吲哚－3－硫衍生物的制作方法

專利名稱：吲哚－3－硫衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作治療呼吸紊亂的藥用化合物的取代吲哚、含有該化合物的藥物組合物以及它們的制備方法。
EPA1170594公開了用于治療由前列腺素D2介導的疾病狀況的化合物的鑒別方法，其中該前列腺素D2為孤兒受體CRTh2的配體。GB1356834公開了一系列據說具有抗炎、止痛和退熱活性的化合物。目前已經驚奇地發現一種吲哚乙酸對CRTh2受體有活性，因而就預期這種吲哚乙酸能潛在地用于治療各種呼吸疾病，包括哮喘和COPD。
因此，第一個方面，本發明提供一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中n代表1或2；R1為一個或多個取代基，該取代基獨立地選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，其中后五個取代基可以任選獨立地被選自鹵素、OR7和NR8R9、NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R2為氫、鹵素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，其中C1-7烷基可以任選獨立地被選自鹵素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R3為芳基或5-7元的雜芳環，該雜芳環含有一個或多個選自N、S和O的雜原子，其中上述取代基每一個可以任選獨立地被選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基的取代基一取代或多取代，后三個取代基可以任選獨立地被選自鹵素原子、OR7和NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R4代表芳基、雜芳基或C1-C6烷基，所有這些取代基均可以任選獨立地被選自鹵素原子、芳基、雜芳基、OR10和NR11R12S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；R5和R6獨立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基，其中后三個基團可以任選獨立地被選自鹵素原子、芳基、OR13和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；或R5和R6與它們連接的氮原子可以形成3-8元的飽和雜環，該雜環任選含有一個或多個選自O、S(O)x其中x為0，1或2，NR16的基團并且環本身任選被C1-C3烷基取代；R7和R13獨立地代表C1-C6烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團可以任選被鹵素原子取代；R8代表氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任選被鹵素原子、芳基或雜芳基取代，所述芳基和雜芳基還可以任選被一個或多個氟原子取代)；可以任選被一個或多個鹵素原子取代的芳基或雜芳基；R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一個獨立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基(所有這些取代基可以任選被一個或多個鹵素原子取代)；和R16為氫、C1-4烷基、-C(O)C1-C4烷基、C(O)YC1-C4烷基，Y為O或NR7。
在本發明上下文中，除非另有說明，烷基或烯基或者取代基中的烷基或烯基部分為線性的、支鏈的或環狀的基團。
芳基為苯基和萘基。
當R3為雜芳基，其例子包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、異噁唑、吡咯、異噻唑和薁。
當R4為雜芳基，其包括5-7元芳環或可以為6，6-或6，5-稠雙環體系，每個環含有一個或多個選自N、S和O的雜原子。其例子包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、異噁唑、吡咯、異噻唑和薁、萘基、茚、喹啉、異喹啉、吲哚、中氮茚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、喹諾酮。
R5和R6定義中的雜環是指飽和雜環，其例子包括嗎啉、硫代嗎啉、吖丁啶、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
優選n為2。
優選R1為鹵素、腈、C1-6烷基或SO2R4、NO2、NR9COR4、NR9SO2R4、芳基、NR5R6。更優選R1為甲基、腈、氯、SO2Me、SO2Et、NHCOR4、NHSO2R4、苯基、NH(烷基)。
R1取代基可以在吲哚環的任何位置，優選R1取代基在5-位和/或4-位。優選除氫以外的取代基R1的數目為1或2。
優選R2為C1-6烷基，更優選為甲基。
優選R3為苯基，該苯基任選被鹵素、烷基、烷氧基或腈取代。更優選R3為氯、甲基、乙基、氰基或甲氧基。
取代基可以在R3基團的任何合適的位置。
本發明優選的化合物包括3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，鈉鹽；4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(3-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-甲基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸；4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吲哚-1-乙酸；和其藥學上可接受的鹽。
本發明進一步提供次級的式(IA)化合物 其中R1和R2獨立地為氫、鹵素、CN、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SO2C1-6烷基或CONR4R5，其中R4和R5獨立地為氫或C1-6烷基；和R3為鹵素取代的苯基，和其藥學上可接受的鹽。
對于化合物(IA)，優選的R1為氫或C1-6烷基。更優選R1為甲基。R1取代基可以在吲哚環的任何合適的位置，優選R1取代基在5-位。
對于化合物(IA)，優選R2為C1-6烷基，更優選為甲基。
對于化合物(IA)，優選R3為氯代苯基。
優選的化合物(IA)包括{3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸。
和其藥學上可接受的鹽。
本發明進一步提供次級的式((IB)化合 其中n代表1或2；R1為氫、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SO2R4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，后三個取代基可以任選獨立地被選自鹵素、-OR7和-NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；p為0到4；R2為氫、鹵素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，后三個取代基可以任選獨立地被選自鹵素原子、-OR7和-NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代R3為任選被鹵素取代的苯基；R4代表氫或C1-6烷基，該烷基可以任選被獨立地選自鹵素原子、芳基、-OR10和-NR11R12的取代基一取代或多取代；R5和R6獨立地代表氫原子、C1-6烷基基團或苯基基團，后兩個基團可以任選獨立地被選自鹵素原子、芳基、-OR13和-NR14R15、-CONR14R15、-NR14COR15、-SO2NR14R15、NR14SO2R15的取代基一取代或多取代；或R5和R6與它們連接的氮原子可以形成3-8元的飽和雜環，該雜環任選含有一個或多個選自O、S、NR16的原子并且環本身任選被C1-C3烷基、鹵素取代；R7、R8、R9R10、R11、R12、R13、R14、R15中的每一個獨立地代表氫原子、C1-C6烷基或芳基基團；和R16為氫、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、-COYC1-C4烷基，Y＝O或NR7。
對于化合物(IB)，優選R1為鹵素、腈、C1-6烷基或SO2R4。更優選R1為甲基、腈、氯、SO2Me、SO2Et。優選p為1或2。
R1基團可以在吲哚環的任何合適的位置，優選R1基團在5-位和/或4位。
對于化合物(IB)，優選R2為C1-6烷基，更優選為甲基。
對于化合物(IB)，優選R3為任選被鹵素取代的苯基，更優選為氯取代的苯基。
優選的化合物(IB)包括{3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸，5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸鈉，和它們藥學上可接受的鹽。
本發明更進一步還提供式(IC)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療其中抑制CRTh2是有益的疾病的藥物中的用途
其中n代表1或2；R1為一個或多個取代基，該取代基獨立地選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，后五個取代基可以任選獨立地被選自鹵素、OR7和NR8R9、NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R2為氫、鹵素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，其中C1-7烷基可以任選獨立地被選自鹵素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7，其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R3為芳基或5-7元或6，6-或6，5-稠雙環體系，每個環含有一個或多個選自N、S和O的雜原子，其每一個可以任選獨立地被選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基的取代基一取代或多取代，后三個取代基可以任選獨立地被選自鹵素原子、OR7和NR8R9、S(O)xR7，其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R4代表芳基、雜芳基或C1-C6烷基，所有這些取代基可以任選獨立地被選自鹵素原子、芳基、雜芳基、OR10和NR11R12S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；R5和R6獨立地代表氫原子、C1-6烷基基團、芳基或雜芳基，后三個基團可以任選獨立地被選自鹵素原子、芳基、-OR13和-NR14R15、-CONR14R15、-NR14COR15、-SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；或
R5和R6與它們連接的氮原子可以形成3-8元的飽和雜環，該雜環任選含有一個或多個選自O、S(O)x其中x為0、1或2，NR16的原子并且環本身任選被C1-C3烷基取代；R7和R13獨立地代表C1-C6烷基基團、芳基或雜芳基基團，所有這些取代基可以任選被鹵素原子取代；R8代表氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任選被鹵素原子、芳基或雜芳基取代，該芳基或雜芳基還可以任選被一個或多個氟原子取代)；任選被一個或多個鹵素原子取代的芳基或雜芳基；R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一個獨立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基(所有這些取代基可以任選被一個或多個鹵素原子取代)；和R16為氫、C1-4烷基、-C(O)C1-C4烷基、C(O)YC1-C4烷基，Y為O或NR7。
在下面使用的術語“式(I)化合物”是指上面式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的任何化合物。
某些式(I)化合物可以以立體異構體形式存在。可以理解，本發明包含式(I)化合物的所有幾何和光學異構體和其混合物包括外消旋體。互變異構體和其混合物也同樣為本發明的一個方面。
上面的式(I)化合物可以轉化為藥學上可接受的鹽或溶劑合物，優選堿加成鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋰鹽、鎂鹽、鋅鹽、芐星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙基二胺、葡甲胺、氨丁三醇或普魯卡因，或酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲基磺酸鹽或p-甲苯磺酸鹽。優選的鹽包括鈉鹽。
本領域熟練技術人員都知道，在本發明的方法中需要用保護基對起始反應物和中間體中的功能基團進行保護。因此，在適當的時候式(I)化合物的制備可以包括一個或多個保護基的脫除。功能基團的保護和脫保護在《有機化學中的保護基團(Protective Groups in Organic Chemistry)》，J.W.F.McOmie編輯，Plenum出版社(1973)，以及《有機合成中的保護基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有完全的描述。
式(I)化合物可以通過以下方法制備
(a)氧化式(II)化合物 其中R17為氫或烷基以及R1、R2和R3如式(I)中所定義或其被保護的衍生物，或(b)式(III)化合物 其中R1、R2和R3如式(I)中所定義或其被保護的衍生物，與式(IV)化合物在堿存在的條件下反應L-C(O)OR18(IV)其中R18為烷基和L為離去基團，并且隨(a)或(b)后任選以任何順序進行·水解酯基R17或R18得到相應的酸·除去任何保護基·形成藥學上可接受的鹽。
方法(a)中適合的氧化劑包括MCPBA、H2O2或過硫酸氫鉀制劑(oxone)。當R17為烷基，優選其為乙基、甲基或叔丁基。當R17為氫，式(I)化合物可以通過任選地脫除保護基并且形成合適的鹽而直接得到。
當R17為烷基的時候，相應的酯可以被水解。酯基R17的水解可以用常規的方法進行，例如與堿優選含水的氫氧化鈉或鋰進行攪拌，或者與酸例如TFA進行攪拌而任選地脫除保護基而直接得到并且形成合適的鹽。
方法(b)的反應可以在合適的溶劑例如THF中使用堿例如氫氧化鈉等等。合適的基團R18包括C1-6烷基例如甲基、乙基和叔丁基。合適的L為離去基團例如鹵素，尤其為溴。優選的式(IV)化合物是溴代乙酸乙酯。
酯基R18的水解可以通過例如上面在R17中所描述的常規的方法進行。
式(III)化合物可以用方法(a)將式(V)化合物 其中R1、R2和R3如在式(I)中定義或其受保護的衍生物，與氧化劑反應，然后任選地脫除任何保護基而制備得到。
R1、R2和R3如在式(I)中所定義或其受保護衍生物的式(V)化合物可以通過式(VI)化合物與式(VII)化合物或其受保護衍生物反應制備得到 其中R1、R2和R3如式(I)中所定義而制備得到。
該反應優選在加熱的情況下在醋酸中進行。
或者，R1、R2和R3如式(I)中所定義或其受保護衍生物的式(V)化合物可以通過式(VIII)化合物與式(VII)化合物反應制備得到
式(VI)、((VII)和(VIII)化合物可以通過商業渠道買到或用本領域熟知的標準化學方法制備得到。其中R1、R2和R3如式(I)中所定義或其受保護衍生物。該反應優選在合適的溶劑，如二氯甲烷或THF在氯化劑如磺酰氯或次氯酸叔丁酯存在下進行。
作為選擇的另一種方法，式(I)化合物可以通過式(IX)化合物與式(X)化合物反應制備得到，其中R1、R2和R3如式(I)中所定義或其受保護衍生物。
該反應優選在合適的溶劑如乙醇或DMF中在碘的存在下進行。
式(IX)化合物可以通過式(XI)與如上面描述的(IV)化合物反應制備得到。
式(X)和(XI)化合物可以通過商業渠道買到或用本領域熟知的標準化學方法制備得到，其中R1、R2和R3如式(I)中所定義或為其受保護的衍生物。
R1為芳基的式(II)化合物可以從式(II)化合物其中R1為鹵素，優選為溴或碘，用Suzuki耦合條件，優選使用四三苯基膦合鈀(O)作為催化劑，在合適的有機溶劑例如甲苯中并在加熱的情況下進行反應而制備得到。
R1＝鹵素 R1＝芳基其中R1為NR9SO2R4的式(II)化合物可以從式(XII)化合物與合適的堿，優選氫氧化鈉反應制備得到。
式(XII)化合物通過式(XIII)化合物制備得到。
式(XIII)化合物在合適的催化劑如鉑碳，在酸性條件下被氫化。該反應的產品然后再與磺酰氯化合物在堿優選三乙胺的存在下，在有機溶劑例如乙腈中反應。
式(XIII)化合物可以從其中R1為NO2的式(II)化合物與合適的氧化劑反應制備得到(方法A)。
其中R1為NRCOR的式(I)化合物可以通過其中R1為硝基的式(II)化合物的氫化反應制備得到，如上面對式(XII)化合物的描述。然后在堿的存在下用酰基氯[ClC(O)R4]處理還原的產品而得到式(II)化合物，接著水解和氧化(方法a和b)得到如前面描述的式(I)化合物。
式(I)化合物在作為藥品尤其作為CRTh2受體活性的調節劑方面具有活性，并且其可用于治療(治療或預防)人類的或非類人動物的由PGD2和其代謝物的過多或未受調節的產生而加劇或引起的病癥/疾病。這些病癥/疾病的例子包括(1)(呼吸道)阻礙性氣道疾病包括哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內因性哮喘、外因性哮喘和灰塵性哮喘尤其是慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘和氣道高敏性))；慢性阻礙性肺病(COPD)(例如不可逆性COPD)；支氣管炎(包括嗜曙紅細胞性支氣管炎)；急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎(例如干酪鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎)，藥物性鼻炎、膜性鼻炎(包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎)，腺病性鼻炎，長期過敏性鼻炎，季節性鼻炎(包括神經性鼻炎(花粉癥)和血管收縮性鼻炎)；鼻息肉；肉狀瘤病；農民肺和相關疾病；肺纖維癥；先天間質性肺炎；囊腫性纖維化；鎮咳活性；與發炎或導致醫原性相關的慢性咳嗽的治療；(2)(骨和關節)關節炎包括類風濕性關節炎、易傳染性關節炎、自體免疫性關節炎、血清反應陰性關節炎、脊椎關節炎(例如僵硬性脊椎炎、牛皮癬性關節炎和Reiter氏疾病)，Behcet氏疾病，Sjogren氏綜合征和全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬，特應性皮炎，接觸性皮炎，其它濕疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔癬，天皰瘡，大泡天皰瘡，大皰性表皮松懈，蕁麻疹，血管性皮膚病，結節性脈管炎，紅斑，皮膚嗜曙紅細胞增多癥，慢性皮膚潰瘍，葡萄膜炎，斑禿癥和春季結膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸粒細胞性胃腸炎，肥大細胞增生病，Crohn氏疾病，潰瘍性結腸炎，過敏性結腸病；腸道作用以外的食物相關性過敏(例如偏頭痛、鼻粘膜炎和濕疹)；(5)(中樞和外周神經系統)神經退化疾病和癡呆癥(例如阿茲海默氏疾病、肌萎縮性側索硬化和其它運動神經細胞疾病、Creutzfeldt-Jacob氏疾病和其它蛋白感染素疾病、HIV腦病(AIDS癡呆綜合征)、亨廷頓氏(Huntington)疾病、額顳縫性癡呆、Lewybody性癡呆和脈管性癡呆)，多神經癥(例如Guillain-Barré綜合癥、慢性脫髓鞘炎、多神經根神經病、多病貼性神經病)，神經叢病變，CNS脫髓鞘(例如多發性硬化、急性散布/出血性腦脊髓炎，和亞急性硬化性全腦炎)，神經肌肉紊亂(例如重癥肌無力和Lambert-Eaton綜合癥)，脊椎骨紊亂(例如熱帶的痙攣性下肢輕癱，和僵硬綜合癥)，副腫瘤性綜合癥(例如小腦惡化和腦脊髓炎)，CNS損傷，偏頭痛和中風。
(6)(其它組織和系統疾病)動脈粥樣硬化癥，獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)，狼瘡性紅斑癥；全身性狼瘡，紅斑癥；橋本氏(Hashimoto)甲狀腺炎，I型糖尿病，腎病綜合征，嗜曙紅細胞過多性筋膜炎，高IgE綜合征，麻風病，先天性血小板減少癥；術后粘連，膿血癥和心、腦、外周性支、肝炎(酒精性肝炎、脂肪肝炎和病毒性肝炎)、血管球性腎炎、腎損害、慢性腎衰竭和其它器官的局部缺血性/再灌注損傷；(7)(同種異體移植物的排斥)例如急性或慢性腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植的排斥反應；以及慢性移植物抗宿主疾病；(8)與PGD2或其代謝物水平升高有關的疾病。
因此，本發明提供上文中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的治療用途。
本發明的化合物優選用于治療屬于CRTh2受體亞家族的趨化因子受體的疾病。
本發明化合物可以治療的病癥尤其為哮喘、鼻炎和其它與PGD2或其代謝物水平升高有關的疾病。本發明化合物優選用于治療哮喘。
更進一步的方面，本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在用于制備上文提到的治療藥物中的用途。
更進一步的方面，本發明提供上文提到的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備與用于治療哮喘和鼻炎(例如吸入或口服類固醇，吸入β2-受體激動劑和口服白細胞三烯受體拮抗劑)的藥物相聯合的藥物中的用途。
又更進一步的方面，本發明提供上文提到的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療其中調節CRTh2受體活性是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。
在本發明的上下文中，除非另有相反說明，術語治療″還包括″預防″。術語″治療的″和″治療地″應當作相應的解釋。
本發明還進一步提供治療由PGD2或其代謝物介導的疾病的方法，其中前列腺素類化合物與其受體結合(尤其是CRTh2)，該方法包括向患者施以治療有效量的如上文中所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或其前藥。
本發明還提供了治療患者的炎性疾病尤其是牛皮癬的方法，所述的患者遭受所述的疾病或處于患所述的疾病危險中，該方法包括向患者施以治療有效量的如上文中所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或其前藥。
上述提到的治療用途中，施用的劑量當然隨著使用的化合物、施用方式需要的處理和顯示的癥狀而改變。
式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和溶劑合物或其前藥可以單獨使用，但通常以藥物組合物的形式施用，該藥物組合物中式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體聯合。根據所施用的方式，該藥物組合物優選包含0.05至99％w(重量百分比)，更優選0.05至80％w，再更優選0.10至70％w，并更優選0.10至50％w的活性成分，所有的重量百分數基于總組合物。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含如前面所描述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
該藥物組合物可以以溶液、懸浮液、七氟烷基氣霧劑和干粉的形式局部地(例如向肺部和/或氣管或皮膚)給藥；或者全身地給藥例如口服以片劑、膠囊、糖漿、粉末或顆粒的形式；以溶液或懸浮液的形式經腸胃外給藥，或通過皮下給藥或以栓劑經直腸給藥或經皮膚給藥。本發明化合物優選以口服給藥。
除非另有說明，本發明現在將通過下述非限制性的實施例加以描述(i)實施例以及方法中的標題化合物和小標題化合物用由加拿大的先進化學發展公司(Advanced Chemical Development Inc)的ACD labs/name程序(第6.0版)進行命名；
(ii)除非另有說明，反相制備型HPLC使用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅膠柱進行操作；(iii)快速柱色譜是指正相硅膠色譜(iv)溶劑用MgSO4或Na2SO4進行干燥(v)蒸發在真空旋轉蒸發儀上進行以及在通過過濾的方法除去殘余固體例如干燥劑后進行后處理；(vi)除非另有說明，操作在環境溫度下進行，即18-25℃并且在惰性氣體例如氬氣或氮氣氛圍下進行；(vii)產率僅用作描述且并不是必然的最大獲得量；(viii)終產品式(1)化合物的結構經核(通常是質子)磁共振(NMR)和質譜技術來確證；核磁共振化學位移值用δ來度量以及峰型表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；(ix)中間體通常并不沒有完全進行表征以及用薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、質譜(MS)、紅外或NMR進行評估純度；(x)質譜(MS)通常僅報道表明母體質量的離子給出的1H NMR數據以主要核質子的δ值形式給出，并相對于作內標的四甲基硅烷(TMS)以百萬分之(ppm)給出；(xi)使用如下縮寫EtOAc 乙酸乙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺NMP N-甲基吡咯烷THF 四氫呋喃RT室溫TFA 三氟乙酸MCPBA 間-氯過氧苯甲酸實施例13-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸(a)3-[(4-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚向甲基苯肼(7g)的乙腈溶液(100ml)中加入1-[(4-氯苯基)硫代]丙酮(8.84g)和水(10ml)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用真空濃縮并且將殘余物溶于二氯甲烷中。該溶液用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物經重結晶(甲醇)得到小標題化合物(6g)。
MSAPCI+[M+H]288(b)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚將實施例1步驟(a)的產品(1.85g)在0℃下溶于二氯甲烷(20ml)中，向此溶液中加入MCPBA(2.85g)并攪拌2小時。然后反應混合物用碳酸鈉溶液洗滌，有機相萃取物用MgSO4干燥。用快速柱色譜純化(35％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標題化合物(1.27g)。
MSES+[M+H]320(c)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將步驟(b)的產品(1.27g)在℃下溶于THF(20ml)中，加入NaH(0.115g，60％散布在油中)并攪拌30分鐘。然后加入溴代乙酸乙酯(0.66ml)并在室溫下攪拌1小時。加入乙醇以終止反應，除去溶劑并且用水洗滌產品以及用EtOAc萃取。用快速柱色譜純化(30％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標題化合物(0.716g)。
MSES+[M+H]406(d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸將步驟(c)的產品溶于乙醇(10ml)中并且加入10％NaOH(aq)(10ml)并攪拌1小時。然后將反應混合物用HCl(aq)酸化，并用EtOAc萃取。用NH2吸附劑(2g)通過固相萃取來進行純化，用乙腈洗脫然后用10％醋酸/乙腈洗脫得到標題化合物(0.301g)。
MSES-[M-H]3761H NMR(DMSO)δ2.42(3H，s)，2.62(3H，s)，4.68(2H，s)，7.01(1H，dd)，7.29-7.33(1H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.87-7.93(2H，m)。
實施例25-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚向(4-氯苯基)-肼鹽酸鹽(2g)的乙酸(30ml)懸浮液中加入1-[(4-氯苯基)硫代]丙酮(2.24g)、乙腈(20ml)和水(10ml)。在室溫下攪拌該混合物過夜。反應混合物用真空濃縮并且將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物溶于醋酸(20ml)中并加熱到80℃過夜。反應混合物倒入水中，用NaOH堿化并將有機物萃取入EtOAc中。將EtOAc用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。用快速柱色譜純化(20％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標題化合物(2.2g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.31(1H，s)，7.48(1H，d)，7.26(2H，m)，7.13(3H，m)，6.93(2H，m)，2.51(3H，s)。
b)5-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯向步驟(a)產品(0.2g)的THF(5ml)溶液中加入1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的THF(0.65ml)溶液。在加入溴代乙酸甲酯(62μl)之前攪拌該混合物30分鐘，該反應在室溫下攪拌過夜。再加入0.3ml 1.0M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的THF溶液和30μl溴代乙酸甲酯并攪拌3小時。然后將混合物吸附在硅膠上并用快速柱色譜純化(14％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標題化合物(0.21g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(1H，d)，7.27(1H，d)，7.20-7.10(3H，m)，6.97-6.89(2H，m)，4.80(2H，d)，3.79(3H，d)，247(3H，d)。
c)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯向步驟(b)產品(0.1g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入MCPBA(121mg)。該混合物在室溫下攪拌過夜。反應用二氯甲烷(10ml)稀釋，用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到小標題化合物(0.1g)。未經進一步純化和表征而用于步驟(d)。
d)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸向步驟(c)的產品(0.09g)的THF(5ml)溶液中加入1.25M的NaOH(aq)(0.25ml)溶液。該反應在室溫下攪拌過夜。反應混合物真空濃縮并將殘余物溶解/懸浮在水中。用稀HCl(aq)調pH至2，且固體沉淀通過過濾進行分離，在40℃下真空干燥得到標題化合物。
MSAPCI-[M-H]3981H NMR(DMSO)δ7.94(2H，m)，7.89(1H，d)，7.67-7.62(3H，m)，7.29(1H，m)，5.12(2H，s)，2.63(3H，s)。
實施例36-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)6-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚該小標題化合物用(3-氯苯基)-肼鹽酸鹽、用實施例2部分(a)中的方法制備得到。產品用快速柱色譜純化(10％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(CDCl3)δ.8.27(1H，s)7.39(1H，d)7.34(1H，d)，7.10(3H，m)，6.92(2H，m)，2.50(3H，s)。
b)6-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標題化合物用部分(a)的產品、用實施例2部分(b)中的方法制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(1H，d)，7.27-7.25(1H，m)，7.14-7.09(3H，m)，6.92(2H，dd)，4.85(2H，s)，3.80(3H，d)，2.46(3H，d)。
c)6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標題化合物用部分(b)的產品、用實施例2部分(c)中的方法制備得到。未經進一步純化和表征而用于步驟(d)。
d)6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物用部分(c)的產品、用實施例2部分(d)中的方法制備得到。
MSES-[M-H]3981H NMR(DMSO)δ7.94-7.89(3H，m)，7.80(1H，d)7.64(2H，m)，7.27(1H，m)，5.13(2H，s)，2.63(3H，s)。
實施例47-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)7-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚該小標題化合物用(2-氯苯基)-肼鹽酸鹽用實施例2(a)部分中的方法制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ8.48(1H，s)7.40(1H，d)，7.19(1H，m)7.13-7.11(2H，m)，7.06(1H，t)，6.96-6.92(2H，m)，2.55(3H，s)。
b)7-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標題化合物用步驟(a)的產品用實施例2(b)部分中的方法制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(1H，d)，7.18-7.09(3H，m)，7.03(1H，td)，6.92(2H，dd)，5.37(2H，d)，3.81(3H，d)，2.46(3H，d)。
c)7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標題化合物用步驟(b)的產品、用實施例2部分(c)中的方法制備得到。未經進一步純化和表征而用于步驟(d)。
d)7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物用部分(c)的產品、用實施例2部分(d)中的方法制備得到。
MSES-[M-H]3981H NMR(DMSO)δ7.96-7.93(3H，m)，7.65(2H，m)，7.30(1H，m)，7.22(1H，t)5.32(2H，s)，2.70(3H，s)。
實施例55-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)3-[(4-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-4-腈將攪拌了的1-[(4-氯苯基)硫代]-丙酮(6.14g)的干燥二氯甲烷(150ml)溶液在-78℃下用磺酰氯(2.25ml)處理。30分鐘后在30分鐘內滴加入制備好的N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(6.01g)和5-氨基-2-氯-苯甲腈(3.89g)的干燥二氯甲烷溶液(80ml)。將混合物再攪拌2小時，之后加入三乙胺(4.26ml)并使反應達到室溫。反應混合物用二氯甲烷(200ml)稀釋，用水、1N HCl和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機相，真空蒸發，殘余物用洗脫劑為異己烷和乙酸乙酯(1∶1)的快速柱色譜純化得到小標題化合物(1g)，以及用于下面實施例6的區域異構體(600mg)。
1H NMR CDCl3δ12.52(s，1H)，7.74(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.29(m，2H)，6.97(m，2H)，3.29(s，3H)。
b)3-[(4-氯苯基)硫代]-4-氰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標題化合物用部分(a)的產品、用實施例1部分(c)中的方法制備得到。
1H NMR CDCl3δ7.37(1H，d)，730(1H，d)，7.18-7.13(2H，m)，7.00-6.96(2H，m)，4.92(2H，m)，3.80(3H，m)，2.55(3H，s)。
(c)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標題化合物用部分(b)的產品用實施例1部分(b)中的方法制備得到。
(d)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物用部分(c)的產品、用實施例1部分(d)中的方法制備得到。
1H NMR DMSOδ2.81(3H，s)，5.29(2H，s)，7.62(1H，s)，7.7(2H，m)，7.98(2H，m)和8.08(1H，d)。
MSAPCI+[M+H]422實施例65-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-6-腈由實施例5部分(a)得到。
1H NMR CDCl3δ8.68(1H，s)，7.69(1H，s)，7.61(1H，s)，7.15(2H，dt)，6.91(2H.dt)，2.57(3H，s)。
b)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用實施例2部分(d)的方法制備得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR DMSOδ8.42(1H，s)，7.59(1H，s)，7.3(2H，dt)，6.99(2H，dt)，5.24(2H，s)，2.46(3H，s)。
M.pt 256-258℃MSAPCI[M-H]389施實例73-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯在0℃下將MCPBA(1.07g)加入到實施例1部分a)產品(1.79g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。反應混合物攪拌1小時，之后再加入mCPBA(53mg)并再攪拌30分鐘。反應混合物達到室溫，過濾后得到為白色固體的小標題化合物(0.68g)。未經進一步純化直接用于下一步反應。
b)3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸在0℃下將NaH(0.13g，60％散布在礦物油中)加入到部分(a)產品(0.685g)的THF溶液中。攪拌反應混合物30分鐘然后加入溴代乙酸乙酯(0.26ml)并將混合物攪拌1小時。加入乙醇后真空濃縮。產品用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到白色固體(761mg)。將該固體溶入乙醇(15ml)、NaOH(10％溶液，5ml)中，然后將該溶液攪拌過夜。反應混合物酸化(稀HCl)并用EtOAC萃取。干燥(MgSO4)有機相并真空濃縮。用氨基樹脂純化產品，用MeCN洗脫然后用5％醋酸的MeCN溶液洗脫得到標題化合物(60mg)。
1H NMR DMSOδ7.61(4H，s)，7.2-7.25(1H，m)，6.88-6.91(1H，m)，6.88-6.86(1H，m)，4.43(2H，s)，2.57(3H，s)和2.21(3H，s)。
實施例83-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)3-[(4-氯苯基)硫代]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚從5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基-苯胺、用實施例5部分(a)中的方法制備得到。
1H NMR CDCl3δ9.00(1H，s)，7.91(1H，d)，7.12(2H，dd)，6.86(2H，m)，6.73(1H，d)，4.05(3H，s)，3.46(2H，q)，2.46(3H，s)和1.16(3H，t)。
b)3-[(4-氯苯基)硫代]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯用步驟(a)的產品、用實施例5部分(b)部分中的方法制備得到。
1H NMR CDCl3δ7.92(1H，d)，7.13(2H，dt)，6.85(2H，dt)，6.73(1H，d)，5.27(2H，s)，3.98(3H，s)，3.79(3H，s)，3.48(2H，q)，2.38(3H，s)和1.18(3H，t)。
c)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯用步驟(b)的產品、用實施例5部分(c)部分中的方法制備得到。
MSES+[M+H]435d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(c)的產品、用實施例5部分(d)部分中的方法制備得到。
1H NMR DMSOδ7.79(1H，d)，7.73(2H，d)，7.58(2H，d)，7.04(1H，d)，5.07(2H，s)，3.95(3H，s)，3.58(2H，q)，2.66(3H，s)和1.23(3H，t)。
實施例93-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)3-[(4-氯苯基)硫代]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚在5分鐘內，向冷卻到-70℃、攪拌了的4-氨基芐腈(5g)的二氯甲烷(150ml)溶液中滴加入次氯酸叔丁基酯(4.6g)。在加入1-[4-氯苯基]硫代]-2-丙酮(8.49g)的二氯甲烷溶液之前將反應攪拌10分鐘。1小時后加入三乙胺(5.9ml)然后反應加熱至室溫。反應用二氯甲烷稀釋，用HCl(aq)、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮得到褐色的固體。用甲醇重結晶純化得到小標題化合物(7.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ.8.61(s，1H)，7.84(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.19-7.08(m，2H)，6.93(dd，2H)，2.56(s，3H)。
b)3-[(4-氯苯基)硫代]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯該小標題化合物用部分(a)的產品和溴代乙酸乙酯、用實施例5部分(b)中的方法制備得到。產物未經過進一步的表征用于部分(c)。
c)3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯將mCPBA(128mg)加到部分(b)產品(200mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并攪拌過夜。該溶液用NaHCO3、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并真空濃縮得到為白色固體的小標題化合物(170mg)。
d)3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物用步驟(c)的產品、用實施例5部分(d)部分中的方法制備得到。
1H NMR(DMSO)δ.7.69-7.57(m，6H)，7.51(dd，1H)，4.85(dd，2H)和2.63(s，3H)實施例103-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標題化合物用實施例9部分(b)的產品、用實施例5部分(c)部分中的方法制備得到。
1H NMR(DMSO)δ8.35(d，1H)，8.03(dt，2H)，7.82(d，1H)，7.71-7.62(m，3H)，5.32(s，2H)，4.15(q，2H)，2.67(s，3H)和1.18(td，3H)b)1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物用步驟(a)的產品、用實施例5部分(d)中的方法制備得到。
1H NMR(DMSO)δ8.35(d，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.82(d，1H)，7.69-7.63(m，3H)，5.20(s，2H)和2.67(s，3H)。
實施例115-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸鈉將氫氧化鈉(1M，4.3ml)加到實施例部分(c)產品(1.75g)的THF(60ml)的溶液中。反應混合物攪拌過夜然后真空干燥。殘余物用水重結晶得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(DMSO)δ.7.89(dd，2H)，7.66(d，1H)，7.61(m，2H)，7.26(d，1H.)，6.99(1H，dd)，4.39(s，2H)，2.59(s，3H)和2.4(s，3H)。
實施例124-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)4-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚該小標題化合物用(3-氯苯基)-肼鹽酸鹽、用實施例2部分(a)中的方法制備得到。產品用快速柱色譜純化(10％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(1H，s)，7.27-7.24(2H，m)，7.15-7.11(2H，m)，7.09-7.08(1H，m)，6.96(2H，dt)，2.52(3H，s)b)4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚該小標題化合物用部分(a)的產品、用實施例1部分(b)部分中的方法制備得到。產品用快速柱色譜純化(33％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(DMSO)δ12.57(1H，s)，7.83(2H，dt)，7.60(2H，dt)，7.41(1H，dd)，7.18-7.08(2H，m)，2.80(3H，s)c)4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯該小標題化合物用部分(b)的產品、用實施例1部分(c)中的方法制備得到。產品用快速柱色譜純化(33％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(DMSO)δ7.80(2H，dt)，7.63(3H，m)，7.25-7.16(2H，m)，5.36(2H，s)，4.20，(2H，q)，2.81(3H，s)，1.23(3H，t)。
d)4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物用部分(c)的產品、用實施例2部分(d)中的方法制備得到。用反相制備型HPLC(洗脫劑MeCN/NH3(aq))來純化產品。
1H NMR(DMSO)δ7.79(2H，dt)，7.62(2H，dt)，7.52(1H，dd)，7.19-7.11(2H，m)，4.84(2H，s)，2.78(3H，s)。
APCI-(M-H)395。
實施例133-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸將60％氫化鈉/油(0.64g)加到2，5-二甲基-1H-吲哚(2.0g)的DMF(15ml)溶液中。15分鐘后快速加入溴代乙酸乙酯(2.7ml)并將反應攪拌20分鐘。將混合物用1％含水醋酸(100ml)終止，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，并用水(2×50ml)和鹽水(20ml)洗滌。將萃取物干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發得到褐色固體。將該固體溶解在EtOH(20ml)中并加入含水氫氧化鈉(1M，10ml)。1小時后用含水鹽酸(1M，～10ml)將溶液調至pH6，然后真空蒸發。殘余物用快速柱色譜純化(以1-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫)得到為紅色/褐色固體的小標題化合物(1.3g)。
MSAPCI+[M+H]2041H NMR(DMSO)δ7.22-7.17(2H，m)，6.85(1H，d)，6.11(1H，s)，4.87(2H，s)，2.34(3H，s)，2.30(3H，s)b)3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽向4-甲氧基苯硫酚(0.25g)和實施例13步驟a)產品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小時后該溶液用反相HPLC進行純化。溶劑用真空進行蒸發并將油狀殘余物用醚處理得到固體。過濾和干燥后得到為白色固體的標題化合物(0.27g)。
MS(APCI-)340[(M-NH4)-H]1H NMRδ(DMSO)7.24(1H，d)，7.15(1H，s)，6.95(2H，d)，6.90(1H，d)，6.78(2H，d)，4.60(2H，s)，3.66(3H，s)，2.38(3H，s)，2.33(3H，s)c)3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向實施例13步驟ii)產品(0.2g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過氧酸(Chlorobenzenecarboperoxoic acid)(0.44g)。將反應攪拌1小時，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過濾，用反相HPLC純化并真空蒸發得到為白色固體的標題化合物(98mg)。
MSAPCI-[M-H]3721H NMRδ(DMSO)7.83(2H，d)，7.69(1H，s)，7.33(1H，d)，7.09-6.98(1H，m)，7.06(2H，d)，4.79(3H，s)，3.78(3H，s)，2.59(3H，s)，2.40(3H，s)實施例143-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(3-甲氧基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向3-甲氧基苯硫酚(0.25g)和實施例13步驟i)產品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小時后該溶液用反相HPLC進行純化。溶劑用真空進行蒸發并將油狀殘余物用醚處理得到固體。過濾和干燥后得到為白色固體的標題化合物(0.22g)。
MSAPCI-[M-H]3401H NMRδ(DMSO)7.40(1H，d)，7.16(1H，s)，7.11(1H，t)，6.98(1H，d)，6.63(1H，d)，6.55(1H，d)，6.45(1H，s)，5.08(2H，s)，3.61(3H，s)，2.39(3H，s)，2.34(3H，s)b)3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向實施例14步驟i)產品(0.18g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過氧酸(0.4g)。反應攪拌1小時，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過濾，用反相HPLC純化并真空蒸發得到為白色固體的標題化合物(70mg)。
MSAPCI-[M-H]3721H NMRδ(DMSO)7.69(1H，s)，7.48-7.43(2H，m)，7.36-7.32(1H，m)，7.31(1H，d)，7.18-7.11(1H，m)，7.01(1H，d)，4.66(2H，s)，3.78(3H，s)，2.61(3H，s)，2.40(3H，s)實施例153-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(2-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，鈉鹽向2-氯苯硫酚(0.13g)和實施例13步驟a)產品(015g)的EtOH(5ml)溶液中加入碘(0.22g)。1小時后該溶液用反相HPLC進行純化。溶劑用真空進行蒸發得到無色的油狀物。將該油狀物溶解入MeOH(10ml)中，用無水氫氧化鈉(1M，0.52ml)處理并真空蒸發得為白色固體的鈉鹽(0.13g)。
MSAPCI-[M-Na]3441H NMRδ(DMSO)7.28-7.15(2H，m)，7.13-7.06(2H，m)，6.97-6.88(3H，m)，4.42(2H，s)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s)b)3-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向實施例15步驟a)產品(0.07g)的乙腈(2ml)和水(05ml)的溶液中加入3-氯苯甲過氧酸(0.14g)。反應攪拌1小時，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過濾，用反相HPLC純化并真空蒸發得到為白色固體的標題化合物(11mg)。
MS APCI-[M-H]-3761H NMRδ(DMSO)8.32-8.25(1H，m)，7.64-7.52(3H，m)，7.39(1H，s)，7.34(1H，d)，6.99(1H，d)，4.73(2H，s)，2.59(3H，s)，2.32(3H，s)實施例16
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(3-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，鈉鹽向3-氯苯硫酚(0.175g)和實施例13步驟a)產品(0.2g)的EtOH(5ml)溶液中加入碘(0.29g)。1小時后該溶液用反相HPLC進行純化。溶劑用真空進行蒸發得到無色的油狀物。將該油狀物溶解入MeOH(10ml)中，用氫氧化鈉溶液(1M，0.52ml)處理并真空蒸發得為白色固體的鈉鹽(0.19g)。
MS(APCI-)344[(M-Na)-H]-1H NMRδ(DMSO)7.28-7.15(2H，m)，7.13-7.06(2H，m)，6.97-6.88(3H，m)，4.42(2H，s)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s)b)3-[(3-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向實施例16步驟a)產品(0.16g)的乙腈(4ml)和水(1ml)的溶液中加入3-氯苯甲過氧酸(0.32g)。反應攪拌1小時，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過濾，用反相HPLC純化并真空蒸發得到為白色固體的標題化合物(65mg)。
MS APCI-[M-H]-3761H NMRδ(DMSO)7.87(2H，d)，7.68(2H，d)，7.63-7.56(1H，m)，7.36(1H，d)，7.04(1H，d)，4.79(2H，s)，2.62(3H，s)，2.41(3H，s)實施例173-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(4-氰基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽向4-氰基苯硫酚(0.27g)和實施例13步驟a)產品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小時后該溶液用反相HPLC進行純化。溶劑用真空進行蒸發并將油狀殘余物用乙醚處理得到固體。過濾并干燥得到為白色固體的標題化合物(0.25g)。
MS APCI-[(M-NH4)-H]-3341H NMRδ(DMSO)7.62(2H，d)，7.35(1H，d)，7.10(1H，s)，7.08(2H，d)，6.97(1H，d)，4.80(2H，s)，2.36(3H，s)，2.32(3H，s)b)3-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向實施例17步驟a)產品(0.21g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過氧酸(0.44g)。反應攪拌1小時，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過濾，用反相HPLC純化并真空蒸發得到為白色固體的標題化合物(58mg)。
MS(APCI-)[M-H]-3671H NMRδ(DMSO)8.04(4H，dd)，7.69(1H，s)，7.36(1H，d)，7.04(1H，d)，4.76(2H，s)，2.61(3H，s)，2.41(3H，s)實施例183-[(2-甲基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(2-甲基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽向2-甲基苯硫酚(0.16g)和實施例13步驟a)產品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.29g)。1小時后該溶液用反相HPLC進行純化。溶劑用真空進行蒸發并將油狀殘余物用乙醚處理得到固體。過濾并干燥得到為白色固體的標題化合物(0.19g)。
MS APCI-[(M-NH4)-H]-3241H NMRδ(DMSO)7.24(1H，d)，7.15(1H，d)，7.07(1H，s)，6.97-6.86(3H，m)，6.47(1H，d)，4.49(2H，s)，2.42(3H，s)，2.33(3H，s)，2.31(3H，s)b)3-[(2-甲基苯基)磺酰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向實施例18步驟a)產品(0.14g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過氧酸(0.32g)。反應攪拌1小時，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過濾，用反相HPLC純化并真空蒸發得到為白色固體的標題化合物(65mg)。
MS APCI-[M-H]-3561H NMRδ(DMSO)8.05(1H，d)，7.54-7.40(2H，m)，7.44(1H，s)，7.40(1H，d)，7.31(1H，d)，7.01(1H，d)，4.94(2H，s)，2.54(3H，s)，2.38(3H，s)，2.33(3H，s)實施例193-[(2-乙基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(2-乙基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽向2-乙基苯硫酚(0.32g)和實施例13步驟a)產品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.44g)。1小時后該溶液用反相HPLC進行純化。溶劑用真空進行蒸發并將油狀殘余物用乙醚處理得到固體。過濾并干燥得到為白色固體的標題化合物(0.18g)。
MS(APCI-)338[(M-NH4)-H]-1H NMRδ(DMSO)7.26(1H，d)，7.16(1H，d)，7.08(1H，s)，7.01-6.85(3H，m)，6.48(1H，d)，4.57(2H，s)，2.83(2H，q)，2.34(3H，s)，2.31(3H，s)，1.31(3H，t)b)3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向實施例19步驟a)產品(0.14g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過氧酸(0.32g)。反應攪拌1小時，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過濾，用反相HPLC純化并真空蒸發得到為白色固體的標題化合物(45mg)。
MS APCI-[M-H]-3701H NMRδ(DMSO)7.95(1H，d)，7.58-7.50(1H，m)，7.47(1H，s)，7.44-7.34(3H，m)，7.00(1H，d)，4.81(2H，s)，2.87(2H，q)，2.51(3H，s)，2.33(3H，s)，0.94(3H，t)實施例203-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚在5分鐘內，向冷卻至-78℃、攪拌了的3-硝基苯胺(8g)的THF(700ml)溶液中滴加入次氯酸叔丁基酯(6.3g)。將該反應在20分鐘內升溫至-65℃，然后再加入1-[4-氯苯基]硫代]-2-丙酮(11.6g)的四氫呋喃(20ml)溶液。2小時后加入三乙胺(8.1ml)并將該反應升溫至室溫。向反應混合物中加入2MHCl(aq)，然后真空濃縮。將殘余物成漿于甲醇中，過濾分離固體沉淀得到小標題化合物(5.8g)。
1H NMR(DMSO)δ12.55(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.31-7.22(m，3H)，6.91(dd，2H)，2.47(s，3H)b)3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯向氫化鈉(0.85g)，60％散布在礦物油，的THF(100ml)懸浮液中加入部分(a)(5.6g)產品的THF(50ml)溶液。在室溫下攪拌30分鐘后在10分鐘內滴加入溴代乙酸乙酯(2.3ml)。2小時后將反應真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。用沸乙醇重結晶得到小標題化合物(5g)。
1H NMR(DMSO)δ.7.97(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.26(dt，2H)，6.92(dt，2H)，5.40(s，2H)，4.19(q，2H)，2.45(s，3H)，1.22(t，3H)。
c)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯向部分(b)產品(0.2g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入MCPBA(0.245g)。攪拌過夜后再向反應中加入20ml的二氯甲烷，然后將該混合物用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物未經進一步表征用于步驟(d)。
d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物通過使用部分(c)的產品、用實施例2部分(d)的方法制備得到。產品用反相制備型HPLC(洗脫劑MeCN/NH3(aq))純化。
1H NMR(DMSO)δ7.97(1H，dd)，7.85(2H，dt)，7.68(2H，m)，7.65(1H，d)，7.40(1H，t)，5.10(2H，s)，2.77(3H，s)。
APCI-(M-H)407實施例214-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)4-氨基-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將實施例20部分(b)產品(2.25g)的乙醇(170ml)懸浮液在5％Pt/C(0.5g)存在下，在H2的2巴壓力下進行攪拌。攪拌過夜后過濾除去催化劑，真空濃縮濾液。用快速柱色譜純化(14％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標題化合物(1.4g)。
1H NMR(DMSO)δ7.30(dd，2H)，7.0(dt，2H)，6.85(t，1H)，6.68(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.33(s，2H)，5.09(s，2H)，4.16(q，2H)，2.33(s，3H)，1.21(t，3H)。
從該反應中還可以分離得到作為副產品的3-[(4-氯苯基)硫代]-4-(乙氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(0.33g)。
1H NMR(DMSO)δ7.32(dd，2H)，7.01(dd，2H)，6.95(t，1H)，6.73(d，1H)，6.16(d，1H)，5.70(t，1H)，5.11(s，2H)，4.16(q，2H)，3.05(dt，2H)，2.34(s，3H)，1.21(t，3H)，1.02(t，3H)。
b)4-(乙酰氨基-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯向部分(a)產品(0.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(018ml)和乙酰氯(0.1ml)，反應在室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物上硅膠并用快速柱色譜純化(33％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標題化合物(0.52g)。
1H NMR(DMSO)δ9.51(s，1H)，7.46(d，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.11(t，1H)，6.97(d，2H)，5.24(s，2H)，4.18(q，2H)，2.39(s，3H)，1.86(s，3H)，1.21(t，3H)。
c)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯該小標題化合物通過使用部分(b)的產品、用實施例20部分(c)的方法制備得到。未經進一步表征用于部分(d)。
d)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物通過使用部分(c)的產品、用實施例2部分(d)的方法制備得到。產品用反相制備型HPLC(洗脫劑MeCN/NH3(aq))純化。
1H NMR(DMSO)δ10.34(1H，s)，8.01(1H，d)，7.77(2H，dt)，7.67(2H，m)，7.29(1H，d)，7.19(1H，t)，4.82(2H，s)，2.66(3H，s)，2.06(3H，s)。
APCI-(M-H)419實施例223-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸 a)4-氨基-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將實施例20部分(c)產品(1g)的冰醋酸(50ml)懸浮液在5％Pt/C(0.5g)存在下，在H2的3巴壓力下進行攪拌24小時。過濾除去催化劑，真空濃縮濾液。用快速柱色譜純化(20％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標題化合物(0.45g)。
1H NMR(DMSO)δ7.89(2H，dt)，7.66(2H，dt)，6.96(1H，t)，6.72(1H，d)，6.45(1H，d)，5.96(2H，s)，5.13(2H，s)，4.14(2H，q)，2.63(3H，s)，1.18(3H，t)從該反應中還可以分離得到作為副產品的3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(0.33g)。
1H NMR(DMSO)δ7.83(2H，dd)，7.67(2H，dt)，7.06(1H，t)，6.78(1H，d)，6.72(1H，t)，631(1H，d)，5.16(2H，s)，4.15(2H，q)，3.12(2H，dt)，2.65(3H，s)，1.28-1.16(6H，m)b)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯向部分(a)產品(0.2g)的乙腈(10ml)溶液中加入三乙胺(72μl)和甲磺酰氯(41μl)，將反應回流過夜。然后將混合物上硅膠并用快速柱色譜純化(33％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標題化合物(0.18g)。
1H NMR(DMSO)δ9.83(1H，s)，7.84(2H，d)，7.71(2H，d)，7.40(1H，d)，7.33-7.27(2H，m)，531(2H，s)，4.17(2H，q)，2.99(3H，s)，2.68(3H，s)，1.20(3H，t)c)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物通過使用部分(b)的產品、用實施例2部分(d)的方法制備得到。產品用沸乙醇進行重結晶。
1H NMR(DMSO)δ9.84(1H，s)，7.84(2H，dt)，7.71(2H，dt)，7.40(1H，dd)，7.33-7.27(2H，m)，5.15(2H，s)，2.98(3H，s)，2.68(3H，s)MSAPCI-[M-H]455m.p.分解＞237℃實施例233-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-乙氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-乙氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物通過使用實施例22部分(a)的產品、用實施例2部分(d)的方法制備得到。產品用反相制備型HPLC純化。
1H NMR(DMSO)δ7.83(2H，dt)，7.65(2H，dt)，7.02(1H，t)，6.73-6.69(2H，m)，6.27(1H，d)，4.68(2H，s)，3.12(2H，dt)，2.62(3H，s)，1.25(3H，t)MSAPCI-[M-H]405實施例243-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(2，6-二氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向2，6-二氯苯硫酚(0.36g)和實施例13步驟a)產品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小時后該溶液用反相HPLC進行純化。溶劑用真空進行蒸發并將油狀殘余物用乙醚處理得到固體。過濾并干燥得到為白色固體的標題化合物(0.22g)。
MSAPCI-[M-H]-3781H NMRδ(DMSO)7.49(2H，d)，7.29(1H，m)，7.24(1H，d)，7.13(1H，s)，6.88(1H，d)，4.81(2H，s)，2.44(3H，s)，2.29(3H，s)b)3-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向實施例24步驟a)產品(0.18g)的乙腈(5ml)和水(0.5ml)的溶液中加入3-氯苯甲過氧酸(0.34g)。反應攪拌1小時，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過濾，用反相HPLC純化并真空蒸發得到為白色固體的標題化合物(40mg)。
MSAPCI-410[M-H]-1H NMRδ(DMSO)7.64-7.60(2H，m)，7.57-7.51(1H，m)，7.45(1H，s)，7.42(1H，d)，7.03(1H，d)，5.01(2H，s)，2.60(3H，s)，2.33(3H，s)實施例253-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸 a)4-溴-3-[4(-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚該小標題化合物通過使用(3-溴苯基)-肼鹽酸鹽用實施例2部分(d)的方法制備得到。產品用快速柱色譜純化(10％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31(1H，s)，7.30(2H，d)，7.13(2H，dt)，7.02(1H，t)，6.94(2H，dt)，2.52(3H，s)。
b)4-溴-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸1，1-二甲基乙基酯該小標題化合物通過使用部分(a)的產品和溴代乙酸叔丁基酯、用實施例20部分(b)的方法制備得到。產品用快速柱色譜純化(10％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31(1H，dd)，7.21(1H，dd)，7.14-7.10(2H，m)，7.05(1H，t)，6.94-6.91(2H，m)，4.77(2H，s)，2.49(3H，s)，1.43(9H，s)。
c)3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸1，1-二甲基乙基酯向部分(b)產品(0.5g)的乙醇(0.8ml)和甲苯(3ml)溶液中加入2M碳酸鈉的水溶液(14ml)，苯基硼酸(0.131g)和四三苯基膦合鈀(O)(1.2g)。將反應加熱到回流2小時，冷卻并真空濃縮。殘余物用快速柱色譜純化得到小標題化合物(0.4g)。
1H NMR(DMSO)δ7.53(1H，d)，7.25-7.18(2H，m)，7.15-7.09(6H，m)，6.87(1H，d)，6.54(2H，m)，5.17(2H，s)，239(3H，s)，1.43(9H，s)。
d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸1，1-二甲基乙基酯該小標題化合物通過使用部分(c)的產品、用實施例20部分(c)的方法制備得到。產品未經進一步表征用于部分(e)。
e)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸該標題化合物通過用實施例2部分(d)的方法并另外將反應混合物加熱到回流20分鐘制備得到。產品用反相制備型HPLC(洗脫劑MeCN/NH3(aq))純化。
1H NMR(DMSO)δ7.51-7.41(3H，m)，7.24-7.12(4H，m)，7.06(2H，t)，6.82(2H，d，)，6.75(1H，d)，4.68(2H.s)，2.73(3H，s)MSAPCI-[M-H]438實施例263-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽 a)5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯攪拌5-氟-2-甲基吲哚(2.4g)、碳酸銫(16.6g)和溴代乙酸甲酯(5.4ml)的丙酮240ml混合溶液并在回流下加熱16小時。除去溶劑，加入水和乙酸乙酯并分離有機相。水相用乙酸乙酯再進行萃取并合并有機溶液，干燥并濃縮得到固體。用以二氯甲烷∶乙酸乙酯為洗脫劑的快速柱色譜進行純化得到為固體的小標題化合物(2.9g)MSAPCI+[M+H]222b)5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸將步驟a)的產品溶于THF(30ml)中并加入LiOH·H2O(0.91g)的H2O(10ml)溶液。24小時后除去溶劑，加入10％(aq)HCl和乙酸乙酯并分離有機相。水相用乙酸乙酯再進行萃取并將合并的有機溶液用鹽水洗滌，干燥并濃縮得到油狀物。用以二氯甲烷∶乙酸乙酯為洗脫劑的快速柱色譜進行純化得到為黃色粉末的小標題化合物為固體的小標題化合物(1.2g)。
MSAPCI[M-H]-206c)3-[(4-氯苯基)硫代]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸向4-氯苯硫酚(0.55g)和步驟b)產品(0.4g)的NMP(5ml)溶液中加入碘(0.98g)。攪拌該溶液24小時，粗產物用反相色譜進行純化得到為固體的小標題化合物(0.29g)。
MSAPCI[M-H]-348/501H NMR(DMSO)δ7.4(1H，m)，7.25(2H，d)，7.0-6.9(4H，m)，4.59(2H，s)，2.37(3H，s)。
d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽向步驟c)產品(0.19g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過氧酸(0.4g)。反應攪拌3小時，加入1M硫代硫酸鈉溶液(5ml)并再攪拌15分鐘，加入10％含水HCl和乙酸乙酯并分離有機相。水相用乙酸乙酯再進行萃取并將合并的有機溶液用鹽水洗滌，干燥并濃縮得到固體，該固體經過反相色譜進行純化得到為固體的標題化合物(0.12g)MSAPCI[M-H]-380/821H NMR(DMSO)δ7.94(2H，m)，7.62(2H，m)，7.6-7.55(2H，m)，7.4-6.8(1Hbs)，7.05(1H，dt)，4.8(2H，s)，2.61(3H，s)。
實施例273-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽
a)3-[(3-氯苯基)硫代]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸通過使用實施例26步驟b)的產品(0.55g)、碘(0.98g)和3-氯苯硫酚、用實施例26步驟c)的方法制備得到為固體的小標題化合物(0.25g)MSAPCI[M-H]-348/501H NMR(DMSO)δ7.4(1H，m)，7.2(1H，m)，7.16(1H，m)，7.0-6.95(4H，m)，4.57(2H，s)，2.28(3H，s)b)3-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽通過使用實施例27步驟a)的產品(0.15g)和3-氯苯甲過氧酸(0.32g)、用實施例26步驟d)的方法制備得到為固體的標題化合物(0.09g)。
MSAPCI[M-H]-380/821H NMR(DMSO)δ7.94(2H，m)，7.7(1H，m)，7.6(2H，m)，7.55(1H，m)，7.2-7.0(1H bs)，7.05(1H，dt)，4.79(2H，s)，2.63(3H，s)。
實施例285-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽 a)5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸通過使用實施例26步驟b)的產品(0.55g)、碘(0.98g)和4-三氟甲基苯硫酚(0.67g)、用實施例26步驟c)的方法制備得到為固體的小標題化合物(0.25g)。
MSAPCI[M-H]-3821H NMR(DMSO)δ7.57(3H，m)，7.05(2H，m)，7.02(2H，m)，5.0(2H，s)，2.4(3H，s)b)5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽通過使用實施例28步驟a)的產品(0.17g)和3-氯苯甲過氧酸(0.33g)、用實施例26步驟d)的方法制備得到為固體的標題化合物(0.11g)。
MSAPCI[M-H]-4141H NMR(DMSO)δ8.18(2H，d)，7.95(2H，d)，7.65-58(2H，m)，7.2-6.9(1H，bs)，7.14-7.09(1H，m)，5.02(2H，s)，2.67(3H，s)。
藥理數據配體結合試驗[3H]PGD2從Perkin Elmer Life Sciences購買得到，其特異性活性為100-210Ci/mmol。所有其它化學藥品為分析級別。
表達rhCRTh2/Gα16的HEK細胞通常在含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遺傳霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必須的氨基酸的DMEM中保持。對于膜的制備，粘附著的轉染HEK細胞在兩層的組織培養單元(Fisher，目錄號TKT-170-070E生長至匯合。培養的最后18小時加入500mM丁酸鈉誘導受體表達至最大水平。粘附著的細胞用磷酸鹽緩沖溶液(PBS，每細胞單元50ml)洗滌一次，并每細胞單元加入50ml的冰冷卻的膜均勻化緩沖溶液[20mM HEPES(pH7.4)、0.1mM二硫蘇糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml桿菌肽]進行分離。通過在4℃下在220xg下離心10分鐘沉淀細胞，再懸浮在體積為原始一半的新的膜均化緩沖溶液中并用Polytron均漿器進行破壞2×20秒并一直將試管保持在冰中。完整的細胞通過在4℃下在220xg下離心10分鐘除去，而膜片碎片通過在4℃下在90000xg下離心分離30分鐘沉淀。將最后的沉淀再懸浮在每細胞單元4ml膜片均勻化緩沖溶液中，并測量蛋白質含量。膜以合適的等分試樣的形式在-80℃溫度下存儲。
所有試驗在Corning透明白底96-孔NBS板(Fisher)中進行。在試驗前，含有CRTh2的HEK細胞膜包被到SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。包被的時候，將膜與珠粒在4℃下代表性地以每毫克珠粒25μg膜蛋白比例持續攪拌過夜進行孵育。(最佳包被濃度根據每批膜來測定)珠粒通過離心(800xg7分鐘，在4℃下)來沉淀小球，用分析緩沖液(50mM HEPES pH7.4含有5mM氯化鎂)來洗滌一次并最后以10mg/ml的珠粒濃度重新懸浮在分析緩沖液中。
每個試驗含有20μl的6.25nM[3H]PGD2、20μl膜飽和的SPA珠粒，二者均在試驗緩沖溶液，以及10μl化合物溶液或13，14-二氫-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特異性結合的測定，Cayman化學公司)。化合物和DK-PGD2溶于DMSO中并用相同的溶劑稀釋至100x所需要的最終濃度。加入分析緩沖溶液得到10％DMSO的最終濃度(此時化合物達到10x所需要的最終濃度)，并將此溶液加到試驗板中。該試驗板在室溫下孵育2小時并在Wallac Microbeta液體閃爍計數器(每孔1分鐘)上進行計數。
式(I)化合物的IC50值小于(＜)10μM。具體地實施例2的pIC50＝8.1，實施例6的pIC50＝7以及實施例7的pIC50＝6.6。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中n代表1或2；R1為一個或多個取代基，該取代基獨立地選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，其中后五個取代基可以任選獨立地被選自鹵素、OR7和NR8R9、NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R2為氫、鹵素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，其中C1-7烷基可以任選獨立地被選自鹵素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R3為芳基或5-7元的雜芳環，該雜芳環含有一個或多個選自N、S和O的雜原子，其中上述取代基每一個可以任選獨立地被選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基的取代基一取代或多取代，后三個取代基可以任選獨立地被選自鹵素原子、OR7和NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R4代表芳基、雜芳基或C1-C6烷基，所有這些取代基均可以任選獨立地被選自鹵素原子、芳基、雜芳基、OR10和NR11R12S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；R5和R6獨立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基、其中后三個基團可以任選獨立地被選自鹵素原子、芳基、OR13和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；或R5和R6與它們連接的氮原子可以形成3-8元的飽和雜環，該雜環任選含有一個或多個選自O、S(O)x其中x為0、1或2，NR16的基團并且環本身任選被C1-C3烷基取代；R7和R13獨立地代表C1-C6烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團可以任選被鹵素原子取代；R8代表氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任選被鹵素原子、芳基或雜芳基取代，所述芳基和雜芳基還可以任選被一個或多個氟原子取代)；可以任選被一個或多個鹵素原子取代的芳基或雜芳基；R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一個獨立地代表氫原子，C1-C6烷基，芳基或雜芳基(所有這些取代基可以任選被一個或多個鹵素原子取代)；和R16為氫、C1-4烷基、-C(O)C1-C4烷基、C(O)YC1-C4烷基，Y為O或NR7；或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
2.根據權利要求1的化合物，其中n為2。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1為鹵素、腈基、C1-6烷基或SO2R4、NO2、NR9COR4、NR9SO2R4、芳基、NR5R6。
4.根據權利要求1-3任意一項的化合物，其中取代基在4-和/或5-位。
5.根據權利要求1-4任意一項的化合物，其中R2為C1-6烷基。
6.根據權利要求4的化合物，其中R3為鹵素取代的苯基。
7.根據權利要求1的化合物，其選自3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(3-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-甲基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸；4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲磺酰基)氨基]-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基)磺酰基]-1H-吲哚-1-乙酸，和其藥學上可接受的鹽。
8.根據權利要求1-7任意一項的化合物，其作為治療用途。
9.一種治療前列腺素D2介導的疾病的方法，其中包括向患者施用治療有效量的如權利要求1-7定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
10.根據權利要求9的方法，其中的疾病為哮喘或鼻炎。
11.如權利要求1-7定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療由前列腺素D2引起的疾病的藥物中的用途。
12.如權利要求1-7定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在治療由前列腺素D2介導的疾病中的用途。
13.根據權利要求11或12的用途，其中所述的疾病為哮喘或鼻炎。
14.一種制備式(I)化合物的方法，包括式(II)化合物(a)氧化式(II)化合物 其中R17為氫或烷基以及R1、R2和R3如式(I)中所定義或其被保護的衍生物，或(b)將式(III)化合物 其中R1、R2和R3如式(I)中所定義或其被保護的衍生物，與式(IV)化合物在堿存在下的條件反應L-C(O)OR18(IV)其中R18為烷基和L為離去基團，并且在(a)或(b)之后任選以任何順序進行●水解酯基R17或R18得到相應的酸；●除去任何保護基；●形成藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及用作治療呼吸紊亂藥用化合物的取代吲哚。
文檔編號A61K31/404GK1678579SQ03819971
公開日2005年10月5日 申請日期2003年7月15日 優先權日2002年7月17日
發明者羅杰·邦納特, 馬克·迪金森, 魯克薩納·拉薩爾, 海特什·桑甘, 西蒙·蒂格 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司