吸入組合物的制作方法

專利名稱：吸入組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及干粉吸入組合物、其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及混有顆粒乳糖的藥物福莫特羅及其藥物上可接受的衍生物的制劑。
背景技術(shù)：
為了使藥物吸入患者肺中的關(guān)鍵靶部位，一般將吸入藥物制成具有直徑為至多10微米平均顆粒大小的微粉化形式。已經(jīng)研發(fā)了大量有助于這類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)入患者肺部的裝置。在一類裝置、即干粉吸入器(DPI)裝置中，待吸入的藥物被分配入通過患者的吸氣作用產(chǎn)生的氣流中。已經(jīng)研發(fā)出了大量這類裝置。該裝置可以為單劑量裝置(例如，其中通過預(yù)計(jì)量的劑量裝置、諸如膠囊分配藥物)或多劑量裝置(其中將藥物儲存在儲器中且然后在分散入氣流前計(jì)量，或其中預(yù)計(jì)量藥物然后儲存在諸如泡罩這類多劑量藥包中)。在大量DPI裝置中，將顆粒藥物與較大平均顆粒大小的賦形劑粉末混合并將藥物顆粒與賦形劑摻合成一般均勻的混合物。較大顆粒大小的賦形劑使得粉末混合物可流動且混合物的均勻性能夠?qū)⑵溆?jì)量成可精確測定的劑量。這一結(jié)果在僅需要極小量的藥物劑量時(shí)特別重要。例如，美國專利US3,957,965中描述了這類賦形劑粉末和使用這類賦形劑的吸入用藥物粉末組合物。
高度有效的吸入劑藥物的精確計(jì)量產(chǎn)生了特定的問題，因?yàn)榻M合物中藥物的量相對于載體的量而言可能特別小(對50份載體而言藥物小于1份)。這種情況以通常對患者給予低于60微克劑量的藥物福莫特羅為典型(劑量可以小至6微克)。
Trofast的美國專利US6,199,607中描述了制備福莫特羅干粉組合物的多步驟法。所述的方法包括混合成分、隨后使摻合物微粉化。隨后處理微粉化顆粒以便在其晶體結(jié)構(gòu)中除去非晶形區(qū)。然后使顆粒聚集、過篩并球形化，隨后進(jìn)行第二次過篩、球形化并過篩。
需要的是生產(chǎn)干粉藥劑、同時(shí)維持分散后所需的流動性和沉積特性的簡單方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于藥物干粉吸入的組合物，包括顆粒藥物和確定顆粒大小和比例的乳糖載體。該組合物在例如用于多劑量干粉吸入器時(shí)提供了更精確、均勻和一致性的分散。本發(fā)明還公開了本發(fā)明組合物的使用方法。
因此，描述了顆粒藥物(例如福莫特羅)和確定顆粒大小和比例的乳糖的干粉吸入組合物，它們易于控制且易于將它們填充入多劑量干粉吸入器(MDPI)的儲器(例如，參見WO 92/10229)中。另外，可以更精確地計(jì)量這些組合物且在用MDPI裝置分配時(shí)，這些組合物提供了更均勻和連續(xù)性的分散。某些組合物還可能更為穩(wěn)定。
本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了干粉吸入組合物，包括藥物顆粒和具有約70-約120微米VMD和小于250微米直徑的乳糖顆粒的混合物，該混合物的特征在于多達(dá)96％重量的乳糖顆粒的直徑小于150微米且其中多達(dá)25％重量的乳糖顆粒的直徑小于5微米。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了包括本發(fā)明組合物的多劑量干粉吸入器。
本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了顆粒藥物的給藥方法，包括從多劑量干粉吸入器中吸入本發(fā)明組合物的步驟。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療有效量的通過本發(fā)明方法制備的組合物的給藥方法，用于治療對選擇的藥物起反應(yīng)的疾病。
附圖簡述附

圖1乳糖顆粒的顆粒大小分布的圖解表示。
附圖2每次啟動有代表性的帶有標(biāo)示要求的6μg福莫特羅市售產(chǎn)品(OXIS TURBUHALERTM，Batch ZE226)產(chǎn)生藥物的圖解表示。
附圖3每次啟動帶有標(biāo)示要求的6μg IVAXTMMDPI產(chǎn)生的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的圖解表示。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于藥物干粉吸入的組合物，包括顆粒藥物和確定顆粒大小和比例的乳糖載體。該組合物在例如用于多劑量干粉吸入器時(shí)提供了更精確、均勻和一致性的分散。本發(fā)明還公開了本發(fā)明組合物的使用方法。
本文參照的專利、公開申請和科學(xué)文獻(xiàn)確立了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識并將它們的全部內(nèi)容引入本文作為參考，就如同將這些文獻(xiàn)特別和分別引入作為參考。本文引入的任何參考文獻(xiàn)與本說明書的具體教導(dǎo)之間的任何矛盾應(yīng)以有利于后者的方式得到解決。同樣，現(xiàn)有技術(shù)中認(rèn)可的對措詞或術(shù)語的定義與本說明書中教導(dǎo)的對措詞或術(shù)語的定義之間的任何矛盾也應(yīng)以有利于后者的方式得到解決。
除非另有說明，本文所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明涉及的本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的含義。本文參考了本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的各種方法和材料。闡述藥理學(xué)一般機(jī)理的標(biāo)準(zhǔn)參考書包括Goodman和Gilman的《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basisof Therapeutics)，10th Ed.，McGraw Hill Companies Inc.，NewYork(2001)。
可以將本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何合適的物質(zhì)和/或方法用于實(shí)施本發(fā)明。不過，描述了優(yōu)選的物質(zhì)和方法。除非另有說明，下文描述和實(shí)施例中涉及的物質(zhì)、試劑等獲自商品來源。
將本說明書、無論是在過渡性術(shù)語還是在權(quán)利要求主題中所用的術(shù)語″包括(comprise(s))″和″包括(comprising)″解釋為開放式含義。即將這些術(shù)語解釋為與術(shù)語″至少含有″或″至少包括″同義。當(dāng)用于方法的上下文中時(shí)，術(shù)語″包括″指的是該方法至少包括所述的步驟，而還可以包括其它步驟。當(dāng)用于化合物或組合物的上下文中時(shí)，術(shù)語″包括″指的是化合物或組合物至少包括所述的特征或成分，而還可以包括其它特征或成分。
除非另有清楚的說明，本說明書中所用的單數(shù)形式″一種(a)″、″一種(an)″和″所述的(the)″還特別包括該術(shù)語涉及的復(fù)數(shù)形式。
本文所用的術(shù)語″約″指的是近似、在…附近、大約或大約在。當(dāng)術(shù)語″約″與數(shù)值范圍聯(lián)用時(shí)，它改變的是擴(kuò)展所述上限與低于所述下限的范圍。一般來說，本文所用的術(shù)語″約″改變所述數(shù)值上限和下限的變化在5％。
除非另有特別的說明，本文所用的措詞″或″以″和/或″中的″包括″含義使用，而不以″兩者之一/或″中的″排他″含義使用。
下文詳細(xì)涉及本發(fā)明的具體實(shí)施方案。盡管結(jié)合這些具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是可以理解這類具體實(shí)施方案并非用來限定本發(fā)明。相反，可以包括另外的選擇、改變和等同技術(shù)方案，它們均包括在如待批權(quán)利要求中所定義的本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)。在下文的描述中，列舉了大量詳細(xì)內(nèi)容以便對本發(fā)明提供充分的理解。可以不使用這些具體描述中的某些或全部來實(shí)施本發(fā)明。在其它情況中，為了不干擾對本發(fā)明的理解，沒有詳細(xì)描述眾所周知的方法操作。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了干粉吸入組合物，包括藥物顆粒和具有約70-約120微米體積平均直徑(VMD)和小于250微米直徑的乳糖顆粒的混合物，該混合物的特征在于多達(dá)96％重量的乳糖顆粒的直徑小于150微米且其中多達(dá)25％重量的乳糖顆粒的直徑小于5微米。
在一種實(shí)施方案中，多達(dá)85％重量的乳糖顆粒的直徑小于約90微米，而在另一種實(shí)施方案中，多達(dá)37％重量的乳糖顆粒的直徑小于約60微米。
在另一種實(shí)施方案中，多達(dá)35％重量的乳糖顆粒的直徑小于約30微米，而在另一種實(shí)施方案中，多達(dá)31.5％重量的乳糖顆粒的直徑小于約15微米。
在該方面的其它實(shí)施方案中，多達(dá)30％重量的乳糖顆粒的直徑小于約10微米，且在某些實(shí)施方案中，多達(dá)6.5-24.5％重量的乳糖顆粒的直徑小于約5微米。
在該方面的某些實(shí)施方案中，組合物包括至多10％重量的藥物。在其它實(shí)施方案中，所述的藥物為福莫特羅或其藥物上可接受的衍生物或鹽。在某些情況中，所述的藥物為福莫特羅富馬酸鹽二水合物本文所用的對可變數(shù)值范圍的描述用以表述可以使用適用于該范圍內(nèi)的任意數(shù)值的變量實(shí)施本發(fā)明。因此，就本身不連續(xù)的變量而言，該變量可以等于所述數(shù)值范圍中的任意整數(shù)值，包括范圍的端點(diǎn)。類似地，就本身連續(xù)的變量而言，該變量可以等于所述數(shù)值范圍中的任意實(shí)際值，包括范圍的端點(diǎn)。作為實(shí)例，就屬于本身不連續(xù)的變量而言，描述為具有0-2的值的變量可以為0、1或2，而就屬于本身連續(xù)的變量而言，描述為具有0-2的值的變量可以為0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它實(shí)際值。
本文所用的″多達(dá)″在與指定大小的乳糖顆粒百分比聯(lián)用時(shí)指的是需要存在非零的指定大小的顆粒用量且指定數(shù)值的百分比為存在的指定大小顆粒的上限。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了包括本發(fā)明組合物的多劑量干粉吸入器。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了顆粒藥物的給藥方法，包括從MDI中吸入本發(fā)明干粉吸入組合物的步驟。
任選用藥物上可接受的賦形劑與任意眾所周知的藥物上可接受的醫(yī)學(xué)惰性部分，諸如載體配制本發(fā)明的組合物，所述載體包括稀釋劑、賦形劑、表面活性劑和調(diào)味劑(參見《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，18th Ed.，Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990和Remington《制藥科學(xué)與實(shí)踐》(The Science and Practice of Pharmacy)，Lippincott，Williams & Wilkins，1995)。盡管用于生產(chǎn)本發(fā)明組合物的藥物上可接受載體/賦形劑的類型隨組合物對哺乳動物的給藥方式的不同而改變，但是一般藥物上可接受的載體為生理上惰性和無毒性的。另外參見Zeng等《干粉吸入制劑中的顆粒相互作用》(ParticulateInteractions in Dry Powder Formulations of Inhalation)，Taylor& Francis，London，2001。
本文所用的″藥物″或″活性組分″用以包括適合于吸入療法的干粉劑型中的活性藥物。有代表性的非限制性實(shí)例包括支氣管擴(kuò)張藥(例如腎上腺素、奧西那林、特布他林、沙丁胺醇等)、抗膽堿藥(例如異丙托溴銨)、黃嘌呤(例如二羥丙茶堿、氨茶堿)、吸入用皮質(zhì)類固醇(例如氟尼縮松、倍氯米松、布地奈德等)或β-2腎上腺素能受體激動劑(例如沙美特羅和福莫特羅)。
所述藥物可以為任意異構(gòu)形式或異構(gòu)形式的混合物，例如其純對映體，特別是R，R-對映體，對映體混合物，其外消旋物或混合物(例如福莫特羅)。福莫特羅的藥物上可接受的衍生物包括藥物上可接受的鹽，特別是與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸這類無機(jī)酸形成的酸加成的鹽。還可以與有機(jī)酸成鹽，諸如乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸?；钚越M分及其藥物上可接受的衍生物可以以溶劑合物、特別是水合物形式存在。
用于本發(fā)明的活性組分形式為福莫特羅富馬酸鹽，尤其是福莫特羅富馬酸鹽二水合物，通常是其外消旋形式。可以通過公知方法、例如如美國專利US3,994,974或US5,684,199中所述制備如上所述的福莫特羅、其鹽及其水合物及其鹽的水合物。
一般來說，藥物在干粉組合物中的含量低于10％、優(yōu)選低于2％且最優(yōu)選低于1％重量的組合物。藥物在組合物中的實(shí)際用量在很大程度上取決于干粉吸入器的性質(zhì)和對各單個(gè)劑量計(jì)量的組合物用量。如果計(jì)量大劑量的組合物，那么藥物在劑量中的比例會減少。WO01/39745中公開了特定稀釋的組合物，例如0.02％重量。
在某些實(shí)施方案中，藥物的平均顆粒直徑至多為10微米直徑，而在其它實(shí)施方案中，平均顆粒大小至多為5微米直徑。在其它實(shí)施方案中，平均顆粒大小在約1-約5微米直徑范圍?？赏ㄟ^常規(guī)方式將藥物的顆粒大小減小至所需水平，例如通過在研磨機(jī)中研磨，所述的研磨機(jī)例如有空氣噴射機(jī)、球磨機(jī)或振動研磨機(jī)；通過過篩；通過結(jié)晶；通過噴霧干燥；或通過凍干。可以使用激光散射測定顆粒大小(Sympatec GmbH，Claasthal-Zellerfeld，Germany)。
可以按照類似方式制備所需顆粒大小分布的乳糖。然而，優(yōu)選通過摻合兩份或多份上述制備和分級的乳糖、例如乳糖的細(xì)摻合物制備乳糖，其中平均顆粒直徑小于10微米直徑且其中部分平均顆粒直徑為相對近似值(coarse)。在通過90微米篩目大小后，將特征近似的乳糖提供為在63微米篩目大小上收集的分級乳糖。
可以便利地將本發(fā)明的組合物制劑制成單位劑型且可以通過常規(guī)制藥技術(shù)制備它們。這類技術(shù)包括使本發(fā)明的化合物與藥物上可接受的載體或賦形劑接觸的步驟。一般來說，通過將活性組分與固體載體細(xì)粉均勻和緊密混合且然后如果必要制備分散的產(chǎn)品劑量單位來制備所述制劑。
可以計(jì)量干粉組合物并將其填充入膠囊，例如明膠或羥丙基甲基纖維素膠囊，使得該膠囊含有單位劑量的藥物。
本發(fā)明所用的藥物劑量一般可以在1-60微克。例如，當(dāng)藥物為福莫特羅富馬酸鹽二水合物時(shí)，劑量可以在6-54微克的范圍。優(yōu)選的劑量為6-24微克，尤其是6微克、12微克和24微克的單位劑量。可以將這些劑量每天給藥一次或兩次。
當(dāng)干粉在含有單位劑量藥物的膠囊中時(shí)，組合物的總量取決于膠囊的大小和使用該膠囊的吸入裝置的特性。不過，每粒膠囊中干粉的有代表性特征總填充重量為1-25mg，例如5、10、15或20mg。
另一方面，可以將本發(fā)明的干粉組合物填充入多劑量干粉吸入器(MDPI)的儲器，例如WO 92/10229中解釋的類型(下文稱作IVAXTMMDPI)。
易于通過將所需量的活性組分與所需量的所需顆粒大小分布的顆粒乳糖摻合來制備本發(fā)明的組合物。優(yōu)選乳糖為α乳糖一水合物。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療有效量的通過本文所述方法制備的組合物的給藥方法，用于治療對選擇的藥物起反應(yīng)的疾病。疾病的非限制性實(shí)例包括慢性阻塞性肺病、哮喘、晚期過敏反應(yīng)或肺炎。
術(shù)語″治療有效量″用于表示獲得所需的治療效果的有效治療劑量。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解可以通過精細(xì)調(diào)整和/或通過給予一種以上本發(fā)明的組合物或通過給予本發(fā)明的組合物與另一種化合物或組合物來降低或增加本發(fā)明組合物的治療有效量。本發(fā)明由此提供了適合于特別對指定哺乳動物而言特定的緊急情況給藥/治療的方法。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案，但實(shí)際上不起限定作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為或能夠不再使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定與本文所述的具體物質(zhì)和步驟等同的技術(shù)方案。
具體實(shí)施方案實(shí)施例1福莫特羅乳糖摻合物的顆粒大小分布、劑量轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)顆粒部分將0.265克福莫特羅(作為富馬酸二水合物鹽)與99.735克具有表1中所示范圍內(nèi)的顆粒大小分布的乳糖摻合。使用鼓轉(zhuǎn)混合法(TURBULATM，Glen Creston，New Jersey，USA)進(jìn)行摻合。將福莫特羅乳糖摻合物填充入IVATMTMMDPI裝置的儲器。
表1載體乳糖的顆粒大小分布顆粒大小分布的中位值必須在70-120μm范圍。
然后在歐洲藥典(2001)中指定的條件下測試含有制劑的吸入器的藥物性能，包括轉(zhuǎn)運(yùn)劑量和細(xì)顆粒劑量的均勻性。使用劑量單位取樣裝置與TPK型臨界流量控制器、高容量泵和流量計(jì)(CopleyScientific，Nottingham，U.K.)測定每次啟動時(shí)產(chǎn)生的藥物(DPA)，同時(shí)使用也來自Copley Scientific的5-步液體碰撞取樣器MSL測定細(xì)顆粒劑量(FPD)和細(xì)顆粒部分(FPF)。
當(dāng)將良好比例的藥物細(xì)顆粒(表3)與IVAXTMMDPI裝置結(jié)合使用時(shí)，組合物產(chǎn)生了具有范圍在4-13％(表2)轉(zhuǎn)運(yùn)劑量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)的劑量均勻性。在未保護(hù)地接觸提高的儲存條件后，吸入器的藥物性能保持穩(wěn)定。
表2.
在25℃/60％RH下未保護(hù)儲存1個(gè)月之前和之后來自含有使用所述乳糖作為賦形劑的制劑的各吸入器裝置的10個(gè)劑量(開始時(shí)為3、中間為4且裝置使用結(jié)束時(shí)為3)的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)
表3.
在25℃/60％RH下打開儲存1個(gè)月之前和之后來自含有使用所述乳糖作為賦形劑的制劑的各吸入器裝置的福莫特羅細(xì)顆粒部分(FPF，回收劑量％)
實(shí)施例2福莫特羅乳糖摻合物的顆粒大小分布按照實(shí)施例1的方法將0.265克福莫特羅(作為富馬酸二水合物鹽)與99.735克具有如表4中所述范圍內(nèi)顆粒大小的乳糖摻合。通過摻合90-150微米乳糖(95％)與具有7.5微米VMD的微細(xì)乳糖(5％)的混合物制備所述乳糖。將福莫特羅乳糖摻合物填充入IVAXTMMDPI干粉吸入器的儲器。由此制備的乳糖摻合物的典型顆粒大小分布如附圖1中所示。
表4福莫特羅乳糖摻合物的顆粒大小分布
實(shí)施例3福莫特羅沉積分布測定為了測定由此研發(fā)的產(chǎn)品性能，進(jìn)行比較例如來自IVAXTMMDPI裝置的本發(fā)明組合物與有代表性的商品OXISTURBUHALERTM(AstraZeneca Pharmaceutical U.K.，標(biāo)示要求6mcg，福莫特羅/劑量)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和沉積特性的研究。在歐洲藥典(2001)指定的相同條件下測試IVAXTMMDPIs與OXIS TURBUHALERSTM。使用劑量單位取樣設(shè)備測定每次啟動產(chǎn)生的藥物(DPA)，同時(shí)使用如實(shí)施例1所述的5-步液體碰撞取樣器測定細(xì)顆粒劑量(FPD)和細(xì)顆粒部分(FPF)。
商品(附圖2)在DPA上顯示出大于與IVAXTMMDPI結(jié)合使用的組合物(附圖3)的變異。來自三種商品(具有的標(biāo)示要求為6μg)的平均DPA為3.9μg，提示大部分(超過30％)的藥物沒有從裝置中釋放。來自三個(gè)IVAXTMMDPIs的平均DPA為5.3μg(80-120％的標(biāo)示要求為6g)。三個(gè)商品裝置對DPA值顯示出的RSD為27.8％，該值高于IVAXTMMDPI值(11.9％)2倍以上，證實(shí)了更一致的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。
在來自IVAXTMMDPI(2.37±0.19μg)和有代表性的商品(2.27±0.39μg)的福莫特羅細(xì)顆粒劑量(FPD)中沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異(參見表5)
表5來自有代表性的商品(OXIS TURBUHALERTM)和IVAXTMMDPI的福莫特羅的沉積分布(兩種裝置的標(biāo)示要求均為6μg)
注意RD為從碰撞取樣器中的總回收劑量；LC為標(biāo)示要求且IND.Port表示導(dǎo)入口。
實(shí)施例4福莫特羅轉(zhuǎn)運(yùn)的一致性如上所述制備由在乳糖中的0.26％w/w微粉化福莫特羅組成的摻合物。發(fā)現(xiàn)終產(chǎn)物在每次啟動時(shí)產(chǎn)生了在80-120％標(biāo)示要求內(nèi)平均值藥物，將平均細(xì)顆粒劑量表示為標(biāo)示要求百分比＞37％。所有參數(shù)均滿足上述為干粉吸入器設(shè)定的藥典說明。當(dāng)與直接涉及這些吸入器治療等效的IVAXTMMDPI聯(lián)用時(shí)組合物的細(xì)顆粒劑量與有代表性的商品相差無幾。經(jīng)證實(shí)使用IVAXTMMDPI轉(zhuǎn)運(yùn)本發(fā)明組合物在轉(zhuǎn)運(yùn)福莫特羅方面比商品更具有一致性。(數(shù)據(jù)未顯示出)實(shí)施例5藥物摻合物的制備按照實(shí)施例1中所述的方法將微粉化藥物與乳糖摻合成摻合物，所述的藥物選自支氣管擴(kuò)張藥(例如腎上腺素、奧西那林、特布他林、沙丁胺醇等)、抗膽堿藥(例如異丙托溴銨)、黃嘌呤(例如氨茶堿、二羥丙茶堿、氨茶堿)、吸入用皮質(zhì)類固醇(例如氟尼縮松、倍氯米松、布地奈德等)或β-2腎上腺素能受體激動劑(例如沙美特羅)組成的組，但不限于它們。將所得摻合物導(dǎo)入IVAXTMMDPI且然后在歐洲藥典中指定的條件下測試藥物性能。使用劑量單位取樣裝置測定每次啟動產(chǎn)生的藥物(DPA)，使用如上所述的5-步液體碰撞取樣器測定細(xì)顆粒劑量(FPD)和細(xì)顆粒部分(FPF)。
等同技術(shù)方案盡管詳細(xì)并參照具體實(shí)施方案描述了所要求保護(hù)的技術(shù)方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可以對所要求保護(hù)的本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修改而不會脫離其實(shí)質(zhì)和范圍。因此，例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為或能夠不再使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定大量與本文所述具體物質(zhì)和步驟等同的技術(shù)方案。認(rèn)為這類等同技術(shù)方案屬于本發(fā)明的范圍且包括在如下權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.干粉吸入組合物，包括(a)藥物顆粒；和(b)具有約70-約120微米VMD和小于250微米直徑的乳糖顆粒的混合物，所述的混合物的特征在于多達(dá)96％重量的乳糖顆粒的直徑小于150微米且其中多達(dá)25％重量的乳糖顆粒的直徑小于5微米。
2.權(quán)利要求1的干粉吸入組合物，其中多達(dá)85％重量的乳糖顆?；旌衔锏闹睆叫∮诩s90微米。
3.權(quán)利要求1的干粉吸入組合物，其中多達(dá)37％重量的乳糖顆?；旌衔锏闹睆叫∮诩s60微米。
4.權(quán)利要求1的干粉吸入組合物，其中多達(dá)35％重量的乳糖顆粒混合物的直徑小于約30微米。
5.權(quán)利要求1的干粉吸入組合物，其中多達(dá)31.5％重量的乳糖顆粒混合物的直徑小于約15微米。
6.權(quán)利要求1的干粉吸入組合物，其中多達(dá)30％重量的乳糖顆?；旌衔锏闹睆叫∮诩s10微米。
7.權(quán)利要求1的干粉吸入組合物，其中多達(dá)6.5-24.5％％重量的乳糖顆?；旌衔锏闹睆叫∮诩s5微米。
8.權(quán)利要求1或7的干粉吸入組合物，包括多達(dá)10％重量的藥物顆粒。
9.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的干粉吸入組合物，其中所述的藥物顆粒為福莫特羅或其藥物上可接受的衍生物。
10.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的干粉吸入組合物，其中所述的藥物顆粒為福莫特羅富馬酸鹽二水合物。
11.多劑量干粉吸入器，包括上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的干粉吸入組合物。
12.顆粒藥物的給藥方法，包括從MDPI中吸入權(quán)利要求1、7、9或10的干粉吸入組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及干粉吸入組合物，包括藥物顆粒和具有約70－約120微米VMD和小于250微米直徑的乳糖顆粒的混合物，該混合物的特征在于多達(dá)96％重量的乳糖顆粒的直徑小于150微米且其中多達(dá)25％重量的乳糖顆粒的直徑小于5微米。該組合物在例如用于多劑量干粉吸入器時(shí)提供了更精確、均勻和一致性的分散。本發(fā)明還公開了使用所述組合物的方法。
文檔編號A61K31/65GK1694712SQ03822405
公開日2005年11月9日 申請日期2003年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月21日
發(fā)明者曾憲明 申請人:諾頓·希爾思凱爾有限公司