氮雜－雙環烷基醚及其作為α7－NACHR激動劑的用途的制作方法

專利名稱：氮雜－雙環烷基醚及其作為α7－NACHR激動劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的1-氮雜-雙環烷基衍生物、其制備方法、其作為藥物的用途以及包含其的藥物組合物。
更具體而言，本發明在第一方面提供一種游離堿或酸加成鹽形式的式I的化合物 其中X是CH2或一個單鍵；Y是下式的基團 或 R是取代或未被取代的C5-C10芳基或取代或未取代的雜-C5-C10芳基、N(R1)(R4)或N(R2)(CHR3R4)；R1、R2和R3各自獨立地是H、C1-C4烷基或CF3；R4是取代或未被取代的C5-C10芳基或取代或未取代的雜-C5-C10芳基。
這里所用的C5-C10芳基和雜-C5-C10芳基尤其是指任選地被一個或多個取代基取代的部分或完全不飽和的例如芳族的殘基，其優選具有多至三個取代基，所說的取代基選自鹵素，例如F、Cl、Br、I；CN；C1-C4烷基如甲基、乙基或丙基、C2-C4鏈烯基如乙烯基、C2-C4炔基，這些基團本身可以未被取代或可以被鹵素所取代，例如二氟甲基或三氟甲基；C1-C4烷氧基，其本身可以未被取代或可以被鹵素取代，例如三氟甲氧基；甲酰基、乙酰基；C1-C3烷氧基羰基；N，N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基；苯基、苯氧基；或這些取代基可以稠合，例如稠合成苯并[1，3]間二氧雜環戊烯或2，3-二氫苯并[1，4]二噁英和/或稠合成另外的雜環。雜-C5-C10芳基是一種包含一個、兩個或三個選自N、O、S的雜原子的芳族雜環，例如任選地與如1或2個苯基環和/或另外的雜環稠合的5或7元芳族雜環殘基。上述C5-C10芳基或雜-C5-C10芳基殘基的實例包括苯基、萘基、四氫萘基如1，2，3，4-四氫萘基、茚滿基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基和異苯并呋喃基。
這里所用的C5-C10芳基和雜-C5-C10芳基優選地指的是部分或完全不飽和的例如芳族的殘基，其任選地被一個或多個取代基、優選多至三個取代基所取代，所說的取代基選自鹵素，例如F、Cl、Br、I；CN；C1-C4烷基，如甲基、乙基或丙基，該基團本身可以是未被取代的或者可以被鹵素取代，例如二氟甲基或三氟甲基；C1-C4烷氧基，其本身可以是未被取代的或可以被鹵素取代，例如三氟甲氧基；或者這些取代基稠合成，例如苯并[1，3]間二氧雜環戊烯或2，3--二氫苯并[1，4]二噁英和/或另外的雜環。雜-C5-C10芳基是一種包含一個、兩個或三個選自N、O、S的雜原子的芳族雜環，例如5或7元芳族雜環殘基，其任選地與1或2個苯環或另外的雜環稠合。上述C5-C10芳基或雜-C5-C10芳基殘基的實例包括苯基、萘基、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基和異苯并呋喃基。
酸加成鹽尤其是式I化合物可藥用的鹽。對于分離或純化目的而言，還可以使用非藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對于治療應用而言，僅僅使用可藥用的鹽或游離化合物(在適當情況下為藥物制劑形式)，因此，優選這些形式。
由于在式I的化合物及其鹽中存在不對稱碳原子，所以這些化合物可以以光學活性形式或光學異構體混合物的形式存在，例如可以為外消旋混合物的形式。所有光學異構體及其包括外消旋混合物在內的混合物都是本發明的一部分。
在式I中，如果適用的話，優選下面的含義的獨立、合并或者任何組合或亞組合形式(a)X是CH2；
(c)Y是 (d)R是1-異苯并呋喃基或取代或未取代的苯基，例如被單取代在2、3或4位上被氯或氟、在2或3位上被CF3、在2位上被甲氧基、在3位上被三氟甲氧基；苯并[1，3]-間二氧雜環戊烯；2，3-二氫苯并[1，4]-二噁英；氰基；或被二取代，例如在2和5位、3和5位上被氟、或在2位上被氯和在6位上被氯取代。
優選的式I的氮雜-雙環烷基衍生物具有如下定義，其中X是CH2或單鍵；Y是下式的基團 或 并且R是苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基和異苯并呋喃基，其各自可以未被取代或者可以被鹵素、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-C3烷氧基羰基、N，N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、苯基、苯氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基所單-、二-或三取代；或C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基或C1-C4烷氧基，這些基團本身可以未被取代或被鹵素所單-、二-或三取代。
更優選地是如下定義的游離堿或酸加成鹽形式的式I的氮雜-雙環烷基衍生物，其中X是CH2或單鍵；Y是下式的基團 或 和R是
(a)未被取代或被鹵素、氰基、亞甲二氧基、C1-C4烷基(未被取代或被鹵素所單-、二-或三取代)或C1-C4烷氧基(未被取代或被鹵素所單-、二-或三取代)所單-、二-或三取代的苯基，(b)萘基、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基，或(c)呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基或噻吩基。
更優選的是如下定義的游離堿或酸加成鹽形式的式I的氮雜-雙環烷基衍生物，其中X是CH2或單鍵；Y是下式的基團 或 和R是(a)未被取代或被鹵素、氰基、亞甲二氧基、C1-C4烷基(未被取代或被鹵素所單-、二-或三取代)或C1-C4烷氧基(未被取代或被鹵素所單-、二-、或三取代)所單-、二-或三取代的苯基，(b)萘基，或(c)呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基或噻吩基。
除上主題外，本發明還提供了一種制備式I的化合物的方法，該方法包括的步驟有使式II的化合物z-Y-R(II)其中Y和R的定義如上所述并且z是一種離去基團，例如F、Cl、Br、I或OSO2CF3，與式III的化合物進行反應 其中X的定義如式I的化合物所述，然后，回收獲得的游離堿或酸加成鹽形式的式I的化合物。
可以根據標準方法來進行該反應，例如，可以如實施例所述的那樣來進行該反應。
式II的化合物是已知的或者可以由相應的已知化合物，例如如實施例中所述的，例如用與Coates WJ，McKillop A(1992)Synthesis 334-342所述的方法相似的方法來進行制備。式III的化合物是已知的。
或者，可以用包含下面步驟的方法來制備式I′的化合物 其中X和R的定義如上所述并且Y′是 或 所說方法包括的步驟有使式IV的化合物 其中Y′、z和X的定義如上所述，與式V的化合物進行反應 其中R的定義如式I的化合物所述，然后，回收所得的游離堿或酸加成鹽形式的式I′的化合物。
式IV的化合物是已知的或者可以由相應的已知化合物，例如實施例17中所述的方法來進行制備，例如可以通過使式III的化合物與式II′的化合物進行反應制備z-Y’-OH(II’)
其中Y′是 或 并且z的定義如上所述。
式V的化合物(例如未被取代或被取代的苯基硼酸)是已知的或者可以由相應的已知化合物來進行制備。例如，可以使式VI的化合物R-Br(VI)(其中R具有式I所提供的含義)，與硼酸三烷基酯在惰性溶劑中通過加入丁基鋰在約-78℃至-25℃(例如約-40℃)的溫度下反應約1小時至約6小時來提供式V的化合物，其中所說的惰性溶劑如苯、甲苯、四氫呋喃或其混合物。
可以用已知方法來進行上述方法反應混合物的后處理和由此而獲得的化合物的純化。
可以以公知的方式由游離堿來制備酸加成鹽，并且反之亦然。用于本發明的適宜的酸加成鹽包括，例如鹽酸鹽和甲酸鹽。
光學純形式的式I的化合物可以用眾所周知的方法如使用手性基質的HPLC由相應的外消旋體獲得。或者，可以使用光學純的起始材料。
可以用本身公知的方式通過適宜的分離方法將立體異構的混合物，例如非對映異構體的混合物分離成其相應的異構體。例如可以通過分級結晶、色譜法、溶劑分配以及相似方法，將非對映異構體混合物分離成其各非對映異構體。這種分離可以在起始化合物的水平進行或者可以在式I化合物本身的水平進行。可以通過形成非對映異構的鹽，例如通過與對映異構純的手性酸形成非對映異構的鹽或通過色譜法，例如通過使用具有手性配體的色譜底物的HPLC來對對映異構體進行分離。
在根據需要進行的另外一些加工步驟中，不應參與該反應的起始化合物的官能團可以以未保護的形式存在或者可以被保護起來，例如可以被一種或多種下述保護基團保護起來。然后，可以根據這里所述方法中的一種來全部或部分除去這些保護基團。
保護基團可以已經存在于前體中并應當保護有關官能團不進行不希望的次級反應。保護基團的特性是其易于即在不發生不希望發生的次級反應的情況下被除去，一般通過溶劑解、還原、光分解被除去，或者還可以通過酶活性，例如在與生理學條件相似的條件下被除去，并且其不會存在于最終產品中。專家知道或者可以容易地確定適于上文和下文所述反應的保護基團。
在標準的參考著作中對保護基團對該類官能團的保護、保護基團本身以及其除去反應進行了描述，所說的標準參考著作如J.F.W.McOmie，“有機化學中的保護基團”，Plenum Press，倫敦和紐約1973；T.W.Greene，“有機合成中的保護基團”，Wiley，紐約1981；“肽類”第3卷(主編E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，倫敦和紐約1981；“Methodender organischen Chemie”(有機化學的方法)，Houben Weyl，第4版，第15/l卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白質)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982；以及JochenLehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(碳水化合物單糖以及衍生物的化學)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974。
這里所述的所有處理步驟都可以在已知的反應條件下進行，優選地在這些所述的特定條件下進行，其可以在不存在或通常在存在溶劑或稀釋劑(所說的溶劑或稀釋劑優選如對所用試劑為惰性并且能溶解這些試劑的溶劑或稀釋劑)、在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，一般為陽離子交換劑，如H+形式)的情況下進行，其取決于反應和/或反應物的類型，這些反應可以在降低、正常或升高的溫度，例如在-100℃至約190℃，優選約-80℃至約150℃，例如在-80至-60℃下、在室溫下、在-20℃至40℃下或在所用溶劑的沸點下，在大氣壓下或在閉合的容器中進行，在適宜的情況中可以在壓力、和/或惰性氣氛，例如在氬氣下或氮氣下進行。當進行體外試驗和用動物進行試驗時，在下文被稱為本發明物質的本發明的化合物以及其可藥用的酸加成鹽表現出有價值的藥理學性質，因此，其可用作藥物。
本發明的物質特別是α7煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)激動劑。
在功能性試驗中，如下面試驗所表明的那樣，本發明的物質對α7nAChR表現出高親合力
a)用穩定表達該α7 nAChR的大鼠垂體細胞系來進行對α7nAChR的親合力的功能性試驗。在讀數時，使用受體興奮時的鈣流量。在本試驗中，本發明的物質表現出約5至約8的pEC50值。
b)為了對本發明的物質對人神經元nAChR α4β2的活性進行評估，用穩定表達人α4β2亞型的人上皮細胞系來進行相似的功能性試驗。在本實驗中，本發明的物質對α7 nAChR亞型表現出選擇性。
c)為了對本發明化合物對“神經節亞型”和肌肉的煙堿受體類型的活性進行評估，用穩定表達人神經節亞型的人上皮細胞系或內源性表達人肌肉煙堿受體亞型的細胞系來進行與a)所述的功能性試驗相似的功能性試驗。在這些試驗中，本發明的物質對神經節和肌肉的煙堿受體亞型類型沒有活性或僅表現出很少的活性。
在S.Leonard等人在Schizophrenia Bulletin 22，431-445(1996)中所述的表現出感覺控制缺陷的小鼠模型中，本發明的物質在約10至約40μM的濃度下誘導了顯著的感覺控制。
因此，本發明的物質可用于預防和治療精神病性病癥如精神分裂癥、躁狂、抑郁和焦慮，并且可用于預防和治療神經變性病癥如老年癡呆、阿爾茨海默氏病和其它智能缺陷病癥，如注意缺陷障礙(ADHD)；帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、萎縮性側索硬化、多發性硬化、癲癇癥、驚厥、圖雷特多綜合征、OCD(強制性障礙)、神經性、手術后和炎性疼痛、幻肢痛、認識力、停止吸煙、記憶缺失和機能障礙、學習能力缺失、驚恐性障礙、昏睡病、傷害感受、AIDS癡呆、老年癡呆、孤獨癥、遲發性運動障礙、社交恐懼癥、假性癡呆。在文獻，例如Wang等人，J.biol.Chem.275，5626-5632(2000)中證明了α7 nAChR激動劑在神經變性中的有用性。
對于上述適應癥而言，本發明物質的適宜劑量當然將根據例如主體、給藥方式以及被治療情況的性質和嚴重程度以及所用本發明特定物質的相對效力而變化。例如，可以根據確定血漿中特定活性物質濃度可以在可接受治療作用水平保留多長時間的已知體外和體內技術來確定所需活性成分的數量。通常來講，對動物而言，在約0.01至約20.0mg/kg p.o.的日劑量下通常可以獲得令人滿意的結果。對人而言，日劑量范圍為約0.7至約1400mg/天p.o.，例如約50至200mg(70kg人)，可以方便地給藥一次或者以多至每天4次的分割劑量來進行給藥或者可以以緩釋形式進行給藥。因此，口服劑型適宜地包含約1.75或2.0至約700或1400mg本發明的物質并且還可以包含適宜的可藥用的稀釋劑或載體。
包含本發明物質的組合物的實例包括，例如固體分散體、水溶液，例如包含穩定劑的水溶液、微乳和混懸液，例如范圍為0.1至1％，例如0.5％的式I化合物鹽酸鹽。可以用適宜的緩沖劑將該組合物緩沖至例如3.5至9.5的pH范圍，例如將其緩沖至4.5的pH。
本發明的物質還可用作研究化學品。
對于本發明的用途而言，本發明的物質可以以單一活性成分的形式進行給藥，或者可以與常用于治療這里所述病癥的其它活性成聯合給藥，可以以任何常規方式，例如口服形式，例如片劑或膠囊形式進行給藥，或者可以以胃腸外形式，例如注射溶液或混懸液形式進行給藥。
可以用本身已知的方式來制備用于將本發明的組合伴侶(combinationpartner)獨立給藥和用于將固定組合，即包含至少兩種組合伴侶的單一蓋侖制劑組合物進行給藥的本發明的藥物組合物，并且這些組合物是適于腸給藥如口服或直腸給藥和胃腸外給藥予包括人在內的哺乳動物的藥物組合物，其僅包含治療有效量的至少一種藥理學活性的組合伴侶或還包含一種或多種可藥用的載體，尤其是適用于腸或胃腸外應用的載體。
藥物組合物包含，例如，約0.1％至約99.9％、優選約20％至約60％的活性成分。用于腸或胃腸外給藥的聯合治療的藥物制劑是，例如，單位劑型形式的這些制劑，如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑，并且還可以是安瓿劑。如果沒有特別說明，則其是以本身已知的方法制備的，例如可以通過常規的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥過程來進行制備。將意識到包含于各劑型的各劑量中的組合伴侶的單位含量不必是其本身構成有效量的數量，這是因為通過給予多個劑量單位可以達到必需的有效數量。
特別地，該組合伴侶的治療有效量可以被同時或相繼并以任何次序相繼給藥，并且該組分可以被單獨給藥或者可以以固定組合的形式進行給藥。例如，根據本發明，延遲增生性疾病的進程或對其進行治療的方法可包括以聯合治療有效量，優選以協同有效量，例如以相當于這里所述數量的日劑量(i)將游離或可藥用鹽形式的組合伴侶(a)給藥和(ii)同時或以任何次序相繼將游離或可藥用鹽形式的組合伴侶(b)給藥。在治療過程中可以以分割或單一組合形式在不同的時間將各組合伴侶獨立給藥或將其同時給藥。此外，術語給藥還包括使用在體內轉化成組合伴侶本身的組合伴侶的前體藥物。因此，應當清楚的是本發明包含所有該類同時或者交替治療方案并且術語“給藥”具有相應解釋。
所用組合伴侶的各有效劑量可以根據所用的特定化合物或藥物組合物、給藥方式、被治療的情況、被治療情況的嚴重程度而變化。因此，所選擇的劑量方案隨著各種因素的不同而不同，所說的各種因素包括給藥途徑以及患者的腎和肝功能。普通醫師、臨床醫師或獸醫可以容易地確定和給出用于預防、逆轉或阻止所說情況所需的單一活性成分的數量。獲得一種產生功效而不產生毒性范圍內的活性成分濃度的最佳精度需要一種以靶部位對活性成分利用度的動力學為基礎的方案。
根據上述情況，本發明還提供(1)用作α-7受體激動劑，例如用于上文所述任何特定適應癥的本發明的物質。
(2)包含作為活性成分的本發明物質以及可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。
(2′)用于治療或預防其中α-7受體活化起一定作用或涉及α-7受體活化的疾病或情況的包含本發明物質和載體的藥物組合物。
(3)一種用于治療需要該類治療的個體的上述任何特定適應癥的方法，其包括使用有效量的本發明的物質。
(3′)一種治療或預防其中α-7受體活化起一定作用或涉及α-7受體活化的疾病或情況的方法，其包括給需要其的哺乳動物使用治療有效量的本發明的物質。
(4)本發明的物質用于制備治療或預防其中α-7受體活化起一定作用或涉及α-7受體活化的疾病或情況的藥物的用途。
(5)一種上面所定義的方法，其包括將有效量的α-7激動劑，例如本發明的物質和第二種藥物共同給藥，例如同時或相繼給藥，所說的第二種藥物是例如用于上述任何一種特定適應癥的藥物。
(6)一種包含治療有效量的α-7激動劑，例如本發明的物質和第二種藥物的組合，所說的第二種藥物是例如用于上述任何一種特定適應癥的藥物。
用下面的實施例對本發明進行說明。
在實施例中使用了下列縮寫AcOEt 乙酸乙酯aq.水性DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DMF二甲基甲酰胺EtOH 乙醇FC 快速色譜法h 小時HV 高真空MeOH MeOHRP-HPLC反相高效液相色譜rt 室溫rac. 外消旋體soln. 溶液TFA三氟乙酸THF四氫呋喃實施例1(外消旋)-3-[6-(4-氟苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的制備將(外消旋)-3-奎寧醇(0.007摩爾)在無水THF中的溶液在氮氣下用氫化鈉(60％，位于礦物油中；1.1當量)進行處理。在將其在室溫下處理1hr后，向其中加入3-氯-6-(4-氟-苯基)噠嗪(1.0當量)在THF(30ml)中的溶液，并將該反應混合物加熱至回流，加熱6hrs。在將其冷卻至rt后，蒸發掉THF并將殘留物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用水(3×20ml)進行洗滌，然后用氯化鈉溶液(20ml)進行洗滌。將乙酸乙酯層用無水硫酸鎂進行干燥，過濾并將其蒸發至干燥，然后，將殘余的油狀物用硅膠柱色譜進行純化(洗脫劑乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(50∶10∶2)，得到無色固體形式的(外消旋)-3-[6-(4-氟苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.00(m，2H)，7.75(d，1H)，7.17(m，2H)，7.1(d，1H)，5.35(m，1H)，3.5(m，1H)，2.99-2.83(m，5H)，2.32(m，1H)，1.98(m，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.46(m，1H)。
可以與實施例1相似地制備其中Y是
的下面式I的化合物
實施例17(外消旋)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的制備將5-溴-2-羥基-嘧啶(400mg，2.29mmol)、(外消旋)-3-奎寧醇(432mg，3.36mmol)和三苯基膦(890mg，3.40mmol)溶解于THF(25ml)中。在將其在-10℃下攪拌10’后，向其中滴加DEAD(522μl，3.36mmol)在THF(20ml)中的溶液。使該反應混合物加溫至rt并將其在rt下攪拌16h。將該反應混合物蒸發，得到一種橙色的半固體(2.50g)，將其用AcOEt研磨，過濾，得到白色固體形式的(外消旋)-3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]-辛烷。將濾液用FC純化(硅膠，洗脫劑AcOEt/MeOH 9∶1，然后AcOEt/MeOH/NEt370∶27∶3)。將(外消旋)-3-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷(150mg，0.53mmol)、苯基硼酸(66mg，0.54mmol)和四(三苯基膦)鈀溶解于甲苯∶EtOH 9∶1(15ml)中。將Na2CO3(225mg，2.12mmol)溶解于水(1.5ml)中并將其加入到該反應混合物中，將其在90℃加熱20 h。在將其冷卻至rt后，將其用硅藻土過濾；將甲苯層分離出來并用鹽水對其進行洗滌。將水層用AcOEt反萃取，將所合并得有機萃取物用MgSO4干燥，過濾，并將濾液蒸發，得到一種淺黃色的樹膠狀物質(195mg)，將其用FC純化(硅膠，洗脫劑AcOEt/MeOH 9∶1，然后AcOEt/MeOH/NEt370∶27∶3)，得到一種仍然包含起始材料的白色固體。用RP-HPLC進行第二次純化(Phenomenex RP18柱，梯度0.08％aq.HCOOH/CH3CN 95∶5→CH3CN，20’內)，得到甲酸鹽形式的(外消旋)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；HPLC rt(分)5.4；mp℃108-114；M+H+282.2。
實施例18(R)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的制備將5-溴-2-氯-嘧啶(400mg，2.03mmol)、苯基硼酸(253mg，2.07mmol)和四(三苯基膦)鈀(118mg，0.102mmol)溶解于甲苯/EtOH 9∶1(50ml)中。將Na2CO3(861mg，8.12mmol)溶解于水(4ml)中并將其加入到該反應混合物中。將該混合物在90℃下攪拌19h，冷卻至rt并用硅藻土過濾。將甲苯層分離出來并用鹽水對其進行洗滌。將水層用AcOEt反萃取；將所合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾。將濾液蒸發，得到一種黃色固體(503mg)，將其用FC純化(硅膠，洗脫劑環己烷和AcOEt/環己烷1∶9)，得到2-氯-5-苯基-嘧啶。將(R)-3-奎寧醇(478mg，3.76mmol)加入到NaH(164mg60％位于礦物油中的分散體，4.09mmol)在DMF(10ml)中的混懸液中。將該混合物在rt下攪拌1h。向其中加入2-氯-5-苯基-嘧啶(177mg，0.93mmol)并將該混合物在90℃下加熱3.5h。將該反應混合物用甲苯稀釋并用1M aq.NaOH溶液和鹽水進行洗滌。將水層用甲苯(3x)反萃取。將所合并得有機層用MgSO4干燥并過濾。將濾液蒸發，得到一種黃色固體(310mg)，將其用FC純化(硅膠，洗脫劑AcOEt，然后AcOEt/MeOH/NEt380∶18∶2)。用RP-HPLC進行第二次純化(Phenomenex RP18柱，梯度0.08％aq.HCOOH→0.08％aq.HCOOH/CH3CN 80∶20，10′內，→CH3CN，15′)，得到富馬酸鹽形式的(R)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]-辛烷，HPLC rt(分)5.4；mp℃108-110；[α]Drt+8.6(1.03，MeOH)，M+H+282.2。
與實施例17或18相似地制備其中-O-Y-是
的下面式I的化合物
實施例58(R)-3-(6-對-甲苯基-吡啶-3-氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷的制備在-10℃下，將溴(18.0ml，353.7mmol)緩慢加入到2-氨基-5-氯吡啶(15.0g，116.7mmol)在47％aq.HBr(75.0ml)中的溶液中。緩慢向其中加入NaNO2(28.1g，407.3mmol)的水溶液。將該混合物在-10至-5℃下攪拌1h，然后將其在5℃下攪拌1h。在將溫度維持在低于25℃時將該混合物用5MNaOH水溶液進行中和。將沉淀濾出并用戊烷重結晶，得到2-溴-5-氯吡啶。將2-溴-5-氯吡啶(5.0g，26.0mmol)、對-甲苯硼酸(4.0g，29.4mmol)和四(三苯基膦)鈀(1.44g，1.2mmol)溶解于甲苯∶EtOH 9∶1(1375ml)中。向該反應混合物中加入2M Na2CO3水溶液(62.5ml)。將該混合物在90℃下攪拌24h，冷卻至rt，并用硅藻土對其進行過濾。將甲苯層分離出來并用鹽水對其進行洗滌。將水層用AcOEt進行萃取。將所合并得有機萃取物用MgSO4干燥并過濾。將濾液蒸發，得到一種褐色固體，用FC純化(硅膠，洗脫劑甲苯)，得到5-氯-2-對-甲苯基-吡啶。將(R)-3-奎寧醇(2.97g，23.4mmol)加入到NaH(0.96g，60％位于礦物油中的分散體，22.8mmol)在DMF(90 ml)中的混懸液中。將該混合物在rt下攪拌1h。向其中加入5-氯-2-對-甲苯基-吡啶(4.00g，19.6mmol)并將該混合物在135℃下加熱135h。將該反應混合物用甲苯稀釋并用1M NaOH水溶液和鹽水洗滌。將水層用甲苯(3×)反萃取。將所合并的有機萃取物用MgSO4干燥，過濾。將濾液蒸發，得到一種褐色的油狀物，將其用FC純化(硅膠，洗脫劑AcOEt，然后AcOEt/MeOH/NEt387∶10∶3)并用CH3CN重結晶，得到(R)-3-(6-對-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷；mp℃110-112；[α]Drt＝+21.2°(0.50，MeOH)，M+H+295.2。
與實施例58相似地制備其中-O-Y-R是
或
的下面式I的化合物
HPLC條件對于實施例1-21、27-29、32、33、35-38、41-46、48-53而言柱Phenomenex Luna或Kingsorb C18，30×4.6mm，3μM。梯度(A{H2O+0.08％HCOOH}B CH3CN)0至5minA∶B 100∶0至80∶20，5至10min80∶20至0∶100，流速3.0ml/min。
對于實施例22-26而言柱Waters Xterra MS C18，50×2.1mm，2.5μM。梯度(A{H2O+0.02％TFA}，B{CH3CN+0.02％TFA})0至2minA∶B 90∶10至5∶95；2至4min5∶95，4至5.5min 5∶95至10∶90，5.5至6min10∶90至90∶10，6至7min90∶10，流速0.35ml/min。
對于實施例30、31、34、39、40、47、54-74而言柱Waters Xterra MSC18，150×2.1mm，3.5μM。梯度(A{H2O+0.02％TFA}，B{CH3CN+0.02％TFA})0至3minA∶B 90∶10至10∶90；3至8min10∶90，8至9min10∶90至90∶10，9至15min90∶10，流速0.35ml/min。
實施例75R-3-(6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷的制備將(R)-(-)-3-奎寧醇(0.742g，5.84mmol)在無水DMF(5ml)中的溶液緩慢加入到氫化鈉(60％，位于礦物油中，0.234g，5.84mmol)在DMF(5ml)的混懸液中并將其在50℃下攪拌2h。將該反應混合物冷卻至rt并向其中加入3-氯-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪(1.05g，4.49mmol)在DMF(10ml)中的溶液。將所得的反應混合物攪拌24h，通過加入H2O將該反應終止，在高真空下干燥，得到一種橙色的殘余物。向該殘余物中加入H2O(100ml)并用EtOAc(3×50ml)進行萃取。將有機萃取物合并，用H2O(100ml)洗滌，用MgSO4(無水)干燥，減壓蒸發，得到一種黃色固體，將其用色譜法純化，得到標題產物，HPLC rt(min)4.7；mp℃128-130；[α]Drt＝+37°(0.1％，MeOH)。
步驟75.12-氟-4-甲基苯硼酸的制備向甲苯(160ml)和THF(40ml)的混合物中加入硼酸三異丙酯(13.56ml，58.42m摩爾)和3-氟-4-溴甲苯(10.0g，48.69m摩爾)。將該混合物冷卻至-40℃并在1h內向其中緩慢加入正-丁基鋰(2.5M己烷溶液)(23.4ml，58.42m摩爾)并將該混合物再攪拌1小時，同時將溫度維持在-40℃下。除去丙酮/干冰浴，使該反應混合物加溫至-20℃，然后向其中加入2.5M HCl溶液(20ml)。當該混合物達到rt后，將水層用EtOAc(3×50m1)萃取，將有機萃取物合并，用MgSO4(無水)干燥并在減壓下干燥，得到一種黃色固體，將其用乙腈重結晶，得到標題化合物。
步驟75.23-氯-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪的制備向3，6-二氯噠嗪(2.0g，13.42m摩爾)在1，4-二噁烷(20ml)中的溶液中加入位于1，4-二噁烷(1ml)中的Pd2(dba)3(0.21g，0.2mmol)、P(tBu)3(0.122g，0.6mmol)、KF(2.57g，44.3mmol)和2-氟-4-甲基苯硼酸(步驟31.1，2.68g，17.45mmol)。將所得的混合物在120℃下加熱48h。將該反應混合物用硅藻土過濾并用EtOAc對墊進行洗滌。將濾液用H2O洗滌，用MgSO4(無水)干燥并在減壓下干燥，得到一種褐色固體，將其用色譜法純化，得到標題產物。
與實施例75相似地制備其中Y是
的下面式I的化合物
實施例85與實施例75相似地制備其中Y是
的下面式I的化合物
實施例86軟膠囊如下那樣制備各自包含0.05g作為活性成分的上面實施例中所述的任何一種式I的化合物的5000枚軟明膠膠囊組成活性成分 250gLauroglycol2升制備方法將被粉碎的活性成分混懸于Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，法國)中并將其在濕的粉磨機中進行研磨，直至產生的粒度為約1至3μm。然后，用膠囊填充機將0.419g份的該混合物填充到軟明膠膠囊中。
權利要求
1.一種游離堿或酸加成鹽形式的式I的氮雜-雙環烷基衍生物 其中X是CH2或單鍵；Y是下式的基團 或 R是取代或未被取代的C5-C10芳基或取代或未取代的雜-C5-C10芳基、N(R1)(R4)或N(R2)(CHR3R4)；R1、R2和R3各自獨立地是H、C1-C4烷基或CF3；和R4是取代或未被取代的C5-C10芳基或取代或未取代的雜-C5-C10芳基。
2.如權利要求1所述的游離堿或酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物，其中X是CH2或單鍵；Y是下式的基團 或 和R是苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基和異苯并呋喃基，在各種情況中其可以未被取代或被下列基團所單-、二-或三取代鹵素、氰基、甲酰基、乙酰基、C1-C3烷氧基羰基、N，N-二-(C1-C3烷基)氨基甲酰基、苯基、苯氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基；或C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基或C1-C4烷氧基，這些基團本身可未被取代或被鹵素所單-、二-或三取代。
3.如權利要求1所述的游離堿或酸加成鹽形式的式I的氮雜-雙環烷基衍生物，其中X是CH2或單鍵；Y是下式的基團 或 和R是(a)未被取代或被鹵素、氰基、亞甲二氧基、可以未被取代或被鹵素所單-、二-或三取代的C1-C4烷基、或可以未被取代或被鹵素所單-、二-或三取代的C1-C4烷氧基所單-、二-或三取代的苯基，(b)萘基、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基或(c)呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基或噻吩基。
4.如權利要求1所述的游離堿或酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物，其中X是CH2或單鍵；Y是下式的基團 或 R是(a)未被取代或被被鹵素、氰基、亞甲二氧基、可以未被取代或被鹵素所單-、二-或三取代的C1-C4烷基、或可以未被取代或被鹵素所單-、二-或三取代的C1-C4烷氧基所單-、二-或三取代的苯基，(b)萘基，或(c)呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基或噻吩基。
5.制備權利要求1所定義的氮雜-雙環烷基衍生物或其鹽的方法，其包括的步驟為使式II的化合物z-Y-R (II)其中Y和R的定義如權利要求1所定義并且z是一種離去基團，與式III的化合物進行反應 其中X的定義如權利要求1所定義，然后回收得到的游離堿或酸加成鹽形式的式I的化合物。
6.如權利要求1至4中任一項所述的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物，用作藥物。
7.如權利要求1至4中任一項所述的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物，用于預防或治療精神病性和神經變性性病癥。
8.藥物組合物，該藥物組合物包含如權利要求1至4中任一項所述的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物和藥用載體或稀釋劑。
9.如權利要求1至4中任一項所述的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物作為用于預防和治療精神病性和神經變性性病癥的藥物的用途。
10.如權利要求1至4中任一項所述的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物在制備用于預防和治療精神病性和神經變性性病癥的藥物中的用途。
11.一種用于預防和治療需要該類治療的個體的精神病性和神經變性性病癥的方法，該方法包括給該類個體使用治療有效量的如權利要求1至4中任一項所述的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物。
12.如權利要求1至4中任一項所述的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物，用于治療或預防其中α7 nAChR活化起一定作用或涉及α7 nAChR活化的疾病或病癥。
13.如權利要求1至4中任一項所述的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物用作治療或預防其中α7 nAChR活化起一定作用或涉及α7 nAChR活化的疾病或病癥的的藥物中的用途。
14.治療或預防需要該類治療的個體的其中α7 nAChR活化起一定作用或涉及α7 nAChR活化的疾病或病癥的方法，該方法包括給該類個體使用治療有效量的如權利要求1至4中任一項所述的游離堿或可藥用的酸加成鹽形式的氮雜-雙環烷基衍生物。
全文摘要
本發明涉及式(I)的1－氮雜－雙環烷基衍生物，其中X是CH
文檔編號A61P25/24GK1678611SQ03820730
公開日2005年10月5日 申請日期2003年9月3日 優先權日2002年9月4日
發明者D·費爾巴哈, K·胡爾特, T·J·里奇 申請人:諾瓦提斯公司