色無定形的目的物(300mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.67-1.70(4H，m)，2.75(2H，t，J＝7.03)，4.12(1H，d，J＝9.2Hz)，4.19(1H，d，J＝9.2Hz)，4.26(1H，s)，4.38(1H，s)，5.02(2H，s)，5.13(1H，br)，6.88-6.90(1H，m)，6.91-6.97(2H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.32-7.39(6H，m).
<實施例125>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-氟甲基戊烷-1-醇 使用實施例124的化合物，與實施例123同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64-1.77(4H，m)，1.47(9H，s)，2.71(2H，t，J＝7.34)，3.68-3.76(3H，m)，4.43(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝20.2Hz)，4.55(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝20.2Hz)，4.81(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.94(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).
<實施例126>
N-苯基-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]戊酸乙酯
在2-苯基氨基丙二酸二乙酯(510mg)的THF(10mL)溶液中，加入Boc2O(480mg)，在常溫下攪拌1天。在該反應液中加入NaOtBu(190mg)、參考例134的化合物(810mg)的THF(2mL)溶液，加熱回流8小時。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物(420mg)。
FABMS558([M+H]+)<實施例127>
2-苯基氨基-5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]戊烷-1-醇 使用上述實施例126的化合物，與實施例39同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
MS(EI)415([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.78(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7.8Hz)，3.51-3.56(2H，m)，3.73-3.77(1H，m)，6.66(2H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，t，J＝7.8Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.11-7.21(6H，m)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)。
<實施例128>
5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-苯基氨基戊烷-1-醇 <實施例128-1>
2-氨基-1-苯甲酰氧基-5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]戊烷
將實施例75的化合物(500mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入吡啶(0.2mL)、苯甲酰氯(0.12mL)，在常溫下攪拌1小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，按水、飽和食鹽水的順序洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑后，將殘渣溶解于甲醇(20mL)，加入3mol/L含鹽酸乙酸乙酯(10mL)，在常溫下攪拌1小時。濃縮反應液后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥，得到無色油狀的目的物(670mg)。
<實施例128-2>
1-苯甲酰氧基-5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-苯基氨基戊烷 將上述實施例128-1的化合物(670mg)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入Ph3Bi(OAc)2(558mg)、乙酸銅(10mg)，在常溫下攪拌1天后，蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到無色油狀的目的物(560mg)。FABMS592([M+H]+)<實施例128-3>
5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-苯基氨基戊烷-1-醇將上述實施例128-2的化合物(560mg)溶解于乙醇(10mL)中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL)，在常溫下攪拌1小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物(290mg)。
FABMS488([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-1.73(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.53-3.56(2H，m)，3.74-3.79(1H，m)，5.02(2H，s)，6.57-6.75(6H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，dd，J＝8.3Hz，7.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.30-7.42(5H，m)。
<實施例129>
5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊酸甲酯 將5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊烷-1-醇(實施例75的化合物，4.20g)溶解于DMF(50mL)中，加入重鉻酸吡啶鎓(9.26g)，在常溫下攪拌17小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，按水、飽和食鹽水的順序洗滌，用無水硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后，將殘渣溶解于DMF(50mL)，加入碳酸鉀(2.00g)、碘代甲烷(2mL)，在常溫下攪拌過夜。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物甲酯化合物(2.67g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.65-1.88(4H，m)，2.69-2.71(2H，m)，3.74(3H，s)，4.34(1H，br)，5.00(1H，br)，5.03(2H，s)，6.60(1H，ddd，J＝8.0Hz，2.2Hz，0.7Hz)，6.63(1H，t，J＝2.4Hz)，6.75(1H，ddd，J＝8.3Hz，2.4Hz，0.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.43(5H，m)。
<實施例130>
6-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基己烷-2-酮 <實施例130-1>
N-甲氧基-N-甲基-5-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊酰胺 將實施例129的化合物(2.67g)溶解于乙醇(100mL)中，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)，在常溫下攪拌1小時。加入鹽酸，調節為酸性后，用乙酸乙酯萃取，按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，得到無色油狀的羧酸化合物(2.60g)。將得到的羧酸(2.40g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入MeONHMe.HCl(780mg)、三乙胺(1.1mL)、WSC(1.53g)，在常溫下攪拌8小時。加入水，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物酰胺(1.12g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.52-1.78(4H，m)，2.67-2.77(2H，m)，3.20(3H，s)，3.76(3H，s)，4.73(1H，br)，5.03(2H，s)，5.17(1H，br)，6.59(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.62(1H，t，J＝2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.28-7.52(5H，m)。
<實施例130-2>
6-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基己烷-2-酮將上述實施例130-1的化合物(570mg)溶解于THF(15mL)中，在0℃下加入3mol/L-MeMgBr的THF溶液(2mL)，攪拌3小時。加入水后，用乙酸乙酯萃取，然后按水、飽和食鹽水的順序洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物(200mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.44(9H，s)，1.53-1.70(3H，m)，1.93(1H，br)，2.19(3H，s)，2.67-2.75(2H，m)，4.35(1H，br)，5.03(2H，s)，5.19(1H，d，J＝7.0Hz)，6.59(1H，ddd，J＝8.3Hz，2.4Hz，0.7Hz)，6.62(1H，t，J＝2.4Hz)，6.75(1H，ddd，J＝8.3Hz，2.4Hz，0.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.43(5H，m)。
<實施例131>
6-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基己烷-2-醇 在實施例130的化合物(390mg)的THF(15mL)、乙醇(3mL)溶液中加入LiBH4(50mg)，在常溫下攪拌1小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，按水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物(320mg)。
FABMS526([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(3H，d，J＝6.3Hz)，1.44(9H，s)，1.64-1.72(4H，m)，2.64-2.76(2H，m)，3.67(1H，br)，3.86(1H，br)，4.55(1H，d，J＝8.3Hz)，5.03(2H，s)，5.19(1H，d，J＝7.0Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.3Hz，2.2Hz)，6.62(1H，t，J＝2.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.3Hz，2.2Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29-7.42(5H，m)。
<實施例132>
3-氨基-6-[4-(3-苯甲氧基苯氧基)-2-氯苯基]己烷-2-醇鹽酸鹽 使實施例131的化合物與實施例76同樣進行反應，得到褐色無定形的目的物。
FABMS426([M+H]+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.06(3H，m)，1.65-1.71(4H，m)，2.67(2H，br)，3.03(1H，br)，3.84-3.87(1H，m)，5.08(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.66(1H，t，J＝2.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.06(1H，d，J＝2.4Hz)，7.14-7.43(7H，m)，7.82(3H，br)。
<實施例133>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊醛 在-78℃下向二氯甲烷(20mL)的草酰氯(1.0mL)溶液中，加入DMSO(1.7mL)的二氯甲烷(10mL)混液后，滴加實施例65的化合物(5.59g)的二氯甲烷(20mL)溶液。15分鐘后，加入三乙胺(7.2mL)。攪拌2小時達到常溫，在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘渣，得到淡黃色油狀的目的物(4.75g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.60-1.74(3H，m)，1.96(1H，br)，2.72-2.77(2H，m)，4.28(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.52(6H，m)，9.58(1H，s)。
<實施例134>
6-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基己烷-2-醇 使用上述實施例133的化合物，與實施例131同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
FABMS542([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.1 2(1H，d，J＝6.1Hz)，1.19(2H，d，J＝6.1Hz)，1.44(9H，s)，1.64-1.70(4H，m)，2.68-2.75(2H，m)，3.49-3.85(2H，m)，4.54-4.62(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.88(1H，m)，6.91-6.94(2H，m)，7.14-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.40(6H，m)。
<實施例135>
3-氨基-6-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]己烷-2-醇鹽酸鹽 使用上述實施例134的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到淡褐色油狀的目的物。
FABMS442([M+H]+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03(1H，d，J＝6.1Hz)，1.10(2H，d，J＝6.1Hz)，1.52-1.65(4H，m)，2.68(2H，br s)，2.86-3.02(1H，m)，3.65-3.84(1H，m)，5.08(2H，s)，5.26-5.36(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94-7.00(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，7.29-7.41(8H，m)，7.78-7.82(3H，br)。
<實施例136～145>
使用實施例112～119、123、125的化合物，與實施例76同樣進行反應，合成表10所示的化合物。
表10


<實施例146>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-氰基甲基-2-噁唑烷酮
在冰冷條件下，向實施例120的化合物(610mg)的乙腈(8mL)溶液中加入三乙胺(0.35mL)和甲磺酰氯(0.13mL)，攪拌15分鐘。在反應液中加入水后，用乙酸乙酯和飽和食鹽水分液，用無水硫酸鈉干燥有機層后，濃縮，用真空泵干燥，得到黃色油狀的鄰甲磺酰基化合物。將得到的甲磺酰基化合物溶解于DMF(2.5mL)后，加入氰化鉀(246mg)，在70℃下攪拌2小時。將反應液恢復到常溫后，用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液，用無水硫酸鈉干燥有機層后，濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，得到無色無定形的目的物(574mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63-1.72(2H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.67(2H，s)，2.73(2H，t，J＝7.3Hz)，4.21(2H，s)，5.03(2H，s)，5.33(1H，br)，6.89-6.91(1H，m)，6.95-6.97(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.27-7.42(6H，m).
<實施例147>
3-氨基-6-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基己酸鹽酸鹽 在上述實施例146的化合物(196mg)中加入3mol/L-氫氧化鈉水溶液(5mL)和乙醇(0.5mL)，加熱回流8小時。在冰浴中冷卻反應液的同時進行攪拌，用4mol/L-鹽酸調節至pH2～1后，用乙酸乙酯和水進行分液。用無水硫酸鈉干燥有機層后，濃縮，用真空泵干燥，得到淡白色固體狀的目的物(201mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.71(4H，m)，2.55(2H，s)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，3.46(1H，d，J＝11.0Hz)，3.52(1H，d，J＝11.0Hz)，5.10(2H s)，5.50(1H，br)，6.90-6.91(1H，m)，6.96-7.02(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.30-7.42(8H，m)，7.86(3H，br).
<實施例148>
3-氨基-6-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基己醇鹽酸鹽 在上述實施例147的化合物(569mg)的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入三乙胺(303μL)，攪拌5分鐘后，在冰浴中，加入Boc2O(358mg)，攪拌1小時。用4N-鹽酸調節至pH2～1后，用乙酸乙酯和飽和食鹽水進行分液，用無水硫酸鈉干燥有機層后，濃縮，用真空泵干燥，得到黃色油狀物質。將該物質溶解于DMF(8mL)中，加入碳酸鉀(451mg)和碘代甲烷(135mL)，在常溫下攪拌2小時。同樣用乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘渣。將得到的油狀物質在冰浴中溶解于THF(10mL)，向其中加入四氫硼酸鋰(40.4mg)和乙醇(1.5mL)，在冰浴中攪拌10分鐘，然后在常溫下攪拌1小時。向反應液中加入水后，用4N-鹽酸調節至pH2～1，用乙酸乙酯和水進行分液。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣。在得到的油狀物質中加入鹽酸甲醇(4mL)，放置過夜，使之達到常溫，蒸餾除去溶劑，得到無色無定形的目的物(70.0mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60(4H，m)，1.68(2H，t，J＝6.7Hz)，2.67(2H，m)，3.41-3.43(2H，m)，3.50(2H，t，J＝6.7Hz)，5.10(2H s)，5.40-5.42(1H，br)，6.89-6.91(1H，m)，6.96-7.01(2H，m)，7.23-7.26(1H，m)，7.30-7.43(8H，m)，7.66(3H，br).
HRMS472.1709(-0.5mmu).
<實施例149>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基戊醛 將2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇(19.3g)溶解于DMF(200mL)中，加入三乙胺(12.5mL)、t-BuMe2SiCl(5.12g)，在常溫下攪拌8小時。在反應液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，按水、飽和食鹽水的順序洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制殘渣，得到無色油狀的一甲硅烷基化合物(18.0g)。使得到的一甲硅烷基化合物與實施例133同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.02(6H，s)，0.84(9H，s)，1.42(9H，s)，1.55-1.60(2H，m)，1.72-1.78(1H，m)，2.09-2.13(1H，m)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，3.85(1H，d，J＝9.8Hz)，4.02(1H，d，J＝9.8Hz)，5.02(2H，s)，5.31(1H，br s)，6.86-6.89(1H，m)，6.91-6.95(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m)，9.38(1H，s)。
FABMS670([M+H]+)<實施例150>
7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-叔丁氧基羰基氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基庚酸乙酯
在冰浴中，向二乙基膦酰乙酸乙酯(246μL)的THF(8mL)溶液中，加入氫化鈉(60％)(50.0mg)，攪拌約15分鐘，在得到的反應液中，加入上述實施例149的化合物(690mg)的THF(7mL)溶液，攪拌20分鐘。使用乙酸乙酯和飽和食鹽水將反應液分液，用無水硫酸鈉干燥有機層后，濃縮，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制殘渣，得到無色油狀的不飽和酯(733mg)。將得到的化合物溶解于乙酸乙酯(8mL)，加入10％鈀碳(440mg)，在氫氣環境下攪拌4天。硅藻土過濾鈀碳，濃縮濾液，干燥，得到無色油狀的目的物(700mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.3(6H，s)，0.87(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41(9H，s)，1.40-1.58(2H，m)，1.69-1.74(2H，m)，1.95-1.99(2H，m)，2.29(2H，t，J＝8.0Hz)，2.67(2H，t，J＝7.3Hz)，3.55(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，4.51(1H，br)，5.02(2H，s)，6.85-6.88(1H，m)，6.91-6.95(2H，m)，7.10-7.18(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).
<實施例151>
4-氨基-7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-羥甲基庚醇鹽酸鹽 在冰浴中，向上述實施例150的化合物(690mg)的THF(40mL)溶液中加入四氫硼酸鋰(90.2mg)和乙醇(5mL)，在冰浴中攪拌1小時后，升溫至常溫，放置過夜。第二天再2次加入四氫硼酸鋰(90.2mg)，攪拌4小時后，在反應液中加入水，過濾除去析出的晶體，用乙酸乙酯和水對濾液進行分液。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘渣，得到無色油狀的二醇化合物(552mg)。在冰浴中，將得到的二醇溶解于THF(9mL)中，加入氟化四丁基銨(1mol/L-THF sol.)(945μL)，攪拌30分鐘后，放置過夜。濃縮反應液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制殘渣，得到無色油狀物質。在該油狀物質中加入鹽酸甲醇(10mL)，放置過夜，蒸餾除去溶劑，用真空泵干燥，得到無色固體的目的物(363mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.82(8H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.61-3.67(4H，m)，4.05(1H，br)，5.00(2H，s)，5.30(1H，br)，6.84-6.87(1H，m)，6.87-6.94(2H，m)，7.10-7.23(3H，m)，7.28-7.39(6H，m)，7.98(3H，br).
HRMS486.1887(+1.7mmu).
<實施例152>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸乙酯 將氫化鈉(242mg)溶解于DMF(5mL)，加入甲基丙二酸二乙酯(0.956mL)，攪拌30分鐘。向其中加入參考例131的化合物(2.50g)的DMF(5mL)溶液，攪拌1小時。用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)精制殘渣，得到黃色油狀的目的物(2.74g)。
MS(EI)540([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7.3Hz)，1.40(3H，s)，1.52-1.60(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.9Hz)，4.16(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m)。
<實施例153>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酸乙酯 使用乙基丙二酸二乙酯，與實施例152同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。
MS(EI)554([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(6H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.53(2H，m)，1.89-1.97(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，4.16(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m)。
<實施例154>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基丁酸乙酯 使用參考例166的化合物，與實施例152同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
MS(EI)526([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7.3Hz)，1.52(3H，s)，2.10-2.14(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，4.20(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.96(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.41(6H，m)。
<實施例155>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基丁酸乙酯 使用參考例166的化合物，與實施例153同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
MS(EI)540([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(6H，t，J＝7.3Hz)，1.93(2H，q，J＝7.3Hz)，1.98-2.02(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，4.13(4H，q，J＝7.3Hz)，5.10(2H，s)，6.92-7.01(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.0Hz，1.9Hz)，7.30-7.41(8H，m)。
<實施例156>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸 將實施例152的化合物(2.74g)溶解于乙醇(10mL)中，加入氫氧化鉀(330mg)，在50℃下攪拌過夜。用水稀釋反應液，加入2mol/L鹽酸后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)精制殘渣，得到黃色油狀的目的物(2.38g)。
MS(EI)512([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(3H，s)，1.53-1.62(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.40(6H，m)。
<實施例156>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酸 使用實施例153的化合物，與上述實施例156同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。
MS(EI)526([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.59(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，4.23-4.31(2H，m)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.40(6H，m)。
<實施例158>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基丁酸
使用實施例154的化合物，與實施例156同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
MS(EI)499([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57(3H，s)，2.11-2.19(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8.5Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.87-6.96(3H，m)，7.14(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.40(6H，m)。
<實施例159>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基丁酸 使用實施例155的化合物，與實施例156同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.94-1.99(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，4.20-4.31(2H，m)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29-7.40(6H，m)。
<實施例160～162>
使用丙基丙二酸二乙酯、丁基丙二酸二乙酯、烯丙基丙二酸二甲酯，與實施例152同樣進行反應后，與實施例156同樣進行水解，合成表11所示的化合物。
表11


<實施例163>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯

將實施例156的化合物(2.38g)溶解于苯(20mL)中，加入三乙胺(0.711mL)和DPPA(1.10mL)，在室溫下攪拌10分鐘后使之回流，攪拌1小時30分鐘。用30分鐘向其中加入甲醇(3.76mL)，攪拌過夜。用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)精制殘渣，得到黃色油狀的目的物(2.04g)。
MS(EI)541([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.40(1H，m)，1.54(3H，s)，1.56-1.65(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，2.28(1H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.63(3H，s)，4.15-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.61(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m)。
<實施例164>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊酸乙酯 使用實施例157的化合物，與實施例163同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。
MS(EI)555([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.32(1H，m)，1.57-1.58(1H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.34-2.44(2H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.63(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.78(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m)。
<實施例165>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁酸乙酯 使用實施例158的化合物，使用叔丁醇代替甲醇，與實施例163同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
MS(FAB+)569([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(9H，s)，1.58(3H，s)，2.10(1H，td，J＝13.0Hz，4.9Hz)，2.41(1H，br)，2.53(1H，td，J＝13.0Hz，4.9Hz)，2.67(1H，td，J＝13.0Hz，4.9Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3)，5.02(2H，s)，5.46(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(6H，m)。
<實施例166>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁酸乙酯

使用實施例159的化合物，與實施例163同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
MS(EI)541([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75-1.80(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.36-2.49(2H，m)，2.59-2.68(2H，m)，3.66(3H，s)，4.11-4.27(2H，m)，5.02(2H，s)，5.87(1H，br)，6.86-6.93(3H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(6H，m).
<實施例167～169>
使用表11的化合物，與實施例163同樣進行反應，合成表12所示的化合物。
表12


*FABMS
<實施例169>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊烷-1-醇 使用實施例163的化合物，與實施例39同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
MS(EI)499([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(3H，s)，1.57-1.84(4H，m)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.59-3.69(3H，m)，3.63(3H，s)，4.71(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.41(6H，m)。
<實施例170和171>
(+)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊烷-1-醇和(-)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊烷-1-醇用高效液相色譜法(Chiralcel OD，己烷∶異丙醇＝70∶30，測定波長UV 254nm，流速3mL/min)對上述實施例169的化合物進行光學拆分。
由前洗脫部分得到[α]24.0D+15°(C＝1.0，氯仿)的化合物，由后洗脫部分得到[α]24.7D-12°(C＝1.0，氯仿)的化合物。
<實施例172>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊烷-1-醇
使用實施例164的化合物，與實施例39同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
MS(EI)513([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.73(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(3H，s)，3.65-3.70(3H，m)，4.63(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.30-7.40(6H，m)。
<實施例173和174>
(+)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊烷-1-醇和(-)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊烷-1-醇用高效液相色譜法(Chiralcel OD，己烷∶異丙醇＝60∶40，測定波長UV 254nm，流速3mL/min)對實施例172的化合物進行光學拆分。
由前洗脫部分得到[α]25.6D+14°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物，由后洗脫部分得到[α]25.7D-15°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物。
<實施例175>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁烷-1-醇 使用實施例165的化合物，與實施例39同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
MS(EI)527([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，s)，1.44(9H，s)，1.82(1H，td，J＝13.0Hz，4.9Hz)，2.06(1H，td，J＝13.0Hz，4.9Hz)，2.65-2.80(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，4.68(1H，br s)，6.86-6.94(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.40(6H，m)。
<實施例176和177>
(+)-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁烷-1-醇和(-)-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁烷-1-醇用高效液相色譜法(Chiralpak AD，己烷∶乙醇＝85∶15，測定波長UV 254nm，流速3mL/min)對實施例175的化合物進行光學拆分。
由前洗脫部分得到[α]25.3D+4.6°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物，由后洗脫部分得到[α]25.6D-2.2°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物。
<實施例178>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁烷-1-醇 使用實施例166的化合物，與實施例39同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
MS(EI)499([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(2H，q，J＝7.3Hz)，1.80-1.94(2H，m)，2.62-2.75(2H，m)，3.65(3H，s)，3.77(3H，m)，4.77(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.16(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.41(6H，m)。
<實施例179和180>
(+)-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁烷-1-醇和(-)-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁烷-1-醇在與實施例173和174類似的分離條件下，對實施例178的化合物進行光學拆分。
由前洗脫部分得到[α]25.6D+11.1°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物，由后洗脫部分得到[α]26.1D-9.67°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物。
<實施例181～183>
使用表12的化合物，與實施例39同樣進行反應，合成表13所示的化合物。
表13


<實施例184>
(±)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊烷-1-醇
將實施例169的化合物(527mg)溶解于5mol/L氫氧化鉀水溶液(2mL)、四氫呋喃(2mL)和甲醇(3mL)的混和溶劑中，使之回流，攪拌4天。用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮。用硅膠柱色譜法(氨基化硅膠，乙酸乙酯∶乙醇＝20∶1)精制殘渣，得到淺黃色油狀的目的物(311mg)。
MS(FAB+)442([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(3H，s)，1.37-1.67(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，q，J＝9.2Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.41(6H，m).
<實施例185>
(+)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊烷-1-醇使用實施例170的化合物，與上述實施例184同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
元素分析值(％)C25H28ClNO2S·1/3H2OC H N計算值67.006.453.13實測值67.036.513.20[α]25.2D+2.0°(C＝1.0，氯仿)<實施例186>
(-)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊烷-1-醇使用實施例171的化合物，與實施例184同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
元素分析值(％)C25H28ClNO2S·1/4H2OC H N計算值67.236.443.14實測值67.196.443.15[α]25.5D-2.6°(C＝1.0，氯仿)<實施例187>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丁氧基羰基氨基-2-乙基戊烷-1-醇 使用實施例157的化合物，用叔丁醇代替甲醇，與實施例163同樣進行反應后，與實施例39同樣進行還原，得到無色油狀的目的物。
MS(EI)555([M]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.55-1.72(6H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.64-3.66(2H，m)，4.49(1H，br s)，5.02(2H，s)，6.82-6.95(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.30-7.41(6H，m)。
<實施例188>
(±)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基戊烷-1-醇鹽酸鹽
使用實施例187的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到淡黃色無定形的目的物。
MS(HR-FAB+)456.17891H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.75(6H，m)，2.69(2H，m)，3.66(2H，m)，4.21(1H，br s)，5.00(2H，s)，6.84-6.94(3H，m)，7.12-7.23(3H，m)，7.29-7.39(6H，m)。
<實施例189>
(+)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基戊烷-1-醇使用實施例173的化合物，與實施例184同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
MS(HR-FAB+)456.1753元素分析值(％)C26H30ClNO2S·2/5H2OC H N計算值67.396.713.03實測值67.356.742.89[α]25.2D+1.4°(C＝1.0，氯仿)<實施例190>
(-)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基戊烷-1-醇使用實施例174的化合物，與實施例184同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
MS(HR-FAB+)456.1773元素分析值(％)C26H30ClNO2S·2/5H2OC H N計算值67.396.713.03實測值67.256.622.94[α]25.5D-2.0°(C＝1.0，氯仿)<實施例191>
(±)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇鹽酸鹽 使用實施例175的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。
MS(FAB+)428([M+H]+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，s)，1.72-1.76(2H，m)，2.70(2H，t，J＝8.5Hz)，3.39-3.43(1H，m)，3.47-3.50(1H，m)，5.10(2H，s)，5.54(1H，m)，6.90-7.02(3H，m)，7.24-7.42(9H，m)，7.77(3H，br)。
熔點 150-153℃(iPr2O)<實施例192>
(+)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇鹽酸鹽使用實施例176的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。
MS(FAB+)428([M+H]+)[α]24.9D+3.8°(C＝1.0，甲醇)熔點 157-159℃(iPr2O)<實施例193>
(-)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇鹽酸鹽使用實施例177的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。
MS(FAB+)428([M+H]+)[α]24.5D-4.3°(C＝1.0，甲醇)熔點 155-158℃(iPr2O)<實施例194>
(±)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇 使用實施例178的化合物，與實施例184同樣進行反應，得到淡黃色油狀的目的物。
MS(FAB+)442([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.71(4H，m)，2.64-2.71(2H，m)，3.40(2H，s)，5.02(2H，s)，6.86-6.93(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.40(6H，m)。
<實施例195>
(+)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇使用實施例180的化合物，與實施例184同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
MS(FAB+)442([M+H]+)[α]28.5D+2.7°(C＝1.0，氯仿)<實施例196>
(-)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇使用實施例179的化合物，與實施例184同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
MS(FAB+)442([M+H]+)[α]28.5D-3.3°(C＝1.0，氯仿)<實施例197～199>
使表13所示的化合物與實施例184同樣進行反應，合成表14所示的化合物。
表14


<實施例200>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-(4-氯苯甲酰基)氨基丁醇
在常溫下，將實施例101的化合物(900mg)、對氯苯甲酸(470mg)、WSC(575mg)、三乙胺(0.84mL)的二氯甲烷(30mL)溶液攪拌8小時。加入水，用乙酸乙酯萃取后，按水、稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水的順序洗滌，用無水硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物(800mg)。
FABMS552([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.88-2.00(2H，m)，2.37(1H，br)，2.76-2.88(2H，m)，3.73-3.84(2H，m)，4.20-4.24(1H，m)，5.02(2H，s)，6.33(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.39(6H，m)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)。
<實施例201>
2-乙酰氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丁烷-1-醇 在實施例101的化合物(5.55g)的二氯甲烷(80mL)溶液中，在冰冷條件下，加入三乙胺(6.86ml)和乙酰氯(3.50ml)，攪拌4小時。在反應液中加入水后，減壓蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)精制殘渣，得到無色粉末狀的N，O-二乙酰基化合物(4.21g)。在該化合物(620mg)的乙醇(2.00mL)溶液中，加入5N氫氧化鉀水溶液(0.25ml)，在常溫下攪拌1小時。減壓蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后濃縮，得到無色粉末狀的目的物(552mg)。
FABMS456([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72-1.89(2H，m)，2.02(3H，s)，2.69-2.83(2H，m)，3.63(1H，dd，J＝11.0Hz，5.0Hz)，3.71(1H，dd，J＝11.0Hz，3.0Hz)，3.98-4.01(1H，m)，4.20-4.29(1H，m)，5.02(2H，s)，5.70(1H，d，J＝7.9)，6.87-6.95(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.4Hz)，7.31-7.41(6H，m)。
熔點 78-81℃(EtOH)<實施例202>
4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基氨基丁烷-1-醇 在上述實施例201得到的N，O-二乙酰基化合物(1.00g)的四氫呋喃(10mL)溶液中，在冰冷條件下，加入氫化鋁鋰(191mg)，攪拌2小時。在反應液中滴加1mol/L氫氧化鉀水溶液，再加入水稀釋，進行硅藻土過濾，濃縮溶劑。用硅膠柱色譜法(氨基化硅膠，乙酸乙酯)精制殘渣，得到無色油狀的目的物(210mg)。
FABMS442([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7.3)，1.63-1.80(2H，m)，1.82(1H，br)，2.58-2.75(5H，m)，3.36(1H，dd，J＝10.5Hz，6.4Hz)，3.67(1H，dd，J＝10.5Hz，4.0Hz)，5.01(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.14(2H，s)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.40(6H，m)。
<實施例203>
5-[4-(3-苯甲氧基苯基亞磺酰基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊烷-1-醇 在實施例102的化合物(1.20g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在冰冷條件下，加入間氯過苯甲酸(588mg)，攪拌30分鐘。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，減壓蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精制殘渣，得到無色無定形的實施例203(1.04g)和無色無定形的實施例204(180mg)。
FABMS544([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.54-1.69(5H，m)，2.7 2-2.78(2H，m)，3.52-3.57(1H，m)，3.67(2H，d，J＝8.5Hz)，4.63(1H，br)，5.10(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.6Hz，2.0Hz)，7.19(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26-7.30(2H，m)，7.31-7.42(7H，m)，7.60(1H，d，J＝1.2Hz)。
<實施例204>
5-[4-(3-苯甲氧基苯基磺酰基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊烷-1-醇 參照實施例203。無色無定形。
FABMS560([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.54-1.70(5H，m)，2.73-2.81(2H，m)，3.53-3.57(1H，m)，3.67(2H，d，J＝8.5Hz)，4.62(1H，br)，5.10(1H，s)，7.15-7.18(1H，m)，7.32-7.44(7H，m)，7.52(2H，m，J＝6.6Hz，1.2Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.6Hz，1.8Hz)，7.87(1H，d，J＝1.9Hz)。
<實施例205>
2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯基亞磺酰基)-2-氯苯基]戊烷-1-醇鹽酸鹽 使用實施例203的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到黃色粉末狀的目的物。
FABMS454([M+H]+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.58(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.06(1H，br)，3.38-3.44(1H，m)，3.53-3.58(1H，m)，5.15(2H，s)，5.26(1H，t，J＝4.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz)，7.30-7.51(9H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.0Hz，2.0Hz)，7.76(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(3H，br)。
熔點 114-116℃(CH2Cl2-iPr2O)<實施例206>
2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯基磺酰基)-2-氯苯基]戊烷-1-醇鹽酸鹽 使用實施例204的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到淡黃色粉末狀的目的物。
FABMS460([M+H]+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.63(4H，m)，2.76(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(1H，br)，3.40-3.43(1H，m)，3.56-3.58(1H，m)，5.21(2H，s)，5.27(1H，t，J＝4.9Hz)，7.34-7.41(4H，m)，7.46(2H，d，J＝6.7Hz)，7.55-7.61(4H，m)，7.80(3H，br)，7.88(1H，dd，J＝8.6Hz，1.8Hz)，8.00(1H，d，J＝1.8Hz)。
熔點 154-156℃(CH2Cl2-iPr2O)<實施例207和208>
(+)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙基-2-叔丁氧基羰基氨基戊烷-1-醇和(-)-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙基-2-叔丁氧基羰基氨基戊烷-1-醇 將實施例197的化合物溶解于乙腈后，加入Boc2O，在常溫下反應后，蒸餾除去溶劑，然后用高效液相色譜法(Chiralpak OD-H，己烷∶乙醇＝97∶3，測定波長UV 254nm，流速3mL/min)對殘渣進行光學拆分。
由前洗脫部分得到[α]25.1D-10.2°(C＝1.08，氯仿)的無色油狀物，由后洗脫部分得到[α]22.9D+9.48°(C＝1.16，氯仿)的無色油狀物。
FABMS570([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.76(8H，m)，1.42(9H，s)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63-3.66(2H，m)，4.51(1H，br)，5.02(2H，8)，6.86-6.95(3H，m)，7.14-7.15(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33-7.41(6H，m)。
<實施例209>
(+)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙基戊烷-1-醇

使用上述實施例208的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。
FABMS470([M+H]+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.02-1.24(2H，m)，1.16-1.24(2H，m)，1.40-1.54(4H，m)，2.66(2H，br s)，3.37-3.38(2H，m)，5.08(2H，s)，5.41-5.43(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，6.95-7.00(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31-7.41(8H，m)，7.69-7.83(3H，br)。
熔點 55-57℃. 23.4D+3.9°(C＝0.98，MeOH)<實施例210～211>
使用丙炔基丙二酸二甲酯、異丁基丙二酸二乙酯，與實施例152同樣進行反應，合成表15所示的化合物。
表15


*FABMS[M+H]+<實施例212>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基-2-丙炔基戊酸甲酯 將實施例210的化合物(1.64g)溶解于THF(40mL)中，在冰冷條件下，加入LiAl(OtBu)3H(3.88g)，攪拌。然后緩慢升溫至常溫，攪拌2天。再次用冰冷卻，加入稀鹽酸后，過濾除去不溶物，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物(1.12g)。
FABMS508([M+H]+)<實施例213>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-異丁基-2-羥甲基戊酸乙酯 使用實施例211的化合物，與上述實施例212同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
MS(EI)540[M]+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，0.86(3H，d，J＝6.7Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.77(7H，m)，2.16(1H，t，J＝6.7Hz)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.60(1H，dd，J＝11.6Hz，6.7Hz)，3.78(1H，dd，J＝11.6Hz，6.7Hz)，4.11-4.17(2H，m)，5.02(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.40(6H，m)。
<實施例214>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基甲基氧甲基-2-丙炔基戊酸甲酯 將實施例212的化合物(1.12g)溶解于乙腈(30mL)中，在冰冷攪拌的條件下，加入二異丙基胺(0.58mL)、MOMCl(0.25mL)。攪拌過夜，加入水后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。濃縮溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制殘渣，得到無色油狀的目的物(1.12g)。
MS(EI)552[M]+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45-1.50(1H，m)，1.59-1.73(3H，m)，1.94(1H，t，J＝2.4Hz)，2.56-2.73(4H，m)，3.33(3H，s)，3.57-3.74(5H，m)，4.59(2H，s)，5.02(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.39(6H，m)。
<實施例215>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-異丁基-2-甲氧基甲基氧甲基戊酸乙酯 使用實施例213的化合物，與上述實施例214同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。
MS(EI)584[M]+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.83(3H，d，J＝6.8Hz)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.76(7H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.32(3H，s)，3.57(1H，d，J＝9.8Hz)，3.65(1H，d，J＝9.8Hz)，4.08-4.14(2H，m)，4.57(2H，s)，5.02(2H，s)，6.85-6.95(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.41(6H，m)。
<實施例216>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基甲基氧甲基-2-丙炔基戊酸 在MeOH∶THF＝1∶1(12mL)溶液中加入10％-氫氧化鈉水溶液(4mL)，加熱回流實施例214的化合物(1.12g)。20小時后，用水稀釋，用稀鹽酸調節至酸性后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑后，得到黃色油狀的目的物(1.09g)。
MS(EI)538[M]+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.77(4H，m)，1.96(1H，t，J＝2.4Hz)，2.59(1H，dd，J＝17.1Hz，2.4Hz)，2.68-2.73(3H，m)，3.33(3H，s)，3.69(1H，d，J＝9.8Hz)，3.73(1H，d，J＝9.8Hz)，4.60(2H，s)，5.01(2H，s)，6.85-6.93(3H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.40(6H，m)。
<實施例217>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-異丁基-2-甲氧基甲基氧甲基戊酸
使用實施例215的化合物，與上述實施例216同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。
FABMS556([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(3H，d，J＝6.8Hz)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz)，1.47-1.84(7H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.31(3H，s)，3.56(1H，d，J＝9.2Hz)，3.65(1H，d，J＝9.2Hz)，4.58(2H，s)，5.01(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.40(6H，m)。
<實施例218>
7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-甲氧基羰基氨基-4-甲氧基甲基氧甲基-1-庚炔 使用實施例216的化合物，與實施例163同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
FABMS568([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-1.66(4H，m)，1.85-1.93(1H，m)，1.99(1H，t，J＝2.4Hz)，2.00-2.05(1H，m)，2.64-2.75(4H，m)，3.35(3H，s)，3.61(3H，s)，3.62(1H，d，J＝9.8Hz)，3.71(1H，d，J＝9.8Hz)，4.61(2H，s)，4.92(1H，s)，5.01(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.40(6H，m)。
<實施例219>
7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-甲氧基羰基氨基-4-甲氧基甲基氧甲基-2-甲基庚烷 使用實施例217的化合物，與實施例163同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。
MS(EI)585[M]+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.58-1.82(7H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.34(3H，s)，3.56(3H，s)，3.78(1H，d，J＝11.0Hz)，3.87(1H，d，J＝11.0Hz)，4.59(2H，s)，4.70(1H，s)，5.02(2H，s)，6.82-6.94(3H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.17-7.24(1H，m)，7.32-7.39(6H，m)。
<實施例220>
4-氨基-7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-甲氧基甲基氧甲基-1-庚炔 使用實施例218的化合物，與實施例184同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
MS(EI)509[M]+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(2H，br)，1.56-1.68(4H，m)，2.01(1H，t，J＝2.4Hz)，2.32(1H，dd，J＝16.5Hz，2.4Hz)，2.38(1H，dd，J＝16.5Hz，2.4Hz)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.35(3H，s)，3.37(1H，d，J＝9.2Hz)，3.43(1H，d，J＝9.2Hz)，4.62(2H，s)，5.02(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.15(2H，s)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m)。
<實施例221>
4-氨基-7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-甲氧基甲基氧甲基-2-甲基庚烷 使用實施例219的化合物，與實施例184同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。
MS(EI)527[M]+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24-1.32(4H，m)，1.48-1.62(4H，m)，1.68-1.75(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27(1H，d，J＝9.2Hz)，3.32(1H，d，J＝9.2Hz)，3.35(3H，s)，4.61(2H，s)，5.01(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝7.9Hz，2.4Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.40(6H，m)。
<實施例222>
2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙炔基戊烷-1-醇鹽酸鹽 使用實施例220的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色無定形的目的物。
FABMS466([M+H]+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65(4H，br s)，2.67(2H，t，J＝7.3Hz)，3.08(1H，s)，3.46(2H，br)，5.10(2H，s)，5.56(1H，br)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，7.30-7.40(8H，m)，7.88(3H，br)。
<實施例223>
2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-異丁基戊烷-1-醇鹽酸鹽 使用實施例221的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
FABMS484([M+H]+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，d，J＝6.7Hz)，0.86(3H，d，J＝6.7Hz)，1.07-1.18(2H，m)，1.29-1.33(2H，m)，1.48-1.55(2H，m)，1.62-1.68(1H，m)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，3.07(1H，d，J＝9.8Hz)，3.11(1H，d，J＝9.8Hz)，4.44(1H，br)，5.09(2H，s)，6.88-7.00(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝7.9Hz，J＝1.8Hz)，7.29-7.42(8H，m)。
<實施例224>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧甲基戊烷-1-醇 將2-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-丙二醇(5.00g)溶解于MeCN(100mL)中，在冰冷條件下，加入二異丙基乙胺(2.03mL)、MOMCl(0.88mL)，攪拌16小時達到常溫。加入水，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。濃縮溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到無色油狀的目的物(2.36g)。
FABMS602([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.54-1.68(4H，m)，1.81-1.86(1H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.34(3H，s)，3.46(1H，d，J＝9.8Hz)，3.63-3.72(3H，m)，3.99(1H，br)，4.60(2H，s)，5.02(2H，s)，5.07(1H，br)，6.87(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.43(6H，m)。
<實施例225>
5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧甲基戊醛 使用上述實施例224的化合物，與實施例133同樣進行氧化，得到無色油狀的目的物。
FABMS600([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.54-1.60(2H，m)，1.77-1.84(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.30(3H，s)，3.78(1H，d，J＝9.8Hz)，3.98(1H，d，J＝9.8Hz)，4.57(2H，s)，5.02(2H，s)，5.39(1H，br)，6.86-6.95(3H，m)，7.07-7.14(2H，m)，7.21-7.39(7H，m)，9.40(1H，s)。
<實施例226>
7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基甲基氧甲基-3-庚烯 將EtPh3PI(906mg)溶解于THF(20mL)，在氬氣環境下，冷卻至-78℃，加入LDA(2.20mL)，攪拌10分鐘。一旦在0℃下攪拌5分鐘后，再次冷卻至-78℃，滴加上述實施例225的化合物(1.00g)的THF(10mL)溶液。在-78℃下攪拌1小時，在常溫下攪拌1小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制殘渣，得到黃色油狀的目的物(172mg)。
FABMS612([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.60-1.66(2H，m)，1.74(3H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，1.89-1.93(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8.0Hz)，3.34(3H，s)，3.64(1H，d，J＝9.2Hz)，3.71(1H，d，J＝9.2Hz)，4.60(2H，s)，4.83(1H，br)，5.02(2H，s)，5.30(1H，br d，J＝12.2Hz)，5.54-5.57(1H，m)，6.86(1H，dd，J＝8.0Hz，2.4Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m)。
<實施例227>
3-氨基-7-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-4-羥甲基-3-庚烯鹽酸鹽使用上述實施例226的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。
FABMS468([M+H]+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.61-1.75(4H，m)，1.77(3H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，2.70(2H，t，J＝8.0Hz)，3.37(1H，d，J＝10.4Hz)，3.45(1H，d，J＝10.4Hz)，5.01(2H，s)，5.19(1H，dd，J＝12.2Hz，1.8Hz)，5.55(1H，dq，J＝12.2Hz，7.3Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.8Hz，2.4Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m)。
<實驗例>被測化合物對于小鼠宿主對移植片排斥反應的抑制作用參考“Transplantation，第55卷，第3號，第578-591頁，1993年”記載的方法進行。由BALB/c系雄性小鼠7～12周齡(日本CLEA，日本CHARLES RIVER或日本SLC)采集脾臟。脾臟取出到RPMI-1640培養基(SIGMA、GIBCO或巖城硝子)中，用2片載玻片磨碎，使之通過細胞過濾器(70微米，Falcon)，制成脾細胞浮游液。將該脾細胞浮游液離心，除去上清液后，加入氯化銨-tris等滲緩沖液，使紅細胞溶血。用RPMI-1640培養基離心洗滌3次后，浮游于RPMI-1640培養基中。向其中加入絲裂霉素C(協和發酵)，使最終濃度達到25μg/mL，在37℃、5％CO2下培養30分鐘。用RPMI-1640培養基離心洗滌3次后，浮游在RPMI-1640培養基中，達到2.5×108個/mL，以其作為刺激細胞浮游液。使用27G針和微量調節注射器(Hamilton)，將刺激細胞浮游液20μL(5×106個/只)注射于C3H/HeN系雄性小鼠6～12周齡(日本CLEA，日本CHARLES RIVER或日本SLC)的右后肢腳掌部皮下。正常對照組僅注射RPMI-1640培養基。4天后，摘出右膝下淋巴節，使用Mettler AT201型電子天平(METTLER TOLEDO)，測定重量。被測化合物從刺激細胞注射日開始至3天后，1日1次，共計4次，連日腹腔內給藥。對照組給予與被測化合物的配制中使用的溶劑相同組成的溶劑。結果如表16所示。
表16

如上所示，通式(1)表示的本發明化合物在動物實驗模型中確認了其有效性。
工業實用性如上所述，本發明發現新型的具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的氨基醇衍生物，特別是一個芳基的對位具有含氨基醇基的碳鏈，另一個芳基的間位具有取代基的化合物具有強效的免疫抑制作用。這種具有免疫抑制作用的化合物作為臟器移植和骨髓移植中的排斥反應的預防或治療藥、自身免疫疾病的預防或治療藥、風濕性關節炎的預防或治療藥、牛皮癬或特應性皮炎的預防或治療藥以及支氣管哮喘或花粉癥的預防或治療藥有用。
權利要求
1.一種氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物，其特征在于，該氨基醇衍生物用通式(1)表示。 [式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數1～4的低級烷基、芳烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基、可以具有取代基的苯氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、碳原子數1～4的低級烷硫基、碳原子數1～4的低級烷基亞磺酰基、碳原子數1～4的低級烷基磺酰基，R2表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數1～4的低級烷基、芳烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基、芳烷氧基，R3表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、碳原子數1～4的低級烷氧基、苯甲氧基、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷硫基，R4表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、苯基、可以具有取代基的苯甲基、碳原子數1～5的低級脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，R5表示氫原子、一鹵代甲基、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基甲基、碳原子數1～4的低級烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、碳原子數2～4的低級烯基、碳原子數2～4的低級炔基，R6、R7相同或不同，表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基，X表示O、S、SO、SO2，n表示1～4的整數]
2.如權利要求1所述的氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物，其特征在于，上述通式(1)表示的化合物是通式(1a)表示的化合物。 [式中，Y表示O或S，R2、R3、R5和n與上述定義相同]
3.如權利要求2所述的氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物，其特征在于，上述R3為氯原于。
4.如權利要求2所述的氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物，其特征在于，上述R3為三氟甲基。
5.如權利要求1所述的氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物，其特征在于，上述通式(1)表示的化合物是通式(1b)表示的化合物。 [式中，Y表示O或S，R2、R3、R5和n與上述定義相同]
6.如權利要求5所述的氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物，其特征在于，上述R3為氯原子。
7.如權利要求5所述的氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物，其特征在于，上述R3為三氟甲基。
8.如權利要求1所述的氨基醇衍生物及藥理學允許的鹽以及其水合物，上述通式(1)表示的化合物是1)(±)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊烷-1-醇、2)(+)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊烷-1-醇、3)(±)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基戊烷-1-醇、4)(+)-2-氨基-5-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基戊烷-1-醇、5)(±)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇、6)(+)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇、7)(±)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇、8)(-)-2-氨基-4-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇、或9)3-氨基-6-[4-(3-苯甲氧基苯硫基)-2-氯苯基]己烷-2-醇。
9.一種免疫抑制劑，以氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物中至少一種以上作為有效成分，其特征在于，該氨基醇衍生物用通式(1)表示。 [式中，R1表示鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數1～4的低級烷基、芳烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基、可以具有取代基的苯氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、碳原子數1～4的低級烷硫基、碳原子數1～4的低級烷基亞磺酰基、碳原子數1～4的低級烷基磺酰基，R2表示氫原子、鹵素原子、三鹵甲基、碳原子數1～4的低級烷基、芳烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基、芳烷氧基，R3表示氫原子、鹵素原子、三氟甲基、碳原子數1～4的低級烷氧基、苯甲氧基、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷硫基，R4表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基、苯基、可以具有取代基的苯甲基、碳原子數1～5的低級脂肪族酰基、可以具有取代基的苯甲酰基，R5表示氫原子、一鹵代甲基、碳原子數1～4的低級烷基、碳原子數1～4的低級烷氧基甲基、碳原子數1～4的低級烷硫基甲基、羥乙基、羥丙基、苯基、芳烷基、碳原子數2～4的低級烯基、碳原子數2～4的低級炔基，R6、R7相同或不同，表示氫原子、碳原子數1～4的低級烷基，X表示O、S、SO、SO2，n表示1～4的整數]
10.如權利要求9所述的免疫抑制劑，其特征在于，以通式(1a)表示的氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物中至少一種以上作為有效成分。 [式中，Y表示O或S，R2、R3、R5和n與上述定義相同]
11.如權利要求9所述的免疫抑制劑，其特征在于，以通式(1b)表示的氨基醇衍生物、其光學異構體及藥理學允許的鹽以及其水合物中至少一種以上作為有效成分。 [式中，Y表示O或S，R2、R3、R5和n與上述定義相同]
12.如權利要求9至11中任意1項所述的免疫抑制劑，其特征在于，上述免疫抑制劑是自身免疫疾病的預防或治療藥。
13.如權利要求9至11中任意1項所述的免疫抑制劑，其特征在于，上述免疫抑制劑是風濕性關節炎的預防或治療藥。
14.如權利要求9至11中任意1項所述的免疫抑制劑，其特征在于，上述免疫抑制劑是牛皮癬或特應性皮炎的預防或治療藥。
15.如權利要求9至11中任意1項所述的免疫抑制劑，其特征在于，上述免疫抑制劑是支氣管哮喘或花粉癥的預防或治療藥。
16.如權利要求9至11中任意1項所述的免疫抑制劑，其特征在于，上述免疫抑制劑是臟器移植和骨髓移植中的排斥反應的預防或治療藥。
全文摘要
通式(1)表示的氨基醇衍生物(具體例(±)－2－氨基－5－[4－(3－苯甲氧基苯硫基)－2－氯苯基]－2－甲基戊烷－1－醇)是具有優良的免疫抑制作用，而且副作用少的氨基醇衍生物。
文檔編號A61P29/00GK1681776SQ0382246
公開日2005年10月12日 申請日期2003年9月16日 優先權日2002年9月19日
發明者河野靖志, 田中清照, 栗山和彥 申請人:杏林制藥株式會社