掩味舒馬曲坦片劑及其制備方法

專利名稱：掩味舒馬曲坦片劑及其制備方法
技術領域：
本發明的技術領域涉及口服無包衣掩味舒馬曲坦片劑及其制備方法。它還涉及用蠟拋光的舒馬曲坦片劑及其制備方法。
背景技術：
舒馬曲坦及其鹽，特別是琥珀酸鹽，是選擇性5-羥基色胺-1(5HT1)興奮劑，以強度(strength)相當于25和50mg舒馬曲坦的口服片劑銷售，商品名為Imitrex。它是用來緊急治療成年人有先兆或沒有先兆的偏頭痛的。
舒馬曲坦及其在生理上可接受的鹽具有不愉悅的味道，口服時可能加劇伴隨偏頭痛的惡心和嘔吐。這限制了舒馬曲坦的口服使用，而口服是接受程度最高、最方便的用藥途徑。有效掩蓋不愉悅的味道是患者接受和順從口服劑型的關鍵因素。本領域的研究者已經嘗試用各種技術掩蓋舒馬曲坦不愉悅的味道。
例如，PCT申請WO 01/37816公開了涂布舒馬曲坦片劑核的方法和掩蓋舒馬曲坦的味道的片劑。該方法包括在片劑核上噴涂糖、淀粉或糖和淀粉的混合物的涂層溶液或懸浮液，得到包衣片劑。其限制條件是在懸浮液或溶液中不能有成膜劑。在申請’816的第4頁，發明者聲稱將涂層混合物的溶液或懸浮液噴涂到片劑核上，其量要足以覆蓋，例如均勻覆蓋片劑核的表面。類似地，美國專利5863559公開了舒馬曲坦的涂膜固體劑型，發明者聲稱它基本上消除了不愉悅的味道。所公開的劑型是涂膜片劑，它包括含有舒馬曲坦或其藥物可接受的鹽或溶劑化物作為活性組分的片劑核。核基本上由含有成膜聚合物的涂層覆蓋，所述成膜聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或甲基纖維素和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合物的共聚物。
現有技術曾經用片劑核上的涂層掩蓋舒馬曲坦的苦味。雖然涂層可掩蓋不愉悅的味道，但若涂層的厚度和組成得不到恰當控制，它可能影響片劑的崩解和溶解特性。此外，涂布操作是需要仔細控制且成本昂貴的過程。膜涂層宜具有良好的膜性能和足夠的拉伸強度，以經受與該劑型加工、包裝、運輸和儲藏有關的機械應力。此外，成膜聚合物溶液必須徹底濕潤片劑核的表面，因此必須噴成細霧，使之充分鋪展開。因此，只能使用低濃度粘性成膜劑，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，這使得加工時間較長，成本高。此外，HPMC還有其他缺點，包括濕潤特性；與片劑表面的粘合性；與顏料的粘結能力；膜的機械性能；吸濕性；透水氣和氧氣的能力；以及涂膜片劑與核之間的崩解時間的差異。
類似地，給片劑核包糖衣也是一個宙長的過程并吸濕，需要涂布較多的糖衣才能有效掩蓋味道。對于常用劑型，重要的是片劑的崩解和活性成分的釋放不受包衣本身影響。
發明概述一方面，本發明總體上提供制備口服無包衣舒馬曲坦片劑的方法。該方法包括如下步驟用一種或多種稀釋劑和/或粘合劑將舒馬曲坦或其生理上可接受的鹽造粒形成顆粒；將所得顆粒與一種或多種藥物可接受的賦形劑混合，形成混合物；壓制混合物，形成片劑。
形成無包衣舒馬曲坦片劑的方法的實例可包含以下一個或多個特征。例如，該方法還可包括用蠟對片劑進行拋光。蠟拋光可包括將蠟材料的溶液或懸浮液噴涂到片劑上，和/或將粉末級蠟撒到片劑上。蠟材料可以是蟲膠、改性蟲膠(Opaglos)、Opaglos II、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、石蠟和聚乙二醇中的一種或多種，尤其是改性蟲膠(Opaglos)。所述蠟拋光固體的總重量可達約10重量％(以片劑總重量計)。
造粒包括將一種或多種稀釋劑和/或粘合劑與舒馬曲坦干混，然后用含水和/或非水溶劑形成顆粒。舒馬曲坦可用一種或多種稀釋劑和/或粘合劑的水和/或非水溶液或懸浮液造粒。含水溶劑可包含水。非水溶劑可包含乙醇和異丙醇中的一種或兩種。
生理上可接受的鹽可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和琥珀酸鹽中的一種或多種，尤其宜為琥珀酸鹽(1∶1)。
所述一種或多種稀釋劑可以是碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖賦形劑、果糖、高嶺土、拉克替醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、可壓縮糖和糖果糖中的一種或多種，尤其宜為乳糖。所述一種或多種粘合劑可以是甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、普魯蘭、預膠化淀粉、瓊脂、黃芪膠、藻酸鈉、丙二醇和藻酸鹽中的一種或多種，尤其宜為羥丙基甲基纖維素。
所述一種或多種藥物可接受的賦形劑可以是稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑和矯味劑中的一種或多種。所述崩解劑可以是低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉、結晶纖維素、羥丙基淀粉和部分預膠化淀粉中的一種或多種，尤其宜為交聯羧甲基纖維素鈉。所述潤滑劑可以是硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蠟、黃蜂蠟和白蜂蠟中的一種或多種，尤其宜為滑石和硬脂酸鎂中的一種或兩種。
所述方法還包括將第二活性藥物成分與舒馬曲坦一起造粒和/或混合。
另一方面，本發明總體上提供制備一種或多種口服無包衣舒馬曲坦片劑的方法。所述方法包括如下步驟將舒馬曲坦或藥物可接受的鹽在溶劑中形成的溶液或懸浮液噴涂到惰性核上，形成第一層；摻合具有第一層的核和一種或多種藥物可接受的賦形劑，形成摻合物；壓制摻合物，形成無包衣片劑。
所述方法的實例可包含下述一種或多種特征。例如，舒馬曲坦在溶劑中形成的溶液或懸浮液還可包含一種或多種稀釋劑和/或粘合劑。該方法還可包括在具有第一層的核上再形成第二層，所述第二層包含一種或多種稀釋劑和/或粘合劑。
該方法還可包括對片劑進行蠟拋光，片劑的拋光可包括將細粉級蠟材料撒到片劑上，或將蠟材料在有機溶劑中形成的溶液或懸浮液噴涂到片劑上。
所述惰性核包括糖球、那普瑞爾(non-pareil)種子、空白丸心(celphere)或藥物可接受的惰性不溶、可溶或可溶脹材料。藥物可接受的惰性核可包括那普瑞爾種子。不溶惰性材料可包括砂、二氧化硅、玻璃、微晶纖維素、塑料和聚苯乙烯中的一種或多種。可溶惰性材料可包括糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、右旋糖和蔗糖中的一種或多種。可溶脹惰性材料可以是羥丙基甲基纖維素。
所述方法還包括噴涂和/或混合第二活性藥物成分和舒馬曲坦。
另一方面，本發明總體上提供蠟拋光劑型的舒馬曲坦。該劑型包含舒馬曲坦或生理上可接受的鹽；一種或多種藥物可接受的載體或賦形劑；劑型上的拋光蠟。
所述劑型的實例具有下述一種或多種特征。例如，拋光蠟可以是蠟材料。蠟材料可以是蟲膠、改性蟲膠(Opaglos)、Opaglos II、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、石蠟和聚乙二醇中的一種或多種。所用蠟材料的總重量可達約10重量％(以片劑總重量計)。所述一種或多種藥物可接受的賦形劑或載體可包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑/助流劑、著色劑和矯味劑中的一種或多種。舒馬曲坦的蠟拋光劑型在劑型中還可包含第二活性藥物成分。
另一方面，無包衣蠟拋光舒馬曲坦片劑總體上包含片劑核，所述核包含約10-200mg舒馬曲坦或生理上可接受的鹽和一種或多種藥物可接受的載體或賦形劑，以及片劑核上的拋光蠟。拋光蠟約占片劑重量的2-10重量％。
另一方面，本發明總體上提供了口服無包衣掩味舒馬曲坦片劑，它包括顆粒內部分和顆粒外部分。顆粒內部分包含舒馬曲坦或藥物可接受的鹽和一種或多種稀釋劑和/或粘合劑的顆粒，稀釋劑和/或粘合劑的量要足以掩蓋舒馬曲坦或藥物可接受的鹽的味道。顆粒外部分包含在顆粒內的顆粒周圍的一種或多種藥物可接受的賦形劑。
口服無包衣掩味舒馬曲坦片劑的實例可包含下述一個或多個特征。例如，顆粒內部分中的一種或多種稀釋劑和/或粘合劑可完全包膠舒馬曲坦生理上可接受的鹽，也可以基本上包膠舒馬曲坦或生理上可接受的鹽。
顆粒內部分和/或顆粒外部分還可包含第二活性藥物成分。
另一方面，本發明總體上提供治療或預防人類偏頭痛病癥的方法。所述方法包括口服舒馬曲坦的蠟拋光劑型。口服劑型包含舒馬曲坦或生理可接受的鹽和藥的可接受的載體或賦形劑；一種或多種藥物可接受的載體或賦形劑；劑型上的拋光蠟。
另一方面，本發明總體上提供治療或預防人類偏頭痛病癥的方法。所述方法包括口服舒馬曲坦的無包衣掩味片劑，該片劑包括顆粒內部分和顆粒外部分。顆粒內部分包含舒馬曲坦或藥物可接受的鹽和一種或多種稀釋劑和/或粘合劑的顆粒，稀釋劑和/或粘合劑的量要足以掩蓋舒馬曲坦或藥物可接受的鹽的味道。顆粒外部分包含在顆粒內的顆粒周圍的一種或多種藥物可接受的賦形劑。
所述方法的實例具有下述一種或多種特征。例如，片劑可包含約10-200mg舒馬曲坦。顆粒內部分和/或顆粒外部分還可包含第二活性藥物成分。
本發明的一個或多個實例的細節將在下面介紹。通過下面的敘述和權利要求書，可以看出本發明的其他特征、目的和優點。
發明詳述基于上面對現有技術的討論，本發明者認識到，需要一種更簡便、更廉價的方法來掩蓋舒馬曲坦的苦味。基于這種認識，本發明者已經發現了一種簡便而經濟的方法，它可以有效地掩蓋舒馬曲坦的不愉悅味道，而無需任何類型的包衣。因此，本發明一方面提供了制備口服無包衣片劑的方法，它能有效地掩蓋舒馬曲坦的味道。特別是，本發明者現在發現，通過用一種或多種稀釋劑和/或粘合劑將舒馬曲坦造粒，將造粒的舒馬曲坦顆粒與其他藥物可接受的賦形劑混合，并壓制形成片劑，可以賦予劑型掩味性質。或者，可以將顆粒裝入膠囊，用藥物可接受的賦形劑形成舒馬曲坦膠囊。
造粒可以通過將一種或多種稀釋劑和/或粘合劑與舒馬曲坦干混，然后用含水和/或非水溶劑形成顆粒來進行。或者，可以用一種或多種稀釋劑和/或粘合劑的水和/或非水溶液或懸浮液對舒馬曲坦進行造粒。舉例來說，含水溶劑可以是水，非水溶劑可以是乙醇或異丙醇。
舒馬曲坦顆粒可以與其他藥物可接受的賦形劑混合，并裝入膠囊或壓制成片劑。如上所述制備的片劑或膠囊還可用蠟材料拋光，具體方法是將細粉蠟級材料撒到片劑或膠囊上，或將蠟材料在有機溶劑中形成的溶液或懸浮液噴涂到片劑或膠囊上。拋光可在沒有空氣的噴涂設備中進行，然后在該噴涂設備中用空氣干燥或用盤烘干燥。
上述方法省去了包衣步驟，因而減少了與包衣相關的加工時間和成本。用一種或多種稀釋劑和/或粘合劑造粒可在各個舒馬曲坦顆粒上面或周圍形成均勻或基本均勻的層或膠囊，從而掩蓋了舒馬曲坦的不愉悅味道。不僅如此，用任選的蠟拋光代替常用的包衣還可提供額外的掩味效果，不需要過多地逐片挑選，存儲穩定性好，而且片劑類觀。該方法還減少在片劑包裝的過程中粉塵的形成。此外，片劑外面沒有任何包衣有助于務必獲得所需的崩解和溶解特性。
這里所用“舒馬曲坦”包括舒馬曲坦及其藥物可接受的鹽。所述合適的鹽包括無機酸或有機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和琥珀酸鹽，尤其宜為琥珀酸鹽(1∶1)。
在一個實例中，舒馬曲坦顆粒可以這樣制備，即將一種或多種稀釋劑和/或粘合劑與舒馬曲坦干混，然后用溶劑將干混物造粒。所述溶劑可以是含水和/或非水溶劑。
在另一實例中，舒馬曲坦顆粒可以這樣制備，即用一種或多種稀釋劑和/或粘合劑的水和/或非水溶液/懸浮液對舒馬曲坦進行造粒。
在另一實例中，舒馬曲坦顆粒可以這樣制備，即先將一部分所述一種或多種稀釋劑和/或粘合劑與舒馬曲坦干混，然后用剩余部分的所述一種或多種稀釋劑和/或粘合劑的水和/或非水溶液/懸浮液對所得干混物進行造粒。
在另一實例中，舒馬曲坦顆粒可以這樣制備，即將一種或多種稀釋劑和/或粘合劑的水和/或非水溶液/懸浮液噴涂在舒馬曲坦微粒上。
在另一實例中，舒馬曲坦顆粒可以這樣制備，即將舒馬曲坦的水和/或非水溶液/懸浮液單獨或與一種或多種稀釋劑和/或粘合劑一起噴涂到惰性核上。
在另一實例中，舒馬曲坦顆粒可以這樣制備，即將舒馬曲坦的水和/或非水溶液/懸浮液單獨或與一種或多種稀釋劑和/或粘合劑一起噴涂到惰性核上。然后在已經用第一層包膠或包層的惰性核上再沉積(例如噴涂)一層一種或多種稀釋劑和/或粘合劑。
用上述方法制備的舒馬曲坦顆粒可以就這樣裝入適當尺寸的膠囊，制成分散體，或者再與一種或多種藥物可接受的賦形劑混合，然后壓縮成片劑或填入膠囊。片劑或膠囊任選用蠟拋光。
任選拋光蠟包括蠟質材料。合適的蠟質材料包括蟲膠、改性蟲膠(Opaglos)、Opaglos II、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、石蠟和聚乙二醇等中的一種或多種。通常拋光一次即足以獲得所需效果。所用蠟拋光固體的總重量宜達約10重量％(以片劑總重基計)。
適用于制備舒馬曲坦顆粒的稀釋劑的例子包括碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖賦形劑、果糖、高嶺土、拉克替醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、可壓縮糖和糖果糖等中的一種或多種。
適用于制備舒馬曲坦顆粒的粘合劑的例子包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、普魯蘭、預膠化淀粉、瓊脂、黃芪膠、藻酸鈉、丙二醇和藻酸鹽等中的一種或多種。
合適的崩解劑的例子包括羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、A型交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol)、淀粉、結晶纖維素、羥丙基淀粉和部分預膠化淀粉等中的一種或多種。
合適的潤滑劑/助流劑的例子包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蠟、黃蜂蠟、白蜂蠟、二化硅等中的一種或多種。
合適的著色劑和矯味劑的例子包括任何FDA許可食用的色素和香料。
合適的惰性核的例子包括可商購或可由惰性材料用擠出-成球、造粒等工藝制備的藥物可接受的惰性核。市售惰性核的具體例子包括糖球、那普瑞爾種子、空白丸心等。或者惰性核可由藥物可接受的惰性可溶、不溶或可溶脹材料制備，可加入藥物可接受的賦形劑，也可不加入。合適的可溶惰性材料的例子包括選自葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、右旋糖、蔗糖等的糖。合適的不溶惰性材料的例子包括砂(二氧化硅)、玻璃、微晶纖維素、塑料(聚苯乙烯)等。可溶脹惰性材料的例子包括羥丙基甲基纖維素等。惰性核可具有任何幾何形狀，但宜為球形核，因為這種形狀容易得到均勻的覆蓋、包層或包膠效果。
適用于制備舒馬曲坦顆粒的溶劑可選自含水和/或非水溶劑。所用含水溶劑可以是水，而非水溶劑可選自乙醇、丙酮、四氯化碳、異丙醇、二氯甲烷等中的一種或多種。
如上文和下面更詳細的實施例所述，形成掩味舒馬曲坦劑型的方法可這樣實施將舒馬曲坦或其生理上可接受的鹽與大約一半要用量的一種或多種稀釋劑和/或粘合劑混合；用溶劑對所得混合物造粒；干燥顆粒，篩分得到所需尺寸；將所得干燥顆粒與剩余的所述一種或多種稀釋劑和/或粘合劑，以及一種或多種崩解劑和/或潤滑劑混合；壓制混合物，形成片劑。或者，可用溶解或懸浮在合適的溶劑中的一種或多種稀釋劑和/或粘合劑對舒馬曲坦造粒。這些無包衣片劑任選用蠟拋光，方法是用無空氣噴涂設備噴涂蠟溶液或懸浮液。蠟拋光片劑可用空氣干燥或放在托盤上干燥。
以下實施例進一步說明了本發明，它不對本發明的范圍構成限制。
實施例1
形成實施例1所述片劑的方法1.琥珀酸舒馬曲坦和一半上述量的乳糖一起用目數合適的篩子篩分，然后混合30分鐘，形成混合物；2.用純化水對所得混合物造粒，形成顆粒；3.顆粒在60℃干燥；4.用目數合適的篩子篩分干燥顆粒；5.選定尺寸的顆粒與剩余的篩分乳糖、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉混合20分鐘；6.第5步形成的顆粒與硬脂酸鎂和滑石混合5分鐘，形成混合物；7.第6步得到的混合物用合適的模具壓制成片劑。
實施例1所得片劑具有顆粒內部分，其中舒馬曲坦與一水合乳糖混合。片劑的顆粒外部分完全或部分包裹顆粒。
實施例2
形成實施例2所述片劑的方法1.將乳糖分散在純化水中；2.將琥珀酸舒馬曲坦裝入流化床加工設備，用頂部/底部/切線噴涂法對其噴涂乳糖，得到顆粒；3.所得顆粒與剩下的賦形劑混合，壓制壓縮成片劑。
實施例2所得片劑具有顆粒內部分，其中琥珀酸舒馬曲坦基本上或完全用一水合乳糖包膠。片劑的顆粒外部分完全或部分包裹顆粒。
實施例3
形成實施例3所述片劑的方法1.將羥丙基甲基纖維素分散在純化水中；2.將琥珀酸舒馬曲坦裝入流化床加工設備，用頂部/底部/切線噴涂法對其涂灑羥丙基甲基纖維素分散體，得到顆粒；3.所得顆粒與剩下的賦形劑混合，壓制成片劑。
實施例3所得片劑具有顆粒內部分，其中琥珀酸舒馬曲坦基本上或完全用羥丙基甲基纖維素包膠。片劑的顆粒外部分完全或部分包裹顆粒。
實施例4
形成實施例4所述片劑的方法1.將舒馬曲坦和乳糖分散在純化水中；2.將那普瑞爾種子裝入流化床加工設備，用頂部/底部/切線噴涂法對其噴涂舒馬曲坦和乳糖分散體；3.將羥丙基甲基纖維素分散在純化水中；4.在包衣那普瑞爾種子上用頂部/底部/切線噴涂法噴涂羥丙基甲基纖維素分散體；5.包衣那普瑞爾種子與剩下的賦形劑混合，壓制成片劑。
實施例4所得片劑具有顆粒內部分，其中琥珀酸舒馬曲坦和乳糖噴涂在那普瑞爾種子上，它們基本上或完全用羥丙基甲基纖維素包膠。片劑的顆粒外部分完全或部分包裹顆粒。
用實施例1-4所述方法制備的片劑任選用以下技術進行蠟拋光1.巴西棕櫚蠟-0.5-2.0mg/片方法將舒馬曲坦片劑裝入拋光盤，加熱到40-45℃，用組粉級棕櫚蠟滾動噴酒。滾動持續進行，直到完成均勻拋光。
2.巴西棕櫚蠟-0.5-2.0mg/片四氯化碳-足量方法將巴西棕櫚蠟溶解在足量四氯化碳中，在熱空氣流(40-45℃)下將混合物施涂在拋光盤中的舒馬曲坦片劑上。
3.聚乙烯醇-0.5-2.0mg/片異丙醇-足量二氯甲烷-足量方法將聚乙二醇溶解在含等量異丙醇和二氯甲烷的溶液中，在熱空氣流(40-45℃)下將所得混合物施涂在拋光盤中的舒馬曲坦片劑上。
4.巴西棕櫚蠟-0.5-2.0mg/片白蠟-0.25-1.0mg/片四氯化碳-足量方法將棕櫚蠟和白蠟(比例宜為2∶1)溶解在足量四氯化碳中，在熱空氣流(40-45℃)下將所得混合物施涂在拋光盤中的舒馬曲坦片劑上。
5.Opaglos方法將舒馬曲坦片劑裝在拋光盤中，用Opaglos拋光至所需程度。
本發明所述劑型可用來治療哺乳動物，如人易患的頭痛病，如叢發性頭痛、慢性陣發性偏頭痛、動脈疾病引起的頭痛、使用某種物質或停止使用某種物質(例如停藥)引起的頭痛、緊張引起的頭痛特別是偏頭痛。所述治療方法包括口服本發明所述含有舒馬曲坦或其藥物可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分的藥物組合物。應當理解，所述治療包括對所述癥狀的預防和治療。活性成分的精確治療劑量取決于患者的年齡和身體狀況以及要治療的疾病的性質。此外，醫師會作出判斷改變劑量。一般治療頭痛病(例如急性偏頭痛)的有效劑量在10-500mg范圍內，特別在20-300mg范圍內，最好在25-200mg范圍內。例如，合適的劑量是50mg或100mg活性成分/單位劑量的單劑量或分裝劑量，每天服用1-4次。
雖然已經介紹了本發明的若干具體形式，但應當看出，只要不背離本發明的精神和范圍，可以對本文詳述的本發明進行各種改進和組合。例如，雖然只公開了舒馬曲坦的常用劑型，但本領域的技術人員通過適當選擇改性釋放聚合物，很容易獲得本發明的優點，因此這包括在本發明的范圍內。改性釋放劑型可用一種或多種改性釋放聚合物制備。改性釋放聚合物的例子包括纖維素衍生物，如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基酯、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、直鏈淀粉醋酸酯、醋酸纖維素氨基甲酸乙酯、醋酸對苯二甲酸纖維素、醋酸纖維素氨基甲酸甲酯、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸二甲基氨基醋酸纖維素、醋酸纖維素碳酸乙酯、醋酸氯醋酸纖維素、醋酸纖維素草酸乙酯、醋酸纖維素磺酸甲酯、醋酸纖維素磺酸丁酯、醋酸丙酸纖維素、醋酸二乙基氨基醋酸纖維素、醋酸草酸纖維素、醋酸月桂酸纖維素、醋酸對甲苯磺酸纖維素酯、醋酸丁酸纖維素；蠟，如聚乙二醇；聚環氧化物；環氧烷和烷基縮水甘油醚的共聚物；聚乙二醇或聚乳酸的衍生物；多糖，如黃原膠、瓜爾膠、藻酸；丙烯酸類聚合物，如Eudragit和Carbopol；等等。
本領域的技術人員也可以用本文介紹之外的蠟質材料對所述劑型進行拋光，它們也在本申請的范圍之內。此外，如上形成的顆粒可填入膠囊或制成其他劑型，如在適當介質中的分散體。
第二活性藥物成分可用在顆粒內、顆粒外或同時用在顆粒內外，只要所制備的劑型中的活性藥物成分在化學上彼此相容。例如，實施例1的舒馬曲坦可用第二活性藥物成分進行造粒。或者，可單獨制備第二活性成分的顆粒，然后將兩種顆粒與顆粒外賦形劑混合在一起，壓制成片劑或填入膠囊。
實施例2的乳糖可與第二活性藥物成分混合，然后將乳糖噴涂到舒馬曲坦上。類似地，實施例3的羥丙基甲基纖維素可與第二活性藥物成分形成分散體，然后噴涂到舒馬曲坦上。此外，根據實施例2或3的詳述，舒馬曲坦和第二活性成分的混合物可裝入流化床加工設備，然后在其上噴涂乳糖/羥丙基甲基纖維素分散體。第二活性成分還可與乳糖混合成分散體，然后噴涂在舒馬曲坦上。此外，如上所述，第二活性成分可如實施例2或3的方法所述單獨加工，制成顆粒，最后將兩種不同顆粒合并，制成劑型。
實施例4中舒馬曲坦和乳糖的分散體和/或實施例4的羥丙基甲基纖維素分散體可進一步包含其他活性藥物成分，且噴涂到種子和/或包衣種子上。或者，第二活性成分可作為分散體以單獨層施涂。此外，如上面的實施例所述，第二活性成分可單獨加工，制成顆粒，最后將兩種不同包衣那普瑞爾合并，制成劑型。
適合與舒馬曲坦一起服用的活性藥物成分的例子包括止痛劑，如布洛芬、Tylenol(泰諾)和APAP(對乙酰氨基酚)。此外，其他活性藥物成分可用上述方法加工，以便掩蓋這些成分的味道。這些活性藥物成分包括抗生素，如青霉素、阿莫西林，阿莫西林可單獨使用或與克拉維酸或克拉維酸鉀鹽一起使用；青霉素V和治療活性衍生物，例如苯唑西林、氯唑西林、氟唑西林、雙氯西林和氨芐西林；頭孢菌素例如頭孢克洛、頭孢克肟、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢沙定、頭孢地尼、頭孢泊肟酯和頭孢呋辛醋氧乙酯；大環內酯，例如紅霉素A、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、抗偏頭痛劑；以及抗精神病藥，如奧氮平。此外，可以認為本文所述的本發明變化形式的任何單個特征或任選特征的任何組合都可明確地排除在要求保護的本發明范圍之外，因此它們可以稱作否定的限制。所以，除附屬權利要求書之外，本發明不受任何限制。
權利要求
1.一種制備口服無包衣舒馬曲坦片劑的方法，該方法包括如下步驟用一種或多種稀釋劑和/或粘合劑將舒馬曲坦或其藥物可接受的鹽造粒，形成顆粒；將所得顆粒與一種或多種藥物可接受的賦形劑混合，形成混合物；壓制混合物，形成片劑。
2.權利要求1所述的方法，其特征在于它還包括用蠟對片劑進行拋光。
3.權利要求1所述的方法，其特征在于所述造粒包括將一種或多種稀釋劑和/或粘合劑與舒馬曲坦干混，然后用含水和/或非水溶劑形成顆粒。
4.權利要求1所述的方法，其特征在于所述舒馬曲坦可用一種或多種稀釋劑和/或粘合劑的水和/或非水溶液或懸浮液造粒。
5.權利要求3或4所述的方法，其特征在于所述含水溶劑包括水。
6.權利要求3或4所述的方法，其特征在于所述非水溶劑包括乙醇和異丙醇中的一種或兩種。
7.權利要求1所述的方法，其特征在于所述藥物可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和琥珀酸鹽中的一種或多種。
8.權利要求7所述的方法，其特征在于藥物可接受的鹽包括琥珀酸鹽(1∶1)。
9.權利要求1所述的方法，其特征在于所述一種或多種稀釋劑包括碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末纖維素、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖賦形劑、果糖、高嶺土、克拉替醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、可壓縮糖和糖果糖中的一種或多種。
10.權利要求9所述的方法，其特征在于所述稀釋劑包括乳糖。
11.權利要求1所述的方法，其特征在于所述粘合劑包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、普魯蘭、預膠化淀粉、瓊脂、黃芪膠、藻酸鈉、丙二醇和藻酸鹽中的一種或多種。
12.權利要求11所述的方法，其特征在于所述粘合劑包括羥丙基甲基纖維素。
13.權利要求1所述的方法，其特征在于所述藥可接受的賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑和矯味劑中的一種或多種。
14.權利要求13所述的方法，其特征在于所述崩解劑包括低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉、結晶纖維素、羥丙基淀粉和部分預膠化淀粉中的一種或多種。
15.權利要求14所述的方法，其特征在于所述崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉。
16.權利要求14所述的方法，其特征在于所述潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、氫化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、微晶蠟、黃蜂蠟和白蜂蠟中的一種或多種。
17.權利要求16所述的方法，其特征在于所述潤滑劑包括滑石和硬脂酸鎂中的一種或兩種。
18.權利要求2所述的方法，其特征在于所述蠟拋光包括將蠟材料的溶液或懸浮液噴涂到片劑上。
19.權利要求2所述的方法，其特征在于所述蠟拋光包括將粉末級蠟撒到片劑上。
20.權利要求2所述的方法，其特征在于所述蠟材料包括蟲膠、改性蟲膠、Opaglos II、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、石蠟和聚乙二醇中的一種或多種。
21.權利要求20所述的方法，其特征在于所述蠟材料包括改性蟲膠。
22.權利要求2所述的方法，其特征在于所述蠟拋光固體的總重量可達約10重量％，以片劑總重量計。
23.權利要求1所述的方法，所述方法還包括將第二活性藥物成分與舒馬曲坦一起造粒和/或混合。
24.一種制備口服無包衣舒馬曲坦片劑的方法，所述方法包括如下步驟將舒馬曲坦或藥物可接受的鹽在溶劑中形成的溶液或懸浮液噴涂到惰性核上，形成第一層；摻合具有第一層的核和一種或多種藥物可接受的賦形劑，形成摻合物；壓制摻合物，形成片劑。
25.權利要求24所述的方法，其特征在于舒馬曲坦在溶劑中形成的溶液或懸浮液還可包含一種或多種稀釋劑和/或粘合劑。
26.權利要求24所述的方法，該方法還包括在具有第一層的核上再形成第二層，所述第二層包含一種或多種稀釋劑和/或粘合劑。
27.權利要求25所述的方法，該方法還包括在具有第一層的核上再形成第二層，所述第二層包含一種或多種稀釋劑和/或粘合劑。
28.權利要求24所述的方法，該方法還包括對片劑進行拋光。
29.權利要求28所述的方法，其特征在于所述片劑的拋光包括將粉細級蠟撒到片劑上。
30.權利要求28所述的方法，其特征在于所述片劑的拋光包括將蠟材料在有機溶劑中形成的溶液或懸浮液噴涂到片劑上。
31.權利要求24所述的方法，其特征在于所述惰性核包括糖球、那普瑞爾種子、空白丸心或藥物可接受的惰性不溶、可溶或可溶脹材料中的一種或多種。
32.權利要求31所述的方法，其特征在于所述藥物可接受的惰性核包括那普瑞爾種子。
33.權利要求31所述的方法，其特征在于所述不溶惰性材料包括礦、二氧化硅、玻璃、微晶纖維素、塑料和聚苯乙烯中的一種或多種。
34.權利要求31所述的方法，其特征在于所述可溶惰性材料包括糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、右旋糖和蔗糖中的一種或多種。
35.權利要求31所述的方法，其特征在于所述可溶脹惰性材料包括羥丙基甲基纖維素。
36.權利要求24所述的方法，所述方法還包括噴涂和/或混合第二活性藥物成分和舒馬曲坦。
37.一種蠟拋光劑型的舒馬曲坦，該劑型包含舒馬曲坦或藥物可接受的鹽；一種或多種藥物可接受載體或賦形劑；劑型上的拋光蠟。
38.權利要求37所述的蠟拋光劑型的舒馬曲坦，其特征在于拋光蠟包括蠟材料。
39.權利要求37所述的蠟拋光劑型的舒馬曲坦，其特征在于蠟材料包括蟲膠、改性蟲膠、Opaglos II、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、石蠟和聚乙二醇中的一種或多種。
40.權利要求37所述的蠟拋光劑型的舒馬曲坦，其特征在于所述蠟材料的總重量可達10重量％，以片劑總重量計。
41.權利要求37所述的蠟拋光劑型的舒馬曲坦，其特征在于所述劑型是片劑或膠囊。
42.權利要求37所述蠟拋光劑型的舒馬曲坦，其特征在于所述劑型是片劑。
43.權利要求37所述蠟拋光劑型的舒馬曲坦，其特征在于所述一種或多種藥物可接受賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑/助流劑、著色劑和矯味劑中的一種或多種。
44.權利要求37所述的蠟拋光劑型的舒馬曲坦，它在劑型中還包含第二活性藥物成分。
45.一種無包衣蠟拋光舒馬曲坦片劑，該片劑包含片劑核，所述核包含約10-200mg舒馬曲坦或生理上可接受的鹽和一種或多種藥物可接受的載體或賦形劑，以及片劑核上的拋光蠟，其特征在于拋光蠟約占片劑重量的2-10重量％。
46.一種口服無包衣掩味舒馬曲坦片劑，所述無包衣片劑包括顆粒內部分，包含舒馬曲坦或藥物可接受的鹽和一種或多種稀釋劑和/或粘合劑的顆粒，稀釋劑和/或粘合劑的量要足以掩蓋舒馬曲坦或藥物可接受的鹽的味道；顆粒外部分，包含在顆粒內的顆粒周圍的一種或多種藥物可接受的賦形劑。
47.權利要求46所述的無包衣掩味舒馬曲坦片劑，其特征在于顆粒內部分中的一種或多種稀釋劑和/或粘合劑完全包膠舒馬曲坦或生理上可接受的鹽。
48.權利要求46所述的無包衣掩味舒馬曲坦片劑，其特征在于顆粒內部分中的一種或多種稀釋劑和/或粘合劑基本上包膠舒馬曲坦或生理上可接受的鹽。
49.權利要求46所述的無包衣掩味舒馬曲坦片劑，其特征在于顆粒內部分和/或顆粒外部分還包含第二活性藥物成分。
50.一種治療或預防人類偏頭痛病癥的方法，所述方法包括口服舒馬曲坦的蠟拋光劑型，口服劑型包含舒馬曲坦或生理上可接近的鹽和藥物可接受的載體或賦形劑；一種或多種藥物可接受的載體或賦形劑；劑型上的拋光蠟。
51.權利要求50所述的治療方法，其特征在于所述片劑包含約10-200mg舒馬曲坦。
52.一種治療或預防人類偏頭痛病癥的方法，所述方法包括口服舒馬曲坦的無包衣掩味片劑，所述無包衣片劑包括顆粒內部分，包含舒馬曲坦或藥物可接受的鹽和一種或多種稀釋劑和/或粘合劑的顆粒，稀釋劑和/或粘合劑的量要足以掩蓋舒馬曲坦或藥物可接受的鹽的味道；顆粒外部分，包含在顆粒內的顆粒周圍的一種或多種藥物可接受的賦形劑。
53.權利要求52所述的方法，其特征在于所述片劑可包含約10-200mg舒馬曲坦。
54.權利要求52所述的方法，其特征在于所述顆粒內部分和/或顆粒外部分還包含第二活性藥物成分。
全文摘要
本發明的技術領域涉及口服無包衣掩味舒馬曲坦片劑及其制備方法。它還涉及用蠟拋光的舒馬曲坦片劑及其制備方法。
文檔編號A61K9/16GK1681493SQ03821848
公開日2005年10月12日 申請日期2003年7月17日 優先權日2002年7月19日
發明者R·S·馬圖爾, T·V·庫馬, S·B·羅伊, R·摩爾克 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司