專利名稱：用于治療動脈硬化的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥用組合物，該組合物通過將腺苷-5’-二磷酸(以下簡稱為ADP)受體拮抗劑與脂酰輔酶A·膽固醇酰基轉移酶(以下簡稱為ACAT)抑制劑同時或隔時分別給藥，以預防或治療(特別是治療)動脈硬化或由動脈硬化引起的疾病(特別是動脈硬化)。
背景技術：
伴隨著飲食的歐美化和人口的老齡化，動脈粥樣硬化的發病正在不斷增加。動脈粥樣硬化是心肌梗塞、腦梗塞、腦溢血、末梢循環障礙等的主要病因，所以希望開發出有效的預防方法和治療方法。導致動脈粥樣硬化的危險因素有高脂血癥(特別是血膽固醇過多癥)、高血壓或基于胰島素抵抗性的糖代謝異常等。另外認為這些危險因素很多情況下相互作用，引發綜合征(X綜合征)[Diabetes，第37卷，第1595頁(1988年)]。
為預防或治療動脈粥樣硬化，至今一直嘗試減輕高脂血癥(特別是血膽固醇過多癥)、高血壓或基于胰島素抵抗性的糖代謝異常等各種危險因素。但是，雖然3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(以下簡稱為HMG-CoA)還原酶抑制劑可改善高脂血癥，從而表現出對動脈粥樣硬化的抑制作用，但是對于嚴重高脂血癥或動脈硬化患者，HMG-CoA還原酶抑制劑單劑的效果是不夠的，需要開發出更有效的動脈粥樣硬化的預防藥物或治療藥物[Biochim.Biophys.Acta，960，294(1988)]。
已知食物中的膽固醇以游離膽固醇形式被腸道粘膜細胞吸收，并在細胞中被ACAT酯化，然后以膽固醇酯形式遷移到血液中。已知ACAT抑制劑可抑制泡沫細胞中膽固醇的酯化，減少膽固醇的累積，抑制粥樣病變的形成和發展，因而對動脈硬化有效。
另一方面，動脈硬化的發展還與血小板有關，也已知血小板凝集抑制劑對動脈硬化有效。對血小板活化和凝集具有重要作用的血小板活化物質例如有通過膠原和凝血酶等物質的刺激，從血管系的血小板和受損血液細胞、內皮或組織中釋放出來的ADP。ADP也被稱為P2T受體，可通過與ADP受體結合而激活血小板。其結果是大量血小板結合，形成穩定的大塊血小板凝集物。對凝集起介導作用的血小板ADP受體是可被嘌呤和/或嘧啶核苷酸激活的P2T受體家族的一員，可被ADP及其衍生物活化，被腺苷-5’-三磷酸及其衍生物拮抗。通過研究減少由血小板釋放的ADP或者減少ADP受體數目和信號對人或大鼠的遺傳損害，可知ADP和ADP受體在血小板凝結中發揮著重要作用。
已知將具有脂質降低作用的兩種或多種熟知的藥物聯合用藥，對于高脂血癥和動脈硬化是有效的[例如第29版的The WashingtonManual of Medical Therapeutics，由Department of Medicine，WashingtonUniversity School of Medicine(1998年)編寫]。另外，有文章指出將新作用機理的脂質降低劑與現有藥物聯合用藥也是可行的[例如Diabete & Metabolisme(巴黎)，21，139(1995)]。但是，對于與何種藥物聯合用藥才能形成有效且完全的高脂血癥或動脈硬化的預防藥物或治療藥物，卻存在著很多不明確的地方。另外，由于有一些毒性強的藥物[例如Drugs of the Future，25，171，(2000)]，在多種藥物的聯合用藥療法中回避其毒性，也被認為是很重要的。即，從藥效和完全性兩方面考慮，將何種作用機理的藥物聯合用藥這一點是最為重要的。至今為止，尚不知將ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑聯合用藥，對于預防或治療動脈硬化是更為有效的。
發明內容
本發明人考慮到預防和治療動脈硬化的重要性，進行了深入研究，結果發現將ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑聯合用藥，可提高對大動脈的動脈硬化和四肢關節部位黃瘤病發病的抑制作用，并可用于預防或治療(特別是治療)動脈硬化或者局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病或末梢循環不全等由動脈硬化引起的疾病(特別是動脈硬化)，從而完成了本發明。
本發明的目的在于提供一種藥用組合物，該組合物將ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時或隔時分別給藥，用于預防或治療(特別是治療)動脈硬化或者諸如局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病或末梢循環不全等由動脈硬化引起的疾病(特別是動脈硬化)。
本發明的目的還在于提供一種預防或治療方法(特別是治療方法)，該方法通過將有效量的用于同時或隔時分別給予ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑的藥用組合物給予溫血動物(特別是人)，來預防或治療(特別是治療)動脈硬化或者局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病或末梢循環不全等由動脈硬化引起的疾病(特別是動脈硬化)。
本發明的藥用組合物的有效成分是ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑。
本發明藥用組合物中作為有效成分之一的ADP受體拮抗劑的實例包括USP 4,051,141或USP 4,127,580中記載的5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶；USP 5,955,447和Journal of Medicinal Chemistry，1999年，第42卷，第213-220頁上記載的N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二膦酸；Journal of Medicinal Chemistry，1999年，第42卷，第213-220頁上記載的2-(丙硫基)-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二(膦酸)；USP 4,529,596、USP 4,847,265或USP 5,576,328中記載的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯；USP 5,288,726或WO 02/04461中記載的2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其藥理學上可接受的鹽；優選5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(特別是其鹽酸鹽)、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二膦酸、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(特別是其硫酸鹽)或2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(特別是其鹽酸鹽)或者它們的藥理學上可接受的鹽；更優選2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其藥理學上可接受的鹽(特別是其鹽酸鹽)。
本發明藥用組合物中作為有效成分之一的ACAT抑制劑例如有WO 92/09561中記載的(±)-N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺；USP 5,491,172、USP 5,633,287、USP 6,093,719、USP 6,124,309或USP 6,143,755中記載的N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯；USP 5,120,738中記載的(1S，2S)-3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸2-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-壬基氨基甲酰基]氨基環己烷-1-基酯；USP 5,990,173中記載的(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺；UPS 5,849,732中記載的2-[3-(2-環己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯酚及其鹽酸鹽；WO 96/26948中記載的(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯及其一鈉鹽；
EP 987254中記載的N-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺；USP 5,475,130中記載的N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺；USP 5,733,931中記載的反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷；WO 96/10559中記載的1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲；USP 5,990,150或USP 6,127,403中記載的N-(4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺；USP 6,063,806或USP 6,200,988中記載的N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺以及其硫酸鹽或它們的藥理學上可接受的鹽；優選N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯、N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它們的藥理學上可接受的鹽；更優選(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它們的藥理學上可接受的鹽；
進一步優選N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學上可接受的鹽；最優選N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸鹽(特別是1/2硫酸鹽)。
可以將本發明藥用組合物中的有效成分ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑根據需要制成藥理學上可接受的鹽，這也包括在本發明范圍內。
當本發明藥用組合物中的有效成分ADP受體拮抗劑或ACAT抑制劑具有堿性基團時，可以根據需要，將它們通過常規方法制成酸加成鹽。例如，通過在溶劑(例如可以是醚類、酯類或醇類，優選醚類)中，在室溫下用相應的酸處理5-30分鐘，濾取沉淀出的結晶，或者在減壓下餾去溶劑，從而形成所需的鹽。這樣的鹽例如有氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或馬來酸鹽等羧酸鹽；以及谷氨酸鹽或天門冬氨酸鹽等氨基酸鹽。對于上述酸加成鹽，當相應的酸為2價酸時，ADP受體拮抗劑或ACAT抑制劑與酸的比率(摩爾比)為1∶1或2∶1(優選2∶1)的鹽也包括在本發明范圍內；當相應的酸為3價酸時，上述比率為1∶1、2∶1或3∶1的鹽也包括在本發明范圍內。
當本發明藥用組合物中的有效成分ADP受體拮抗劑或ACAT抑制劑具有酸性基團時，可以根據需要，通過用堿按常規方法進行處理，將其分別制成相應的藥理學上可接受的鹽。例如，通過在溶劑(例如可以是醚類、酯類或醇類，優選醇類)中，在室溫下用相應的堿處理5-30分鐘，濾取沉淀出的結晶，或者在減壓下餾去溶劑，從而形成所需的鹽。這樣的鹽例如有鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽等無機堿鹽；以及叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機堿鹽，優選堿金屬鹽(特別是鈉鹽或鉀鹽)。
作為本發明藥用組合物中有效成分的ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑，存在各種幾何異構體，當含有不對稱碳原子時存在立體異構體，本發明也包括所有這些異構體和這些異構體的混合物。
本發明藥用組合物中的有效成分ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑可以以含有各種比例水的水合物形式存在，這些各種水合物或其混合物也包括在本發明范圍內。
當將本發明藥用組合物中的有效成分ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑“同時”給藥時，只要它們是能夠大致同一時間給藥的形式即可，對此沒有特別限定，不過優選將它們以單一組合物的形式給藥。
當將本發明藥用組合物中的有效成分ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑“隔時分別”給藥時，只要是能在不同時間分別給藥的給藥方式即可，對此沒有特別限定，例如可以最初給予ADP受體拮抗劑，然后在規定的時間后給予ACAT抑制劑，也可以最初給予ACAT抑制劑，然后在規定的時間后給予ADP受體拮抗劑。
本發明的藥用組合物中，優選(1)其中ADP受體拮抗劑為5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二膦酸、2-(丙硫基)-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二(膦酸)、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯、2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或它們的藥理學上可接受的鹽的藥用組合物；(2)其中ADP受體拮抗劑為5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶·鹽酸鹽、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二膦酸、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸鹽、2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶·鹽酸鹽的藥用組合物；(3)其中ADP受體拮抗劑為5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其藥理學上可接受的鹽的藥用組合物；(4)其中ADP受體拮抗劑為5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶·鹽酸鹽的藥用組合物；(5)其中ADP受體拮抗劑為N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二膦酸或其藥理學上可接受的鹽的藥用組合物；(6)其中ADP受體拮抗劑為(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其藥理學上可接受的鹽的藥用組合物；(7)其中ADP受體拮抗劑為(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸鹽的藥用組合物；(8)其中ADP受體拮抗劑為2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其藥理學上可接受的鹽的藥用組合物；(9)其中ADP受體拮抗劑為2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶·鹽酸鹽的藥用組合物；(10)其中ACAT抑制劑為N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯、N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它們的藥理學上可接受的鹽的藥用組合物；(11)其中ACAT抑制劑為(±)-N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺、N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-壬基氨基甲酰基]氨基環己烷-1-基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、2-[3-(2-環己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯酚·鹽酸鹽、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯·一鈉鹽、N-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺、N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸鹽的藥用組合物；(12)其中ACAT抑制劑為(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它們的藥理學上可接受的鹽的藥用組合物；(13)其中ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學上可接受的鹽的藥用組合物；(14)其中ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸鹽的藥用組合物；或者(15)其中ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺·1/2硫酸鹽的藥用組合物。
將選自上述(1)至(9)中的ADP受體拮抗劑和選自上述(10)至(15)的ACAT抑制劑任意組合而成的藥用組合物也是優選的，例如(16)藥用組合物，其中ADP受體拮抗劑為5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二膦酸、2-(丙硫基)-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二(膦酸)、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯、2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或它們的藥理學上可接受的鹽，ACAT抑制劑為N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯、N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它們的藥理學上可接受的鹽；(17)藥用組合物，其中ADP受體拮抗劑為5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶·鹽酸鹽、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二膦酸、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸鹽、2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶·鹽酸鹽，ACAT抑制劑為(±)-N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺、N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-壬基氨基甲酰基]氨基環己烷-1-基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、2-[3-(2-環己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯酚·鹽酸鹽、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯·一鈉鹽、N-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺、N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸鹽；(18)藥用組合物，其中ADP受體拮抗劑為5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其藥理學上可接受的鹽，ACAT抑制劑為(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它們的藥理學上可接受的鹽；(19)藥用組合物，其中ADP受體拮抗劑為(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其藥理學上可接受的鹽，ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學上可接受的鹽；
(20)藥用組合物，其中ADP受體拮抗劑為(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸鹽，ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學上可接受的鹽；(21)藥用組合物，其中ADP受體拮抗劑為2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其藥理學上可接受的鹽，ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥理學上可接受的鹽；(22)藥用組合物，其中ADP受體拮抗劑為2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶·鹽酸鹽，ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸鹽；或者更優選(23)藥用組合物，其中ADP受體拮抗劑為2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶·鹽酸鹽，ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺·1/2硫酸鹽。
本發明優選(24)治療或預防動脈硬化或由動脈硬化引起的疾病的方法，該方法是通過給予溫血動物有效量的上述(1)至(23)的藥用組合物進行的；或者(25)(24)的方法，其中溫血動物為人。
本發明藥用組合物中的有效成分ADP受體拮抗劑可按照USP4,051,141、USP 4,127,580、USP 5,955,447、Journal of MedicinalChemistry，1999年，第42，卷 p.213-220、USP 5,721,219、USP4,529,596、USP 4,847,265、USP 5,576,328、USP 5,288,726或WO02/04461中記載的方法或以其為基礎的方法容易地制備。
本發明藥用組合物中的有效成分ACAT抑制劑可按照WO92/09561、USP 5,491,172、USP 5,633,287、USP 6,093,719、USP6,124,309、USP 6,143,755、USP 5,120,738、USP 5,990,173、USP5,849,732、WO 96/26948、EP 987254、USP 5,475,130、USP 5,733,931、WO 96/10559、USP 5,990,150、USP 6,127,403、USP 6,063,806或USP6,200,988中記載的方法或以其為基礎的方法容易地制備。
用于同時或隔時給予ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑的本發明藥用組合物，對大動脈的動脈硬化和四肢關節部位黃瘤病的發病具有優良的抑制作用，同時具有較低的毒性，因此可用作溫血動物(特別是人)的動脈硬化或者局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病或末梢循環不全等由動脈硬化引起的疾病(特別是動脈硬化)的預防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)。此外，將本發明的有效成分ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑聯合用藥，與使用各自的單劑的相比，表現出更優良的效果。
本發明藥用組合物中的有效成分ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑，可以制成分別各自單獨的單劑形式，或者混合成物理上的一個單位劑型的形式。
當將本發明的藥用組合物作為上述疾病的預防藥物或治療藥物使用時，可以將作為本發明藥用組合物中的有效成分ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑以其各自本身進行給藥，或者將其與適當的藥理學上接受的賦形劑、稀釋劑等混合，制成例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等制劑經口給藥或者制成注射劑或栓劑等制劑經腸胃外給藥。
這些制劑可用賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；普魯蘭等有機賦形劑；以及輕質硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽之類的無機類賦形劑。)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石粉；膠體二氧化硅；蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物。)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物。)、崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；以及羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮等化學改性的淀粉(纖維素類。)、乳化劑(例如膨潤土、V字膠等膠質粘土；氫氧化鎂、氫氧化鋁等金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈣等陰離子型表面活性劑；苯扎氯銨等陽離子型表面活性劑；以及聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非離子型表面活性劑。)、穩定劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸；以及山梨酸。)、矯味矯臭劑(例如通常所用的甜味劑、酸味劑、香料等。)、稀釋劑等添加劑，通過普遍已知的方法進行制造。
作為本發明藥用組合物中有效成分的ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑的給藥量及給藥比率可隨各藥物的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而變化。
其給藥量隨患者的癥狀、年齡等不同而不同，對于成人，經口給藥時每次給藥的下限為0.1mg(優選0.5mg)，上限為1000mg(優選500mg)，經胃腸外給藥時，每次給藥的下限為0.01mg(優選0.05mg)，上限為100mg(優選50mg)，根據癥狀一日1次至6次同時或隔時分別給藥。
本發明中，用于預防或治療動脈硬化時的ADP受體拮抗劑的給藥量，可以比本來的用途即用作血液凝固阻止劑時的用量更少，并且由于與ACAT抑制劑聯合用藥能取得優異效果，其給藥量可以降至更低。
本發明藥用組合物中的有效成分ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑的給藥量的比率也可大幅變化，例如以重量比計算，可以在1∶10000至10000∶1范圍內，優選1∶1000至1000∶1，更優選1∶100至100∶1。
特別是2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶·鹽酸鹽與N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸鹽(優選1/2硫酸鹽)的給藥量比率，以重量比計算，優選為1∶200至200∶1。
下面給出實施例和制劑例，對本發明作更詳細的說明，但本發明的范圍并不限于這些例子。
(實施例1)用雄性新西蘭白兔(體重1.0-1.5kg)進行實驗，連續10周按照下述喂食量給所述白兔喂食膽固醇食物(0.5％膽固醇、3％花生油和3％椰子油)。最初的2周喂食40g，接下來的4周喂食50g，最后4周喂食60g。喂食膽固醇食物2周后，將尼龍線從右大腿動脈無菌插入至橫膈膜附近，引起腹部大動脈和右大腿動脈的慢性內皮損傷。將尼龍線8周內都固定在插入部位。進行插入尼龍線的手術后，將白兔分組，使各組的血清總膽固醇值、中性脂肪值、血小板凝集率和體重的平均值大致均一，然后經口給予ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑各自的單劑或者聯合給藥。給藥8周后，使動物安樂死，然后摘出右大腿動脈，算出大動脈硬化病變面積率。展開右大腿動脈(距髂骨動脈分支部1cm)后，用數碼相機(COOLPX990、尼康株式會社)拍照，用圖象分析裝置測定內腔表面積和動脈硬化病變面積，算出相對于大動脈內腔表面積的動脈硬化病變面積率。將從髂骨動脈分支部向大腿動脈側1cm的部分切出，在甲醇-卡諾氏液中固定后，包埋成石蠟塊。將所述各部分切成薄片后，用Elastica-Masson染料進行染色以及抗人α-肌動蛋白抗體(1A4)進行免疫染色，用圖象分析裝置計算內膜肥厚度和平滑肌細胞占有率。
結果表示在表1中。該表中化合物A表示2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，化合物B表示N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸鹽。
*Dunnett的多重比較測定中相對于對照組的顯著性差異小于5％**Dunnett的多重比較測定中相對于對照組的顯著性差異小于1％由此結果可知，將ADP受體拮抗劑與ACAT抑制劑聯合用藥比將其各自單獨使用，具有更優異的動脈硬化抑制作用(協同作用)。因此，本發明的將ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時或隔時分別給藥的藥用組合物，可用作動脈硬化或由動脈硬化引起的疾病(特別是動脈硬化)的預防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)。
(制劑例1)片劑將2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(10.0mg)、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(30.0mg)、乳糖(408.0mg)、玉米淀粉(50.0mg)和硬脂酸鎂(2.0mg)混合，通過壓片機壓片，制成每片500mg的片劑。根據需要，可對該片劑進行包衣(優選糖衣)。
產業實用性本發明的將ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時或隔時分別給藥的藥用組合物，對大動脈的動脈硬化和四肢關節部位黃瘤病的發病具有很好的抑制作用，并且具有很低的毒性，可用作溫血動物(特別是人)的動脈硬化或者諸如局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病或末梢循環不全等由動脈硬化引起的疾病(特別是動脈硬化)的預防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)。
權利要求
1.一種用于預防或治療動脈硬化或者由動脈硬化引起的疾病的藥用組合物，該組合物將ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時或隔時分別給藥。
2.權利要求1的藥用組合物，其中所述ADP受體拮抗劑為5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二膦酸、2-(丙硫基)-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二(膦酸)、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯、2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或它們的藥學上可接受的鹽。
3.權利要求1的藥用組合物，其中所述ADP受體拮抗劑為5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其藥學上可接受的鹽。
4.權利要求1的藥用組合物，其中所述ADP受體拮抗劑為N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亞甲基二膦酸或其藥學上可接受的鹽。
5.權利要求1的藥用組合物，其中所述ADP受體拮抗劑為(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1的藥用組合物，其中所述ADP受體拮抗劑為(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸鹽。
7.權利要求1的藥用組合物，其中所述ADP受體拮抗劑為2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其藥學上可接受的鹽。
8.權利要求1的藥用組合物，其中所述ADP受體拮抗劑為2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶·鹽酸鹽。
9.權利要求1-8的藥用組合物，其中所述ACAT抑制劑為N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯、N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它們的藥學上可接受的鹽。
10.權利要求1-8的藥用組合物，其中所述ACAT抑制劑為(±)-N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺、N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-壬基氨基甲酰基]氨基環己烷-1-基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、2-[3-(2-環己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯酚·鹽酸鹽、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯·一鈉鹽、N-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺、N-(2，6-二異丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸鹽。
11.權利要求1-8的藥用組合物，其中所述ACAT抑制劑為(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羥基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊環-2-基}苯基酯、反-1，4-雙[[1-環己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]環己烷、1-芐基-1-[3-(吡唑-3-基)芐基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或者它們的藥學上可接受的鹽。
12.權利要求1-8的藥用組合物，其中所述ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其藥學上可接受的鹽。
13.權利要求1-8的藥用組合物，其中所述ACAT抑制劑為N-(1-辛基-5-羧基甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺的硫酸鹽。
14.一種預防或治療動脈硬化或由動脈硬化引起的疾病的方法，該方法是通過將有效量的權利要求1-13的藥用組合物給予溫血動物而進行的。
15.權利要求14的方法，其中所述溫血動物為人。
全文摘要
本發明藥用組合物的特征在于將ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時或隔時分別給藥。本發明的將ADP受體拮抗劑和ACAT抑制劑同時或隔時分別給藥的藥用組合物，可用作溫血動物(特別是人)的動脈硬化或者諸如局部缺血性心臟病、局部缺血性腦病或末梢循環不全等由動脈硬化引起的疾病的預防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)。
文檔編號A61K31/167GK1681533SQ0382182
公開日2005年10月12日 申請日期2003年7月17日 優先權日2002年7月18日
發明者淺井史敏, 稻葉壽守, 小川武利 申請人:三共株式會社