含有液態活性藥物制劑的口服劑型及其通過可膨脹滲透組合物的控制釋放的制作方法

專利名稱：含有液態活性藥物制劑的口服劑型及其通過可膨脹滲透組合物的控制釋放的制作方法
技術領域：
本發明涉及能輸送液態活性藥物制劑的控釋劑型。尤其是，本發明提供了一種控釋劑型，其包含在由不透水物質形成的貯庫中的液態活性藥物制劑，并且能更加始終如一地達到目標釋放速率或釋放速率曲線。
本領域的狀況能使液態活性藥物制劑緩釋的劑型在本領域中是已知的。例如，美國專利6,174,547(“‘547專利”)、美國專利5,830,502(“‘502專利”)、美國專利5,614,578(“‘578專利”)、國際公開號WO 95/34285(“‘285公開文本”)、國際公開號WO 01/41742(“‘742公開文本”)教導了能使液態活性藥物制劑控制釋放的具有一定形式的控釋劑型。這些文獻中教導的劑型包括硬明膠或注入成型的膠囊，含在膠囊中的液態活性藥物制劑，位于膠囊內的可膨脹滲透組合物，在膠囊上形成的或由膠囊自身形成的半透膜，和出孔。如‘285公開文本的教導，位于膠囊內的可膨脹滲透組合物可以通過屏障層與液態活性藥物制劑分隔開，該屏障層使液體基本不能通過。在施用時，來自應用環境中的水通過膠囊壁被吸入可膨脹滲透組合物內。由于水被吸到可膨脹滲透組合物內，因此組合物在膠囊內膨脹，并通過出孔將液態活性藥物制劑排到應用環境中。
雖然‘547專利、‘502專利、‘578專利、‘285公開文本和‘742公開文本教導的劑型能夠用于實現在預定的時間內控制釋放液態活性藥物制劑，但是已經令人驚訝地證實，使用根據這些設計制備的劑型很難自始至終達到目標釋放速率。尤其是，已經被證實使用根據‘547專利、‘502專利、‘578專利、‘285公開文本和‘742公開文本制備的劑型很難始終如一地得到完全恒定釋放的速率曲線。因此，提供不僅能控制釋放液態活性藥物制劑而且還能降低或消除不期望的水遷移到含在劑型中的液態活性藥物制劑內的口服給藥劑型將是對現有技術的改進。這樣的劑型能更加始終如一地達到目標釋放速率，降低埋植劑型釋放速率的差異，并提高定量給藥的可靠度。理想的是，這樣的劑型能在給予劑型前和給予劑型后降低水遷移到液態活性藥物制劑內，并能夠被設計成易于從不同的液態制劑中輸送多種類型活性藥物的形式。
對本領域技術人員來說，顯而易見的是，具有這些特性的口服劑型能進一步便于由液態活性藥物制劑控制輸送活性藥物的劑型的開發和商業化。
發明簡述一方面，本發明包括經設計以提供一種裝置的口服劑型，其能更為始終如一地達到活性藥物制劑的目標釋放速率和釋放速率曲線。已經發現，即使含在控釋劑型中的液態活性藥物制劑里的水濃度出現小的波動，其也能顯著改變劑型中活性藥物的釋放速率。尤其是，如果水被吸入到含在經設計的用于控制釋放活性藥物劑型中的液態活性藥物制劑里，那么含在液態活性藥物制劑中的活性藥物的濃度就被稀釋了。而且，由于液態活性藥物制劑中活性藥物的濃度被稀釋了，因此從指定量的液態活性藥物制劑中釋放的活性藥物的量就下降了。因此，當口服劑型的設計允許給予劑型前或后水從施用環境中遷移到液態活性藥物制劑中時，劑型輸送活性藥物的速率低于目標釋放速率，即使劑型能預期輸送液態活性藥物制劑。為了提供能更為始終如一地達到目標釋放速率或釋放速率曲線的口服給藥劑型，設計出本發明的劑型，以在給予劑型前或后降低或防止水進入包含在劑型中的液態活性藥物制劑里。
根據本發明的口服劑型包括貯庫和含在貯庫中的液態活性藥物。本發明的劑型具有一定構造，這樣，在給予所需受治者此劑型后，液態活性藥物制劑能在預定的時間內以受控的速率從貯庫中釋放。可以使用構造或元素的組合，這些元素適宜口服給藥并于口服給藥后在預定的時間內以受控的速率釋放液態活性藥物，來實現從貯庫中控制輸送液態活性藥物制劑。為了降低或防止水進入液態活性藥物制劑，包含在本發明劑型中的貯庫便由不透水的材料形成。此外，貯庫制備為可降低或使遷移到液態活性藥物制劑中的水量最小，該制劑在用于形成貯庫的材料中。通過設計本發明的劑型以包括由不透水材料形成的貯庫，因此本發明劑型更能容易形成能更為始終如一地達到目標活性藥物釋放速率曲線的劑型。
包括在根據本發明劑型中的貯庫能通過使用不同的材料來形成，這些材料是不透水的或能被制成不透水的材料。在一個實施方案中，本發明的口服劑型包括由單層不透水材料形成的貯庫。然而，包括在本發明劑型中的貯庫也可以通過一起使用兩個或多個不透水的材料層制成。因此，在另一個實施方案中，本發明劑型包括由兩個或多個材料層形成的貯庫。
在又一個實施方案中，本發明的口服劑型包括由不透水材料形成的貯庫、包含在貯庫中的液態活性藥物制劑、至少部分位于貯庫內的可膨脹滲透組合物、半透膜、允許液態活性藥物制劑從劑型中排出的出孔。包括在此實施方案中的貯庫被構造為使可膨脹滲透組合物不被形成貯庫的材料所包封。給予劑型后，水以期望的速率通過半透膜進入到可膨脹滲透組合物內，隨著水進入可膨脹滲透組合物，組合物便發生膨脹，并且向著液態活性藥物制劑膨脹，這樣液態活性藥物制劑就在預定的時間內以期望的速率通過出孔排出。
另一方面，本發明提供了一種制備輸送液態活性藥物制劑的控釋口服劑型的方法。本發明的方法包括提供一種貯庫，該貯庫由不透水的材料形成，適宜用于口服劑型，然后是將液態活性藥物制劑裝入貯庫中。在一個實施方案中，本發明的方法包括提供一種由不透水材料形成的貯庫，將液態活性藥物制劑裝入貯庫中，將可膨脹滲透組合物置于與貯庫有效結合的位置，這樣至少部分滲透組合物是暴露的，在滲透組合物的暴露部分提供半透膜，以及形成出孔以使液態活性藥物制劑能夠通過此處孔被輸送。從以下說明中可以知道，包括在本發明方法中的步驟可以通過一種或多種不同的方法實現。
附圖簡述

圖1提供了根據本發明口服劑型的一種實施方案的示意圖。
圖2提供了根據本發明口服劑型的第二種實施方案的示意圖。
圖3提供了說明使用根據本發明的典型口服劑型所得到的對乙酰氨基酚的釋放速率曲線圖。
圖4提供了說明使用沒有不透水貯庫的口服劑型所得到的對乙酰氨基酚釋放速率曲線圖。
圖5提供了說明使用根據本發明的第二種典型口服劑型得到的孕酮釋放速率曲線圖。
圖6提供了說明根據本發明的第三種典型口服劑型得到的孕酮釋放速率曲線圖。
發明詳述本發明包括能控制釋放液態活性藥物制劑的口服劑型。本發明的劑型包括由不透水材料形成的貯庫以及包含在貯庫內的液態活性藥物制劑。用于生產包括在本發明劑型內的貯庫的材料不必是完全不透水的。在此使用的術語“不透水”指的是由具有小于約10-4((mil.cm/atm.hr)的水流量的材料形成的貯庫。用于生產包括在本發明劑型內的貯庫的材料的不透水性質能降低或防止水從外環境遷移，通過貯庫進到液態活性藥物制劑中。本發明的劑型具有一定的構造，這樣給予所需受治者劑型后，液態活性藥物制劑便能在預定的時間內以受控的速率從貯庫中釋放。從貯庫中控釋輸送液態活性藥物制劑可以通過使用任意的構造或元素組合來實現，該元素適于口服給藥，并能在預定的時間內以受控的速率從根據本發明的貯庫中輸送液態活性藥物制劑。
圖1說明了根據本發明劑型10的一個實施方案。在這個實施方案中，劑型10包括由不透水材料形成的貯庫12，包含在貯庫12中的液態活性藥物制劑14，可膨脹滲透組合物18，半透膜24和出孔26。可膨脹滲透組合物18位于貯庫12內，這樣有部分可膨脹滲透組合物是暴露的，如果需要的話，可膨脹滲透組合物可以包括屏障層22，該屏障層用于分隔可膨脹滲透組合物18的可膨脹部分19和液態活性藥物制劑14。其中包括的屏障層22用于防止液態活性藥物制劑14與可膨脹滲透組合物18混合，并能確保在施用劑型10時液態活性藥物制劑14能更完全地輸送。半透膜24至少要在可膨脹滲透組合物18的一部分上，該部分是將可膨脹滲透組合物18置于貯庫12后的暴露部分。為了促進液態活性藥物制劑14的排出，本發明的劑型10還包括出孔26，該出孔優選形成于靠近貯庫12的第二末端28的區域內。當置于施用環境中時，可膨脹滲透組合物18以期望的速率通過半透膜24吸收水份。隨著水的吸入，可膨脹滲透組合物18在貯庫12內膨脹，使得液態活性藥物制劑14通過出孔26從劑型中排出。
包括在本發明劑型10中的貯庫12形成并包含預期量的液態活性藥物制劑，并且可以形成如預期那樣能容納本發明控釋劑型10的一個或多個成分的包括在本發明劑型10中的貯庫12。例如，制備了根據圖1所示實施方案的劑型，貯庫12可由第一末端20形成，其包括具有能容納可膨脹滲透組合物18的大小和形狀的開口40。此外，雖然本發明口服劑型10的貯庫12可形成一般的長方形，但是根據本發明的劑型10并不限于此，并且可以制成包括貯庫12的劑型，該貯庫如預期那樣具有與特定劑型或給藥應用相應的大小和形狀。
在圖1所示的實施方案中，貯庫12沒有完全包裹可膨脹滲透組合物18。在這種方式中，至少部分可膨脹滲透組合物18可接近來自外界的水，這樣可膨脹滲透組合物18便能使液態活性藥物制劑14控制釋放。設計本發明的劑型10，以使貯庫12不完全包裹可膨脹滲透組合物，也能提高劑型10的長期結構穩定性。尤其是，已經發現具有較高滲透活性水平的滲透組合物，其包括在以前設計的控制釋放液態制劑的劑型中，能使包裹膠囊或形成貯庫的材料脫水，以致使得材料物質變得易碎、破裂或以另外的方式危及結構。圖1所示口服劑型的設計以及圖2所示口服劑型的設計，允許形成貯庫的材料與可膨脹滲透組合物最小程度地接觸，因此能提高劑型10隨時間的結構穩定性。
包括在本發明口服劑型10內的貯庫12可以由不同的材料形成。任何不透水或能制成不透水的材料，與所需液態活性藥物制劑相容的材料，能形成期望形狀和大小的材料，適合用于口服劑型的材料，并能承受預期的貯量和施用條件的材料，都可用于提供包括在本發明劑型10內的貯庫12。貯庫12可以由單一材料或材料的組合物形成，其中貯庫12包括材料組合物，貯庫12可以由同種或異種的材料混合物形成。
在圖1所示的實施方案中，本發明的口服劑型10包括由不透水材料形成的單層貯庫。適于形成這種貯庫的材料包括但并不限于不透水的聚合物材料。其中單層不透水聚合物材料用于形成包括在本發明劑型10內的貯庫12，聚合物優選合成樹脂或合成樹脂的組合物。可用于形成本發明劑型10貯庫12的典型合成樹脂包括有，例如線性縮聚樹脂、縮合聚合樹脂、加成聚合樹脂、鄰苯二甲酸酐樹脂、聚乙烯樹脂例如聚乙烯、聚丙烯以及它們的共聚物、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的聚合物樹脂、聚己酸內酯和聚己酸內酯與二丙交酯、乙交酯、戊內酯或癸內酯的共聚物。可以選擇不同的不透水聚合物材料和不同的不透水聚合物材料的組合物，來提供具有預期滲透性、相容性和穩定性的貯庫12。
當本發明口服劑型10的貯庫12由不透水的單層材料形成時，貯庫12可以用已知的制備技術來形成。在一個實施方案中，貯庫12通過將形成貯庫的材料包裹在模具上而成，例如把模具浸到含有形成貯庫材料的浴器中，冷卻包衣模具，在空氣流中干燥模具，從模具中剝離形成貯庫的材料層，得到具有內腔的薄層部分，以及修整薄層部分得到最終的貯庫12。在另一個實施方案中，貯庫12可以通過使用注入成型技術來形成。美國專利6,174,547和美國專利5,614,578記載了適于形成包括在本發明劑型10內的貯庫12的注入成型技術，在此將這兩個專利的全部內容并入作為參考。
在又一個實施方案中，本發明的劑型10可以包括由兩個或多個不同材料層形成的貯庫120。例如，如圖2所示，本發明劑型的多層貯庫120可以通過用不透水的子包衣16包裹水可滲透材料11而成。水可滲透材料11可以由親水或其它可滲透水的物質形成。這樣的親水材料包括那些典型的用于形成口服給予液體制劑的膠囊的親水性物質，例如已知的明膠和親水性聚合物材料。包括在本發明多層貯庫120內的水可滲透材料11也可以由水可滲透和不透水材料的組合物形成，例如美國專利6,174,547和美國專利5.614.578公開的組合物。
其中本發明劑型10的多層貯庫120包括水可滲透性材料11，然而，目前優選的是由親水性聚合物材料形成水可滲透材料11，而不是由明膠形成。明膠材料例如典型地用于生產輸送液態制劑膠囊的明膠材料的結構穩定性，對水合中的變化敏感。尤其是，已經發現如果水分含量降到約8％以下那么明膠會變得易碎和破裂。然而，如果典型明膠材料的水分含量超過約13％，那么對其它制備步驟來說材料會變得太軟并發粘，如用所需的子包衣包裹明膠材料的必要步驟。該對水分含量的敏感性是個問題，因為液態活性藥物制劑14和可膨脹滲透組合物18可具有相對高的滲透活性，其可使水從明膠材料中移出，達到使得材料變得易碎、破裂或呈現出結構不穩定的程度。因此，即使明膠材料可用于提供本發明劑型10多層貯庫120的水可滲透性材料，但是這樣的材料不是目前所優選的，尤其是其中包括在劑型中的液態活性藥物制劑14具有相對高的滲透活性，且需要劑型具有延長的保存期限。
親水性聚合物，包括纖維素物質，提供了用于形成本發明口服劑型10多層貯庫120的優選水可滲透材料。相對于典型地用于制備劑型的明膠材料來說，水溶性聚合物材料對水分流失的敏感性較弱，對水分含量變化的敏感性也較弱。因此，用親水性聚合物形成的多層貯庫12能更好地保持暴露于包括在本發明劑型10內的液態活性藥物制劑14和可膨脹滲透組合物18中的貯庫的結構完整性。此外，由于親水性聚合物能被制成含水量相對較低的形式，因此，可以用親水性聚合物制備多層貯庫120，以使較少的水能從形成多層貯庫120的材料本身進入到液態活性藥物制劑14內。
用作包括在多層貯庫120內的水可滲透材料11的親水性聚合物材料包括但并不限于多糖材料，例如羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其它的水溶性聚合物。雖然可以用單一的聚合物材料制備包括在本發明劑型10多層貯庫120內的水可滲透材料11，但是也可以用一個以上聚合物的混合物來形成水可滲透材料11。目前，因為用于口服輸送液態活性藥物制劑的HPMC膠囊在商業上是可以獲得的，由HPMC形成的囊體提供了具有適宜性質的貯庫，因此，包括在本發明劑型10多層貯庫120內的水可滲透材料11優選地由HPMC材料形成。
不論是用明膠材料還是聚合物材料形成包括在本發明劑型10多層貯庫120內的水可滲透材料11，都可以用已知制備技術使水可滲透材料11形成并提供具有預期形狀和容量的多層貯庫120。尤其是，在涉及由單層不透水材料形成貯庫12中記載的成型和包衣技術，可以用于形成包括在多層貯庫120中的水可滲透材料11。因此，在一個實施方案中，包括在多層貯庫120內的水可滲透材料11通過包裹模具來形成，例如將模具浸到含有形成貯庫材料的浴器中，冷卻包衣模具，在空氣流中干燥模具，從模具中剝離形成貯庫的材料層，得到具有內腔的薄層部分，以及修整薄層部分得到預先形成的水可滲透材料11，一旦用不透水的子包衣16包裹，該水可滲透材料11便能提供具有預期形狀和容量的多層貯庫。在另一個實施方案中，可以使用注入成型技術形成包括在多層貯庫120內的水可滲透材料11，例如美國專利6,174,547和美國專利5,614,578記載的注入成型技術。
可以使用能包裹或換句話說能位于水可滲透材料11上的任何適宜的不透水材料來形成包括在本發明劑型多層貯庫120內的不透水子包衣16。然而，橡膠材料，例如Colorcon，Inc.提供的Surelease橡膠材料，BASF提供的KollicoatSR橡膠材料，EudragitSR，以及其它的聚甲基丙烯酸酯橡膠材料，都是目前形成不透水子包衣16的優選材料。可以用任何適宜的包衣或層壓技術在水可滲透材料11上形成不透水的子包衣16，其中水可滲透材料11包括在根據本發明口服劑型的多層貯庫120中。例如，可以使用浸漬包衣法在水可滲透材料11上形成不透水的子包衣16。
或者，可以用噴霧包衣法在水可滲透材料11上形成不透水的子包衣16，以形成多層貯庫120。然而，在使用噴霧包衣法時，優選在用不透水子包衣16包裹不透水材料11前預先形成水可滲透材料11，以得到具有預期形狀和容量的貯庫。在一個實施方案中，用在根據本發明劑型10多層貯庫120中的預先形成的水可滲透材料包括位于多層貯庫120內可膨脹滲透組合物18上的開口40。優選的是，其中預先形成的水可滲透材料11包括用于可膨脹滲透組合物18的開口40，在進行噴霧包裹預先形成的水可滲透材料11以前，用可摘式帽蓋在開口40上。在噴霧包衣前加上可摘式帽能防止形成不透水子包衣16的材料不必要地包裹在預先形成的水可滲透材料11的內表面上，然而，噴霧包衣過程一旦完成，便應迅速摘去該帽以便進行制備最終多層貯庫120的其它步驟。
因此，噴霧包衣法，其適于用不透水子包衣16包裹帶帽的、預先形成的水可滲透材料11以形成用于本發明口服劑型10的多層貯庫120，應當是適宜提供足夠堅固的能承受其它步驟的不透水子包衣16的方法，也應當是能很容易地從最終的多層貯庫120中除去蓋帽的方法。在一個實施方案中，該噴霧包衣法是通過提供不透水子包衣16的方法參數來定義的，包衣通常是均勻的，但是在蓋帽疊在預先形成的水可滲透材料11上而產生的接縫處卻是不連續的。這樣的子包衣能使蓋帽迅速從預先形成的水可滲透材料11上除去而不會影響不透水子包衣16。
當根據本發明的多層貯庫120包括由橡膠材料形成的不透水子包衣16時，橡膠材料被噴霧包裹于預先形成的親水性聚合物材料上，典型的是使用干燥噴霧包衣法以提供不透水的子包衣16。干燥噴霧包衣法一般能提供均勻的由橡膠材料形成的不透水子包衣16，該包衣包裹在帶蓋帽的、預先形成的親水性聚合物材料上，由蓋帽產生的接縫除外，此處由橡膠材料形成的包衣典型的是不連續的。尤其是，當用不透水子包衣Surelease或KollicoatSR 30D橡膠材料噴霧包裹親水性聚合物材料形成的多層貯庫120時，在此實施例1到實施例3記載了提供適宜多層貯庫120的方法參數。
制備包括在本發明口服劑型10內的可膨脹滲透組合物18，以使當其從施用環境中通過半透膜24吸入水時，可膨脹滲透組合物18能膨脹并對液態活性藥物制劑14施加壓力，這足以引起液態活性藥物制劑14以預期的速率通過包括在劑型內的出孔26排出。任何具有這種性質的，藥學上可接受的，并且能與本發明劑型的其它成分相容的組合物，都可用于形成可膨脹滲透組合物18。然而，在一個優選的實施方案中，可膨脹滲透組合物18包括與水或水性生物液體作用能溶脹或膨脹的親水性聚合物。
用在根據本發明劑型中的可膨脹滲透組合物18還可以包括提高施加在可膨脹滲透組合物18上的滲透壓的滲透劑(osmagent)，為可膨脹滲透組合物18提供穩定性和均勻性的混懸劑，壓片潤滑劑，抗氧劑或無毒著色劑或染料。如在圖1和圖2中所見，包括在本發明劑型10內的可膨脹滲透組合物18優選是片劑形式，以便于其定位在貯庫12，120中形成的開口40內。用于形成用在本發明口服劑型10內的可膨脹滲透組合物18的材料和方法是本領域已知的，并在例如美國專利6,174,547和6,245,357中以及美國專利申請08/075,084，09/733,847，60/343,001和60/343,005中有所教導，在此將每篇文獻的全部內容都作為參考。
如參照圖1和圖2還可以觀察到的，用在根據本發明劑型中的可膨脹滲透組合物18優選是被壓成包括屏障層22的雙層片30。屏障層22能在施用本發明口服劑型10之前或期間最小化或防止液態活性藥物制劑14與膨脹組合物18混合。由于屏障層能最小化或防止液態活性藥物制劑14與膨脹組合物18混合，因此其能在可膨脹滲透組合物18停止膨脹或已經填滿劑型10以后，減少劑型10中殘留活性藥物的量。屏障層22還能夠提高可膨脹滲透組合物18推動液態活性藥物制劑14力量的均勻性。當包括屏障層22時，其由基本上不滲透液體的組合物形成，例如聚合組合物，高密度聚乙烯、蠟、橡膠、苯乙烯丁二烯、磷酸鈣、聚硅氧烷、尼龍、Teflon、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、鹵代聚合物、微晶混合物、高乙酰基纖維素或高分子量的不滲透液體的聚合物。在例如美國專利申請08/075,084，60/343,001和60/343,005教導了適宜制備包括可膨脹滲透組合物18和屏障層22的雙層片30的材料和方法，這些專利已經被并入本文作為參考。
一旦壓片，便用適宜的裝置和方法將可膨脹滲透組合物18置于包括在本發明劑型10中的貯庫12，120內。例如，可以使用裝配裝置，如提供控制插入深度或控制插入力量的插件，以將片狀可膨脹滲透組合物18置于在貯庫12，120中形成的開口40內，其中貯庫12，120包括在本發明的劑型10中。
當本發明的劑型包括可膨脹滲透組合物18和包括用不透水子包衣包裹的水可滲透材料11的多層貯庫120時，可膨脹滲透組合物18優選在形成不透水子包衣16后再置于貯庫120內以便于在水可滲透材料11上包裹不透水的子包衣16。此外，當本發明的劑型包括可膨脹滲透組合物和多層貯庫120或由單層材料形成的貯庫12時，在貯庫12已經被預期量的液態活性藥物制劑14填充后，通過在貯庫12，120內定位片狀可膨脹滲透組合物18來簡單化地生成出孔26。然而，片狀可膨脹滲透組合物18可以在貯庫12，120裝載液態活性藥物制劑14之前或之后放置到本發明口服劑型10的貯庫12，120內。
在貯庫12，120裝載液態活性藥物制劑14之前，先將片狀可膨脹滲透組合物18置于本發明口服劑型10的貯庫12，120內，能控制插入深度的插件優選用于將片狀可膨脹滲透組合物18定位在貯庫12中。然而，能控制插入力量的插件優選用于將片狀可膨脹滲透組合物18定位在預先裝有液態活性藥物制劑14的貯庫12，120中。
包括在本發明口服劑型10上的半透膜24可使水通過，而包括在液態活性藥物制劑14中的活性藥物則基本上不能透過。半透膜24對欲受治者是無毒的，并可在施用劑型10期間保持其物理和化學完整性。另外，調節半透膜24的厚度或化學組成能控制包括在本發明劑型10內的可膨脹滲透組合物18的膨脹速率。因此，包括在本發明口服劑型10內的半透膜24可用于控制劑型所能達到的釋放速率或釋放速率曲線。
用在本發明劑型10中的半透膜24可以用任何能透過水，基本上不透過活性藥物，藥學上可接受的，可與本發明劑型的其它成分相容的材料形成。一般用包括半透聚合物、半透均聚物、半透共聚物和半透三聚物的材料來形成半透膜24。半透聚合物是本領域已知的，例如美國專利4,077,407，在此將其并入作為參考，它們可由聚合物科技百科全書(Encyclopedia of Polymer Science and Technology)第3卷，第325到354頁，1964，Interscience出版公司，紐約，記載的方法制成。包括在本發明劑型10中的半透膜24也可以包括能賦予半透膜24柔性和延展性的增塑劑或流量調節劑，例如增加流量或降低流量的試劑，以幫助調節通過半透膜24液體的滲透性或流量。
包括在根據本發明劑型10中的半透膜24至少要在沒被貯庫12，120包住的可膨脹滲透組合物18部分存在。然而，如圖1和圖2所示，包括在本發明劑型10中的半透膜也可以存在于貯庫12，120和可膨脹滲透組合物18的任何暴露部分。提供用在根據本發明劑型中的半透膜24的方法是本領域已知的，其包括任何適宜的包衣法，例如適宜的浸漬包衣或噴霧包衣法。記載了適于制備適合用在本發明口服劑型10中的半透膜的材料和方法的其它參考文獻包括有美國專利6,174,547和6,245,357和美國專利申請08/075,084，09/733,847，06/343,001和60/343,005，在此將這些文獻的內容全部并入作為參考。
本發明的劑型10可以帶有任何所需的液態活性藥物制劑14。在此使用的用語“活性藥物”包括任何能被輸送并對欲受治者有益的藥物、治療化合物或組合物。在此使用的用語“液態活性藥物制劑”指的是能容納活性藥物并能從本發明劑型中流入應用環境中的制劑。適于用在本發明劑型10中的液態活性藥物制劑14可以是純的液態活性藥物或是溶液、混懸劑、糖漿、乳液、自乳化組合物、脂質體溶液或其它存在活性藥物的可流動制劑。液態活性藥物制劑14在低于施用環境的溫度例如低于預受治的動物或人體溫度下可以是固體或不流動的狀態，但該制劑至少應該在將劑型導入施用環境中以后變得可以流動。粘合劑、抗氧劑、藥學上可接受的載體、滲透促進劑等等可以添加在液態活性藥物制劑14的活性藥物中，液態活性藥物制劑14可以包括表面活性劑的混合物。美國專利6,174,547和6,245,357和美國專利申請08/075,084，09/733,847，60/343/001和60/343,005詳細列舉了用于形成適用于本發明劑型中液態活性藥物制劑的藥物、載體和其它成分，自此將這些文獻全部并入作為參考。
包括在本發明口服劑型10中的出孔26可以用適于允許液態活性藥物制劑14釋放的各種不同結構中的一個來實施。例如，如圖1和圖2所示，包括在本發明劑型中的出孔26可以簡單地包括通過半透膜24形成的小孔27，或者出孔可以包括通過包括多層貯庫120的劑型10的半透膜24和不透水子包衣16形成的小孔27。如圖1和圖2中所示的由小孔17形成的出孔26可以用任何適宜的方法形成，例如用適宜的機械或激光鉆孔技術形成。
雖然圖1和圖2所示的小孔27沒有完全穿透包括在附圖所示劑型10中的貯庫12，120，但是當劑型被置于施用環境中或開始施用時，小孔27可形成出孔。尤其是，當本發明的劑型10包括由單層不透水材料形成的貯庫12時，在半透膜24上形成的小孔27產生了突破點，這時隨著包括在劑型10中的可膨脹滲透組合物18開始起作用并對貯庫12的構造施壓，便累及到形成貯庫12的材料。或者，當本發明的劑型10包括多層貯庫120時，小孔27暴露在包括于多層貯庫120內的水可滲透材料11中，存在于施用環境中的水能削弱或溶解貯庫120的暴露部分，隨著可膨脹滲透組合物18的膨脹并對著液態活性藥物制劑14作用，使得含在貯庫12中的液態活性藥物制劑14得以排出。
然而，本發明的劑型10并不限于圖1和圖2所示的由小孔27形成的出孔26。需要的話，出孔可以包括完全穿透半透膜和貯庫的小孔。同樣，機械或激光鉆孔技術可用來生成出孔。然而，當本發明劑型的出孔是穿透貯庫形成的時，通常會有密封出孔的封口。使用任何一種不同的方法都會有這樣的封口。例如，此封口可以包括覆蓋在出孔上并位于劑型外表面部分的材料層，或者此封口可以包括塞子例如木塞、軟木塞或不透水的塞子，或可被侵蝕的成分例如明膠塞或壓制葡萄糖塞，其形成于或位于出口上。不管封口的具體形式如何，其都將包含不滲透液態活性藥物制劑的材料，至少直到給予劑型以后。還沒提到的適宜封口材料包括高密度聚烯烴、鋁化聚乙烯、橡膠、硅、尼龍、合成氟Teflon、氨代烴聚烯烴和氟化乙烯聚合物。
包括在本發明劑型中的出孔也可以包括一個以上的單孔，需要時，出孔可以包括例如多孔成分、多孔覆蓋物、多孔插入物、空心纖維、毛細管、微孔插入物或微孔覆蓋物。此外，不管出孔的具體結構如何，本發明的控釋劑型都能被制成帶有兩個或多個出孔的形式，以在施用期間輸送活性藥物制劑。對適用于控釋劑型上出孔的說明公開在例如已經并入本文作為參考的專利和專利申請中，以及在美國專利3,845,770，3,916,899和4,200,098中，在此將這些文獻的內容全部并入作為參考。
雖然如圖1和圖2所示的由小孔27形成的出孔26僅是存在于本發明劑型里各種不同出孔中的一種，但是如圖1和圖2所示形成出孔26是有利的，因為在給予劑型10以前它們不需要貯庫12，120是完全穿透的。這樣的設計能在給予劑型10之前降低液態活性藥物制劑14從劑型中滲漏的可能性。此外，包括在圖1和圖2所示出孔26內的小孔27是用已知的機械或激光鉆孔技術簡單形成的。
實施例1制備根據本發明的劑型。根據圖2所示的設計制備典型的劑型。也就是說，包括多層貯庫的典型劑型，貯庫由用不透水基礎包以包裹的水溶性聚合物形成。典型劑型的貯庫內裝有液態活性藥物制劑，該典型的劑型帶有可膨脹滲透組合物，它被壓制成包括可膨脹滲透組合物和屏障層的雙層片劑。該典型的劑型被半透膜包裹，并帶有由小孔形成的出孔，其開始就穿透了半透膜和不透水子包衣。評價該典型劑型的釋放速率行為并與沒有不透水子包衣劑型的釋放所達到的速率進行比較。
使用標準的制粒和壓片技術來制備包括可膨脹滲透組合物和屏障層的雙層片。先用21目篩和Quardo研磨機以最大速率篩分和篩選NaCl。一旦NaCl被篩分和篩選，便在制粒機的凹槽內加入以下干燥顆粒并混合73.70重量％的聚乙烯氧化物303，20.00重量％的NaCl和1.00重量％的氧化鐵綠。在一個單獨的容器內，通過在純水中溶解5.00重量％的PVP K29來制備制粒液。混合的干燥成分在Glatt流化床制粒機中流化，將制粒液噴到流化的干燥成分上直至所有的溶液都被用盡并形成顆粒組合物。將0.25重量％的硬脂酸和0.05重量％的BHT與顆粒組合物混合以得到壓片備用的可膨脹滲透組合物。把二百五十毫克的顆粒可膨脹滲透組合物加到0.71cm的沖孔中(改進的球降低沖孔和改進的上升沖孔(modified ball lower punch and modifiedupper punch))填實，以得到雙層片的片狀可膨脹滲透組合物部分。
可以用Glatt FBG該將該屏障層組合物制成顆粒。為了制備屏障層組合物，我們將Microfine蠟和Kolidone SR在制粒機凹槽內混合。在單獨的容器中，通過將PVP 29溶解在純水中來制備制粒液。混合的Microfine蠟和Kolidone SR在Glatt FBG中流化，將制粒液噴到流化的成分上，直至所有的溶液都被用盡并形成顆粒組合物。顆粒狀的屏障層組合物包括45.87重量％的Microfine蠟，45.87重量％的KolidoneSR和8.26重量％的PVP K29。把250mg可膨脹滲透組合物加到0.71cm的沖孔中并填實后，再將100mg顆粒狀屏障層組合物加到沖孔內。然后用Korsch壓片機壓制填實的可膨脹滲透組合物和屏障層組合物，以形成包括可膨脹滲透組合物和屏障層的雙層片。
包括在典型劑型中的貯庫提供為0號透明的HPMC VcapsTM膠囊(由Capsugel提供)，貯庫的水可滲透材料由VcapsTM膠囊的囊體形成。在從囊體上除去VcapsTM膠囊的囊帽之前，用由KollicoatSR橡膠形成的不透水子包衣包裹膠囊。為了包裹膠囊。我們制備了97重量％的KollicoatSR和3重量％丙二醇的包衣混懸液。然后在表1詳細記載的制備條件下于24”Hi-包衣機中用制得的包衣組合物包裹膠囊。在這些制備條件下，用KollicoatSR包裹膠囊，其在囊體上是連續的，而在囊帽和囊體的接合處則是不連續的。因此，囊帽很容易從囊體上除去，而不會影響新施加的KollicoatSR子包衣，藉此也就得到了最終的多層貯庫。
完成后，將500mg液態活性藥物制劑裝入多層貯庫中。包括在典型劑型中的液態活性藥物制劑包括5％重量的對乙酰氨基酚和95％重量的聚氧乙烯化蓖麻油(Cremophor EL)。用標準的生產技術來制備和裝載液態活性藥物溶液。
一經在多層貯庫中裝入液態活性藥物制劑，便將包括具有屏障層的可膨脹滲透組合物的雙層片置于每一個多層貯庫的開口端，制成預包衣的組合。用能控制插入力量的插件將雙層片置于填充的多層貯庫內，將雙層片定位在多層貯庫內使屏障層在面向液態活性藥物制劑的位置上，藉此使可膨脹滲透組合物與液態活性藥物制劑分隔開。用能控制插入力量的插件將雙層片置于填充的多層貯庫內。
然后用半透膜包裹預包衣的組合物(包括填充了液態活性藥物制劑的多層貯庫和置于其中的可膨脹滲透組合物)，再得到帶有出孔的被包衣組合物(包括被半透膜包裹的預包衣組合物)，這樣就得到了最終的典型劑型。預包衣組合物上的半透膜包括85重量％的醋酸纖維素389-10和15重量％的普朗尼克F-68。用包衣液將半透膜包裹在預包衣組合物上，包衣液由將溶解預期量的醋酸纖維素389-10和普朗尼克F-68溶在丙酮中形成，包衣液中的固體含量為4重量％。然后在12”Freud Hi-包衣機中將包衣液噴到預包衣組合物上，直至每個預包衣組合物都包有約76mg的半透膜組合物。然后提供帶有出孔的各個包衣組合物，其中出孔包括穿透半透膜和位于多層貯庫不透水子包衣上的直徑為20mil(0.5mm)的小孔。出孔用帶有鉆孔深度控制器的機械鉆孔機制成。然后在45℃和45％相對濕度下干燥典型的劑型1天，接著在45℃和環境濕度下再干燥一天。
干燥后，測定典型劑型中對乙酰氨基酚的釋放速率曲線。選三個典型的劑型，通過用USP VII法在不含酶的模擬腸液中對典型劑型進行測定來得到釋放速率曲線。圖2說明了典型劑型中對乙酰氨基酚的釋放速率曲線。參照圖2能夠得知，典型的劑型能在約16小時的時間內基本恒速地釋放對乙酰氨基酚。
為了作比較，我們也對不包括由不透水材料形成的貯庫的劑型所具有的釋放速率行為進行評價。用Capsugel提供的透明0號HPMCVcapsTM膠囊的囊體，形成用于評價相對釋放速率的劑型的貯庫。然而，形成用于評價相對釋放速率的劑型貯庫的囊體則沒有被不透水的子包衣包裹。除了用在劑型中的貯庫外，用于評價相對釋放速率的劑型都按照典型劑型的制備來制備。為了作比較，我們選了三個劑型，在不含酶的模擬腸液(pH6.8)中用USP VII法評價這三個劑型中對乙酰氨基酚的釋放速率，這三個劑型沒有由不透水材料形成的貯庫。如圖3所示，乙酰氨基酚在不包括由不透水材料形成的貯庫的劑型中的釋放速率在基本上釋放盡劑型中所有的對乙酰氨基酚所需的時間內明顯更不恒定。
實施例2制備并評價根據本發明的第二種典型的劑型。按照實施例1制備典型劑型的方法來制備第二種典型的劑型，其中用來提供多層貯庫不透水子包衣的Surelease為橡膠材料，第二種典型劑型的多層貯庫中裝有500mg液態活性藥物制劑，制劑中包括2％重量的孕酮和98％重量的Myvacet 9-45。如實施例1的做法，在24”Hi-包衣機中對不透水子包衣進行包衣，按照表1詳細記載的方法參數確定噴霧包衣過程。由這些制備條件生成了以Surelease橡膠材料形成的不透水子包衣，該包衣在貯庫上是連續分布的，而在貯庫和囊帽的結合處處則是不連續的。
測定第二種典型劑型的釋放速率曲線。為了測定第二種典型劑型的釋放速率曲線，我們在不含酶的模擬腸液(pH6.8)中用USP VII法評價了三個第二種典型的劑型。圖4說明了第二種典型劑型中孕酮的釋放速率曲線。
實施例3制備并評價根據本發明的第三種典型的劑型。按照實施例2所述的方法制備第三種典型的劑型，其中第三種典型劑型的多層貯庫中裝有500mg液態活性藥物制劑，其中制劑包括2％重量的孕酮，49％重量的Myvacet 9-45和49％重量的聚氧乙烯化蓖麻油。
測定第三種典型劑型的釋放速率曲線。為了測定第三種典型劑型的釋放速率曲線，我們在不含酶的模擬腸液(pH6.8)中用USP VII法評價了三個第三種典型的劑型。圖5說明了第三種典型劑型中孕酮的釋放速率曲線。
權利要求
1.一種構造用于控制釋放液態活性藥物制劑的口服劑型，該劑型包括由不透水的材料形成的貯庫，包含在貯庫內的液態活性藥物制劑；和以受控的速率從口服劑型中排出至少部分位于貯庫內的液態活性藥物制劑的給藥裝置。
2.權利要求1的口服劑型，其中貯庫由包含不透水聚合物的單層材料形成。
3.權利要求1的口服劑型，其中貯庫由包含選自以下不透水聚合物的單層材料形成線性縮聚樹脂、縮合聚合樹脂、加成聚合樹脂、鄰苯二甲酸酐樹脂、聚乙烯樹脂例如聚乙烯、聚丙烯以及它們的共聚物、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的聚合樹脂、聚己酸內酯和聚己酸內酯與二丙交酯、乙交酯、戊內酯或癸內酯的共聚物。
4.權利要求1的口服劑型，其中貯庫是包含水可滲透材料和位于水可滲透材料外的不透水子包衣的多層貯庫。
5.權利要求1的口服劑型，其中貯庫是包含親水性聚合物材料和位于親水性聚合物材料外的不透水子包衣的多層貯庫。
6.權利要求1的口服劑型，其中貯庫是包含親水性聚合物材料和位于親水性聚合物材料外的不透水子包衣的多層貯庫，其中親水性聚合物材料選自多糖物質和聚(乙烯醇-共-乙二醇)。
7.權利要求6的口服劑型，其中多糖物質選自羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基纖維素(HPC)。
8.權利要求1的口服劑型，其中貯庫是包含水可滲透材料和位于水可滲透材料外的不透水子包衣的多層貯庫，其中不透水子包衣由不透水的橡膠材料形成。
9.權利要求1的口服劑型，其中貯庫是包含水可滲透材料和位于水可滲透材料外的不透水子包衣的多層貯庫，其中不透水子包衣由聚甲基丙烯酸脂橡膠材料形成。
10.權利要求1的口服劑型，其中貯庫是包含明膠材料和位于明膠材料外的不透水子包衣的多層貯庫。
11.權利要求1的口服劑型，其中貯庫包括開口和位于開口內的可膨脹滲透組合物，貯庫和開口構造為使可膨脹滲透組合物沒有被貯庫完全包封。
12.權利要求1的口服劑型，其中以受控的速率從口服劑型中排出液態活性藥物制劑的給藥裝置包含位于貯庫內的可膨脹滲透組合物，使得部分可膨脹滲透組合物沒有被貯庫包封。
13.一種口服劑型，包括由不透水材料形成的貯庫，該貯庫包含開口；包含在貯庫內的液態活性藥物制劑；位于貯庫開口內的可膨脹滲透組合物，使得至少部分可膨脹滲透組合物不被貯庫包封；在未被貯庫包封部分的可膨脹滲透組合物外形成的半透膜；和出孔。
14.權利要求13的口服劑型，其中貯庫由單層的不透水材料形成。
15.權利要求13的口服劑型，其中貯庫由單層的不透水聚合物材料形成。
16.權利要求13的口服劑型，其中貯庫由單層的選自以下不透水聚合物材料形成線性縮聚樹脂、縮合聚合樹脂、加成聚合樹脂、鄰苯二甲酸酐樹脂、聚乙烯樹脂例如聚乙烯、聚丙烯以及它們的共聚物、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的聚合樹脂、聚己酸內酯和聚己酸內酯與二丙交酯、乙交酯、戊內酯或癸內酯的共聚物。
17.權利要求13的口服劑型，其中貯庫是包含水可滲透材料和位于水可滲透材料外的不透水子包衣的多層貯庫。
18.權利要求13的口服劑型，其中貯庫是包含親水性聚合物材料和位于親水性聚合物材料外的不透水子包衣的多層貯庫。
19.權利要求13的口服劑型，其中貯庫是包含親水性聚合物材料和位于親水性聚合物材料外的不透水子包衣的多層貯庫，其中親水性聚合物材料選自多糖物質和聚(乙烯醇-共-乙二醇)。
20.權利要求13的口服劑型，其中多糖物質選自羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基纖維素(HPC)。
21.權利要求13的口服劑型，其中貯庫是包含水可滲透材料和位于水可滲透材料外的不透水子包衣的多層貯庫，其中不透水子包衣由不透水的橡膠材料形成。
22.權利要求13的口服劑型，其中貯庫是包含水可滲透材料和位于水可滲透材料外的不透水子包衣的多層貯庫，其中不透水子包衣由聚甲基丙烯酸脂橡膠材料形成。
23.權利要求13的口服劑型，其中貯庫是包含明膠材料和位于明膠材料外的不透水子包衣的多層貯庫。
24.權利要求13的口服劑型，其中半透膜布滿了貯庫的外表面。
25.一種制備口服劑型的方法，該方法包含提供由不透水材料形成的并包括開口的貯庫；將液態活性藥物制劑裝入貯庫內；將可膨脹滲透組合物置于包括在貯庫內的開口中，使得部分可膨脹滲透組合物保持暴露；提供至少位于可膨脹滲透組合物暴露部分外的半透膜；和生成出孔，以允許液態活性藥物制劑從劑型中輸送。
26.根據權利要求25的方法，其中提供貯庫包括提供由單層材料形成的貯庫。
27.根據權利要求25的方法，其中提供貯庫包括提供由不透水聚合物材料形成的貯庫。
28.根據權利要求25的方法，其中提供貯庫包括提供由選自以下的不透水聚合物材料形成的貯庫線性縮聚樹脂、縮合聚合樹脂、加成聚合樹脂、鄰苯二甲酸酐樹脂、聚乙烯樹脂例如聚乙烯、聚丙烯以及它們的共聚物、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的聚合物樹脂、聚己酸內酯和聚己酸內酯與二丙交酯、乙交酯、戊內酯或癸內酯的共聚物。
29.根據權利要求25的方法，其中提供貯庫包括提供包含水可滲透材料和位于水可滲透材料外的不透水子包衣的多層貯庫。
30.根據權利要求25的方法，其中提供貯庫包括提供包含親水性聚合物材料和位于親水性聚合物材料外的不透水子包衣的多層貯庫。
31.根據權利要求25的方法，其中提供貯庫包括提供包含親水性聚合物材料和位于親水性聚合物材料外的不透水子包衣的多層貯庫，其中親水性聚合物材料選自多糖物質和聚(乙烯醇-共-乙二醇)。
32.根據權利要求31的方法，其中提供包含親水性聚合物材料的多層貯庫包含提供包括選自羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基纖維素(HPC)的親水性聚合物材料的多層貯庫。
33.根據權利要求25的方法，其中提供貯庫包括提供包含水可滲透材料和位于水可滲透材料外的不透水子包衣的多層貯庫，其中不透水子包衣由不透水的橡膠材料形成。
34.根據權利要求25的方法，其中提供貯庫包括提供包含水可滲透材料和位于水可滲透材料外的不透水子包衣的多層貯庫，其中不透水子包衣由聚甲基丙烯酸脂橡膠材料形成。
35.根據權利要求25的方法，其中提供貯庫包括提供包含明膠材料和位于明膠材料外的不透水子包衣的多層貯庫。
36.根據權利要求25的方法，其中提供半透膜包含提供布滿了貯庫外表面的半透膜。
全文摘要
本發明提供了輸送液態活性藥物制劑的控釋口服劑型。本發明的劑型包括由不透水材料形成的裝載液態活性藥物制劑的貯庫。本發明的劑型也包括位于貯庫內的可膨脹滲透組合物，任選地，可膨脹滲透組合物通過基本上不滲透液體的屏障層與液態活性藥物制劑分隔開。為了促進液態活性藥物制劑排出，本發明的劑型還包括出孔。包括在本發明劑型中的貯庫材料構成和設計為可以制備能更加始終如一地達到液態制劑中活性藥物的預期釋放速率或釋放速率曲線的口服劑型。
文檔編號A61K31/167GK1678291SQ03820569
公開日2005年10月5日 申請日期2003年6月27日 優先權日2002年6月28日
發明者董良昶, K·沙菲, 任思紅, 黃錫禮 申請人:阿爾扎公司