用于治療與5－h的制作方法

專利名稱：用于治療與5－h的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的化合物，包含該化合物的藥物組合物，它們的制備方法，以及該化合物用于制備藥物的應用。
背景技術：
許多中樞神經系統障礙和病癥受含血清素神經遞質系統影響。例如，5-羥色胺(5-羥基色胺；5-HT)已被指示用于許多源自中樞神經系統的障礙和病癥。5-羥色胺受體分成7大類5-HT1-5-HT7。此外，5-羥色胺受體的5-HT2家族細分為5-HT2A、5-HT2B和5-HT2c受體亞型。關于涉及5-羥色胺受體的分類和功能特征的評論，例如參見Hoyer，D.等人，Pharmacol.Rev.1994，46，157-203；Saxena，P.R.Pharmacol.Ther.1995，66，339-368；Barnes，N.M.等人，Neuropharmacol.1999，38，1083-1152；Roth，B.L.等人，Pharmacol.Ther.1998，79，231-257。
5-HT2A受體亞型在包括許多皮層、邊緣和前腦區域的人腦中表達，并被假定涉及調節高級認知和情感功能。5-HT2A受體亞型也在成熟血小板中表達，其中它部分介導血小板凝集，血管血栓形成過程的一個最初步驟。一系列證明有力地表明在諸如以下的醫學病癥的病因學中存在5-HT2A受體亞型高血壓、血栓形成、偏頭痛、血管痙攣、局部缺血、抑郁、焦慮、精神分裂癥、強迫觀念與行為障礙、性功能障礙、睡眠障礙和進食障礙，例如神經性厭食癥。它還可以有效地用于降低眼內壓，并因此可以有益地治療青光眼(分別參考T.Mano等人和H.Takaneka等人，Invest.Ophthalmol.Vis Sci.1995，36，719和734)。化合物(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)-乙基]-4-哌啶甲醇(還已知M-100907)已表明是一種有效的人5-HT2A受體拮抗劑，并在WO91/18602中作了描述。
還已表明5-HT2A受體亞型涉及泌尿科病癥，例如糖尿病性腎病和尿失禁(糖尿病性腎病，參見Ishimura，E.等人，Nephron 1997，76，227-229；尿失禁，包括同時存在的糖尿病，參見Kodama，M.等人，Int.J.Urol 2000，7，231-235和Ichiyanagi，N.等人，J.Urol.2002，168，303-307)。
因此作用于5-HT2A受體的化合物可能具有治療類似于上述的障礙的治療潛能。
信息公開已公開不同種類的化合物用作5-HT2A受體的拮抗劑。例如4-芳基-或4-雜芳基哌嗪，如J.Med.Chem.1991，34，2477，Chem.Pharm.Bull.1987，35，1919-，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，1635-1638和Arch.Pharm.1995，328，659-666公開的那些。
報道用作5-HT2A拮抗劑的其它化合物公開在WO0114332、WO0004017、WO0043362、WO0107434、WO0107435和WO0151469中。另一類5-HT2A拮抗劑由美國專利5,169,096公開的N-芳烷基-哌啶-甲醇衍生物所代表，包括上述的M-100907。在美國專利5,169,096中公開的5-HT2A拮抗劑種類要求用于治療不同的病癥，例如神經性食欲缺乏、變異型心絞痛、雷諾氏現象、冠狀血管痙攣、高血壓、預防性治療偏頭痛、心血管疾病如高血壓、外周血管疾病、血栓形成發作、心肺急癥和心律失常，并具有麻醉性能。還參見美國專利4,877,798(纖維肌痛)；美國專利4,908,369(失眠)；美國專利5,106,855(青光眼)；美國專利6,004,980(焦慮、雷諾氏現象、心律失常；錐體束外癥狀；藥物濫用、食欲缺乏、纖維肌痛)；EP337136(治療與精神抑制治療有關的錐體束外副作用)。在美國專利5,134,149中公開了關于M-100907的精神疾病，例如精神分裂癥和躁狂癥和其它適應癥的應用。M-100907用于治療多種試驗性神經病如孤獨癖和注意力缺乏活動過強疾病的應用公開在WO99/56750中。M-100907及其前藥用于治療癡呆的癥狀，例如阿耳茨海默氏病的應用公開在WO01/89498中。M-100907用于治療強迫觀念與行為障礙(OCD)的應用公開在美國專利5,618,824中。
酮色林(3-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基]-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)是一種已在某些市場中銷售用于高血壓的5-HT2A拮抗劑，并由Janssen在EP 13612 B中取得專利權。酮色林用于治療青光眼的應用公開在EP 522226(參見Ophthalmologica 2001，215，419-423)。
沙格雷酯(丁二酸，一[2-(二甲基氨基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯，MCI-9042；AnplagTM)，Mitsubishi，Japan，是一種在日本用于治療血栓栓塞的5-HT2A拮抗劑，并公開在EP 72942 B中。沙格雷酯用于治療青光眼的應用由Mitsubishi在EP 695545中公開，并由Senju Pharmaceutical在CA 2144810中公開。還報道沙格雷酯具有治療糖尿病并發癥的治療潛能(參見Hotta，N.等人，Clin.Drug Invest.1999，18，199-207；Kobori，S.等人，Int.Congr.Ser.2000，1209，283-286)。
已公開5-HT2A拮抗劑安哌齊持(4-(4，4-雙(4-氟苯基)丁基)-N-乙基-1-哌嗪甲酰胺)具有抗精神病性能，并首次由Pharmacia′ssubsidiary Ferrosan在專利DE 02941880中要求專利保護。它用于治療物質濫用的應用公開在相關的專利WO09216211中。
Ajinomoto正在開發5-HT2A拮抗劑和血小板凝聚抑制劑，AT-1015(N-[2-{4-(5H-二苯并[a，d]環庚烯-5-基亞基)哌啶子基}乙基]-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽一水合物)，用于血栓形成病癥的潛在治療(參見European Journal of Pharmacology 2001，433(2-3)，157-162)。
Senju Pharmaceuticals在US 5538974中公開了一系列1，5-苯并噁-噻庚因衍生物(例如7-甲氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，5-苯并噁噻庚因-4-甲酸甲酯)，并聲稱其是5-羥色胺S2受體拮抗劑，用于治療青光眼。
WO00/64441公開一系列已知的5-HT2A拮抗劑(例如M-100907)用于治療或預防性治療涉及支氣管收縮的障礙。
本發明中某些在結構上與式(I)的化合物相關的化合物公開在J.Med.Chem.1981，24，93-101和GB 1,440,722中。具體的化合物為3-哌嗪-1-基-1H-喹喔啉-2-酮、1-甲基-3-哌嗪-1-基-1H-喹喔啉-2-酮、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-喹喔啉-2-酮和3-(1-哌嗪基)-1-[2-(二甲基氨基)-乙基]-2(1H)-喹喔啉酮。1-芐基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-喹喔啉-2-酮公開在Chem.Pharm.Bull.1993，41，1832-1841中。WO00/76984公開與5-HT2c受體結合的吡嗪基醚化合物。
發明概述本發明提供一類新的通式(I)的人5-HT2A受體拮抗劑及其藥學上可接受的鹽、水合物、幾何異構體、互變異構體、光學異構體、N-氧化物和前藥形式
其中m為1或2；n為0、1、2、3或4；R1為H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、雜芳基-C1-C3-烷基、2-羥基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3-烷基或雜芳氧基-C2-C3-烷基；其中任何芳基或雜芳基殘基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；R4和R5各自獨立地代表H、鹵素、甲基或者和其中的碳原子與它們連接的環一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；和R6代表芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH、雜芳基-NH、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；其中單獨或作為另一基團的一部分的任何芳基或雜芳基殘基未被取代或被取代。如果被取代，則可以存在1、2、3、4或5個取代基，優選1或2個為非鹵素取代基，并獨立地選自芳基、芳基-C1-2-烷基、芳基羰基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基、雜芳基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基氨基、雜芳基氨基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷氧基、C3-6-環烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、C2-6-炔基、C2-6-鏈烯基或氟-C2-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基、羥基或氧代；其中作為芳基或雜芳基上的取代基的任何芳基或雜芳基殘基，單獨或作為另一基團的一部分，進而可以在一個或多個位置彼此獨立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代；條件是R2和R3不都為CH3；如果R1、R2、R4和R5為H，而R3為H或CH3，則R6不為3-吡啶氧基、6-甲基-2-硝基-3-吡啶氧基或2-氯-3-吡啶氧基；如果n＝0，則R6不為芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH或雜芳基-NH；和式(I)的化合物不為1-芐基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-喹喔啉-2-酮。
本發明的化合物可以看作式(Ib)代表的化合物的結構互變異構體，其中X1為O，公開在WO00/76984中。
在式(I)的化合物可以為光學異構體形式的情況下，本發明包括外消旋混合物以及單獨的對映異構體。
在式(I)的化合物包含可以互變異構形式存在的基團的情況下，本發明包括所述化合物的互變異構形式及其混合物。
在式(I)的化合物可以為幾何異構體的形式的情況下，本發明包括幾何異構體及其混合物。
根據另一方面，本發明提供根據以上式(I)的化合物，其用于治療多種疾病。
本發明的另一方面提供一種包含作為活性成分的根據以上式(I)的化合物，優選一起包含藥學上可接受的載體和可能需要的其它藥理學活性試劑的藥物組合物。
在另一方面，本發明提供一種用于治療患有以下疾病的人或動物受試者的方法與5-羥色胺有關，特別是與5-HT2A受體有關的障礙或醫學病癥，例如絞痛；雷諾氏現象；間歇性跛行；冠狀或外周血管痙攣；高血壓；纖維肌痛；血栓形成疾病(包括中風)；記憶障礙，例如阿耳茨海默氏病；精神分裂癥；強迫觀念與行為障礙；情緒障礙；孤獨癖；焦慮癥；抑郁癥(包括與糖尿病共存的抑郁)；性功能障礙；睡眠障礙，例如失眠和睡眠呼吸暫停；疼痛；物質濫用；錐體束外癥狀(例如與使用藥物如氟哌啶醇和氯丙嗪進行的精神抑制藥治療有關的錐體束外癥狀)；帕金森氏癥；青光眼，包括正常眼壓性青光眼；尿失禁，包括與糖尿病共存的尿失禁；絕經期和經絕后熱潮紅；支氣管收縮病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病；進食障礙，例如暴食性進食障礙、神經性食欲缺乏和貪食癥；糖尿病并發癥，例如腎病、神經病和視網膜病。
所述方法包括給需要這種方法(例如鑒定需要這種方法)的受試者(例如哺乳動物、人、馬、狗或貓)施用有效量的一種或多種式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、幾何異構體、互變異構體、光學異構體、N-氧化物和前藥形式 其中m為1或2；n為0、1、2、3或4；R1為H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、雜芳基-C1-C3-烷基、2-羥基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3-烷基或雜芳氧基-C2-C3-烷基；其中任何芳基或雜芳基殘基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；R4和R5各自獨立地代表H、鹵素、甲基或者和其中的碳原子與它們連接的環一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；和R6代表芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH、雜芳基-NH、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；其中單獨或作為另一基團的一部分的任何芳基或雜芳基殘基未被取代或被取代。如果被取代，則可以存在1、2、3、4或5個取代基，優選1或2個為非鹵素取代基，并獨立地選自芳基、芳基-C1-2-烷基、芳基羰基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基、雜芳基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基氨基、雜芳基氨基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷氧基、C3-6-環烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、C2-6-炔基、C2-6-鏈烯基或氟-C2-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基、羥基或氧代；其中作為芳基或雜芳基上的取代基的任何芳基或雜芳基殘基，單獨或作為另一基團的一部分，進而可以在一個或多個位置彼此獨立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代；條件是R2和R3不都為CH3；如果R1、R2、R4和R5為H，而R3為H或CH3，則R6不為3-吡啶氧基、6-甲基-2-硝基-3-吡啶氧基或2-氯-3-吡啶氧基；如果n＝0，則R6不為芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH或雜芳基-NH。
本發明另一方面涉及式(I)的化合物用于制備治療以下疾病的藥物的應用與5-羥色胺相關的障礙或醫學病癥，特別是與5-HT2A受體相關的障礙或醫學病癥，例如絞痛；雷諾氏現象；間歇性跛行；冠狀或外周血管痙攣；高血壓；纖維肌痛；血栓形成疾病(包括中風)；記憶障礙，例如阿耳茨海默氏病；精神分裂癥；強迫觀念與行為障礙；情緒障礙；孤獨癖；焦慮癥；抑郁癥(包括與糖尿病共存的抑郁)；性功能障礙；睡眠障礙，例如失眠和睡眠呼吸暫停；疼痛；物質濫用；錐體束外癥狀(例如與使用藥物如氟哌啶醇和氯丙嗪進行的精神抑制藥治療有關的錐體束外癥狀)；帕金森氏癥；青光眼，包括正常眼壓性青光眼；尿失禁，包括與糖尿病共存的尿失禁；絕經期和經絕后熱潮紅；支氣管收縮病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病；進食障礙，例如暴食性進食障礙、神經性食欲缺乏和貪食癥；糖尿病并發癥，例如腎病、神經病和視網膜病。
本文所述的方法還可以包括鑒定受試者需要治療前述疾病。
最后一種調節5-HT2A受體功能的方法是本發明的一方面。
本發明表征一種式(I)的化合物的制備方法，其中R6選自芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH或雜芳基-NH，所述方法是使下式(II)的化合物與任選取代的酚或硫代酚在溶劑中反應 其中m為1或2；n為1或2；X為OH；R1為H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、雜芳基-C1-C3-烷基、2-羥基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3-烷基或雜芳氧基-C2-C3-烷基；其中任何芳基或雜芳基殘基可以被以下基團取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；R4和R5各自獨立地代表H、鹵素、甲基或者和其中的碳原子與它們連接的環一起形成1H-喹喔啉-2-酮核。
本發明還表征一種式(I)的化合物的制備方法，其中R6選自芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH、雜芳基-NH、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基，所述方法是使下式(IV)的化合物 其中m為1或2；Hal為鹵素；R1為H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、雜芳基-C1-C3-烷基、2-羥基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3-烷基或雜芳氧基-C2-C3-烷基；其中任何芳基或雜芳基殘基可以被以下基團取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；R4和R5各自獨立地代表H、鹵素、甲基或者和其中的碳原子與它們連接的環一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；與堿金屬或堿土金屬堿鹽反應產生式(V)的化合物 其中
m為1或2；R1為H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、雜芳基-C1-C3-烷基、2-羥基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3-烷基或雜芳氧基-C2-C3-烷基；其中任何芳基或雜芳基殘基可以被以下基團取代C1-4烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；和R4和R5各自獨立地代表H、鹵素、甲基或者和其中的碳原子與它們連接的環一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；然后通過在適宜溶劑中的堿存在下，在提高的溫度下與式(VI)的化合物反應而N-烷基化式(V)的化合物R6-CH2-(CH2)n-Y (VI)其中n為0、1、2、3或4；Y為離去基團；和R6代表芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH、雜芳基-NH、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；和單獨或作為另一基團的一部分的其中任何芳基或雜芳基殘基未被取代或被取代。如果被取代的話，則可以存在1、2、3、4或5個取代基，優選1或2個為非鹵素取代基，并獨立地選自芳基、芳基-C1-2-烷基、芳基羰基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基、雜芳基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基氨基、雜芳基氨基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷氧基、C3-6-環烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、C2-6-炔基、C2-6-鏈烯基或氟-C2-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基、羥基或氧代；其中任何芳基或雜芳基殘基作為芳基或雜芳基上的取代基，單獨或作為另一基團的一部分，進而可以在一個或多個位置，優選一個位置彼此獨立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代。
發明詳述根據本發明，已開發出一類新的與人5-HT2A受體結合的化合物。所述化合物用作人5-HT2A受體的受體拮抗劑，并因此可以用于治療與5-羥色胺有關的障礙或醫學病癥，特別是與5-HT2A受體有關的障礙或醫學病癥。
首先解釋在以上具有通式(I)的化合物的定義中單獨和組合使用的不同術語。
表述“C1-6烷基”指含有1-6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。具體的C1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和正戊基。
相應地構造衍生的表述如“C1-6烷氧基”和“C1-6烷硫基”。C1-4烷氧基羰基的實例為叔丁氧基羰基。
本文所用的表述“C2-6鏈烯基”指含有2-6個碳原子的直鏈和支鏈鏈烯基。典型的實例包括乙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、二甲基烯丙基和丁烯基。
本文所用的表述“C2-6炔基”指含有2-6個碳原子的直鏈和支鏈炔基。典型的實例包括乙炔基和炔丙基。
本文所用的表述“C2-6烷酰基”指含有2-6個碳原子的直鏈和支鏈烷酰基。典型的實例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基。
表述“C3-6-環烷基”指含有3-6個碳原子的環烷基。具體的C3-6-環烷基為環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
“雜原子”意指氮、氧、硫，并在雜環(包括雜芳環和飽和及部分飽和雜環)，還指硒。
“氧代”意指被被氧取代的基團，特別是芳基或雜芳基殘基通過雙鍵與環外氧原子連接。
“MPLC”意指中壓液相色譜法。
本文所用的術語“堿”代表在反應過程中能夠接受質子的試劑。堿的實例包括碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸銫；鹵化物，例如氟化銫；磷酸鹽，例如磷酸鉀、磷酸二氫鉀和磷酸氫鉀；氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；醇鹽，例如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鋰；烷基胺，例如三乙基胺、二異丙基胺和二異丙基乙基胺；雜環胺，例如4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、1-甲基咪唑、吡啶；雙環胺，例如1，8-二氮雜雙環(4.3.0)十一碳-7-烯；和氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀。特定轉化選擇的堿取決于進行反應的原料、溶劑的性質和反應進行的溫度。
術語“芳基”意指包括具有6-10個環碳原子的芳環(一環或二環)，例如苯基、1-萘基、2-萘基、1，2，3，4-四氫萘基和茚滿基。芳基可以通過任何環上的碳原子連接到分子的剩余部分。
術語“雜芳基”意指一環或二環芳香環系統，僅一個環必需是芳香的，且該雜芳基部分可以通過任何環上的碳或氮原子連接到分子的剩余部分，并具有5-10個環原子(一環或二環)，其中一個或多個環原子不為碳，例如氮、硫、氧和硒。這種雜芳環的實例為吡咯，咪唑，噻吩，呋喃，噻唑，異噻唑，噻二唑，噁唑，異噁唑，噁二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吡唑，三唑，四唑，苯并二氫吡喃，異苯并二氫吡喃，香豆素，喹啉，喹喔啉，異喹啉，酞嗪，噌啉，喹唑啉，吲哚，異吲哚，二氫吲哚，異二氫吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，2，3-二氫苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噁唑，2H-色烯，苯并異噁唑，1，3-苯并噁噻唑，2，1，3-苯并噁二唑，苯并噻唑，2，1，3-苯并噻二唑，2，1，3-苯并硒二唑，苯并咪唑，吲唑，2，3-二氫-1，4-苯并二噁英，1，3-苯并二噁唑，1，2，3，4-四氫喹啉，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，1，5-萘啶，1，8-萘啶，3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪、2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪和1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。如果雙環芳基或雜芳基被取代，則它可以在任何環上被取代。
鹵素包括氟、氯、溴或碘，優選氟、氯或溴。氟在作為取代基的R6的部分時是優選的鹵素。
如果以上表明芳基和雜芳基殘基可以被取代(在一個或多個位置)，這適用于芳基和雜芳基本身和任何包含芳基或雜芳基殘基的組合基團，例如雜芳基-C1-3-烷基和芳基羰基。
術語“N-氧化物”在化合物中出現時意指一個或多個氮原子，為N-氧化物形式(N→O)。
術語“前藥形式”意指藥理學上可接受的衍生物，例如氨基甲酸酯或酰胺，所述衍生物在體內生物轉化形成活性藥物。參照Goodman和Gilman′s，The Pharmacological basis of Therapeutics，8thed.，McGraw-Hill，lilt.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs，p.13-15，and″The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction″by Richard B.Silverman.Chapter 8，p352(AcadernicPress，Inc.1992.ISBN 0-12-643730-0)。
“藥學上可接受的”意指可用于制備一般安全、無毒并且不是生物學上不期望的藥物組合物，包括可用于獸醫用和人藥用。
“藥學上可接受的鹽”意指如上述的藥學上可接受的鹽，且它具有期望的藥理學活性。這些鹽包括與諸如以下的有機和無機酸形成的酸加成鹽氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、草酸、甲苯磺酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸、三氟乙酸、羥乙基碘酸(即2-羥基乙基磺酸)等。
表述“包括”意指“包括但不限于”。因此，可以存在其它未提及的物質、添加劑或載體。“錐體束外癥狀”是在施用精神抑制藥時可能表現的癥狀。所述癥狀包括似帕金森氏病癥狀，其中患者經歷肌強直和震顫。某些患者經歷靜坐不能和急性肌緊張異常反應。
實施例部分提及的表述“N-t-BOC衍生物”或“N-t-BOC中間產物”指式(I)的化合物，其中R1為叔丁氧基羰基(t-BOC)。
優選的本發明的實施方案為式(I)的化合物，其中n＝1；R1、R2、R3、R4和R5各自為H；和
R6為苯氧基，其中該苯氧基上的苯環未被取代或被取代。如果被取代的話，則可以存在1、2、3、4或5個取代基，優選1或2個為非鹵素取代基。該R6苯氧基上優選的取代基的實例獨立地選自鹵素、2-丙烯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、苯基、苯氧基、苯甲酰基和C3-6-環烷基；其中任何苯基、苯氧基或苯甲酰基進而可以在1、2或3個位置被取代，優選被鹵素取代。R6還可以被2，4，5-三氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2，4-二氟苯氧基、2，3，4-三氟苯氧基、2-氟-4-氯苯氧基、4-溴苯氧基和2，3-二氯苯氧基取代。
另一個優選的本發明的實施方案為式(I)的化合物，其中n＝1；R1為甲氧基-C2-C4-烷基或直鏈C1-C4-烷基；R2、R3、R4和R5各自為H；和R6為2，4，5-三氟苯氧基。
另一個優選的本發明的實施方案為式(I)的化合物，其中n＝1；R1、R2、R3、R4和R5各自為H；和R6為2-氧代-1，3-苯并噁硫醇-5-基氧。
另一個優選的本發明的實施方案為式(I)的化合物，其中n＝0；R1、R2、R3、R4和R5各自為H；和R6為苯基，其中該苯基可以在1、2、3、4或5個位置被鹵素，優選氟取代。甚至更優選R6代表2，4，5-三氟苯基。
優選的上述通式(I)的化合物為●1-[2-(2-氟-4-硝基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-{2-[(2-氧代-2H-色烯-7-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，
●3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，3，5，6-四氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-環戊基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(1，2-苯并異噁唑-3-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-([1，1′-聯苯基]-3-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，3，4-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-{2-[(2-氧代-1，3-苯并惡硫醇-5-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(3-羥基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●3-(1-哌嗪基)-1-[2-(6-喹喔啉基氧)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，●1-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]乙基}-3-(1-哌嗪基)-吡嗪-2(1H)-酮，●3-(1-哌嗪基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，
●1-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-{4-苯氧基-(苯氧基)}乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-異丙基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2-甲硫基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(3-甲氧基苯硫基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-{(4-烯丙基-2-甲氧基)苯氧基}乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，
●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-異丙基苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2-甲硫基苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-(2，4，5-三氟芐基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●3-哌嗪-1-基-1[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-乙基]-1H-喹喔啉-2-酮，●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-正丁基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基]-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-異丙基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-{2-[(5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●1-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，
●1-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，●3-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-吡嗪-2(1H)-酮，●3-[4-(2-苯氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-吡嗪-2(1H)-酮，●3-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，鹽酸鹽，●3-(4-芐基哌嗪-1-基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，鹽酸鹽，●3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，●3-哌嗪-1-基-1-[2-(3-噻吩基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，●3-哌嗪-1-基-1-[2-(2-噻吩基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，●1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，●1-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基氧)乙基]-3-吡嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，●1-[2-(苯硫基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，●1-(3-氧代-3-苯基丙基)-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，和●1-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，和它們的藥理學上可接受的鹽和溶劑化物。
如上述，本發明的化合物用于在人或動物，例如包括寵物中治療，包括預防性治療與五羥色胺有關，特別是與5-HT2A受體有關的障礙或醫學病癥，例如絞痛；雷諾氏現象；間歇性跛行；冠狀或外周血管痙攣；高血壓；纖維肌痛；血栓形成疾病，包括中風；記憶障礙，例如阿耳茨海默氏病；精神分裂癥；強迫觀念與行為障礙；情緒障礙；孤獨癖；焦慮癥；抑郁癥，包括與糖尿病共存的抑郁；性功能障礙；睡眠障礙，例如失眠和睡眠呼吸暫停；疼痛；物質濫用；錐體束外癥狀(例如與使用藥物如氟哌啶醇和氯丙嗪進行的精神抑制藥治療有關的錐體束外癥狀)；帕金森氏癥；青光眼，包括正常眼壓性青光眼；尿失禁，包括與糖尿病共存的尿失禁；絕經期和經絕后熱潮紅；支氣管收縮病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病；進食障礙，例如暴食性進食障礙、神經性厭食癥和貪食癥；糖尿病并發癥，例如腎病、神經病和視網膜病。
放射標記形式的本發明的化合物可以用作診斷試劑。
制備方法本發明還涉及本文所述的任何分子式的化合物的制備方法，所述方法包括使任何一種或多種本文所述的分子式的化合物反應，包括本文所述的任何方法。
在一方面，本發明是本文所述的式(I)的化合物的一種制備方法。以上通式(I)的化合物可以通過常規方法或者類似于常規方法、特別是根據或者類似于以下的方法制備如下制備式(I)的化合物使下式(II)的化合物 其中m為1或2；n為1或2；X為OH；和R1、R2、R3、R4和R5如關于式(I)的定義；與1-10摩爾當量的任選取代的苯或硫代酚在Mitsunobu條件(參考Org.Reactions 1992，42，335-656和Tetrahedron Lett.1995，36，3789-3792)下反應產生式(I)的化合物 其中m代表1或2；n代表1或2；R1、R2、R3、R4、R5和n如關于式(I)的定義；R6選自芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH或雜芳基-NH、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；其中單獨或作為另一基團的一部分的任何芳基或雜芳基殘基未被取代或被取代。如果被取代的話，則可以存在1、2、3、4或5個取代基，優選1或2個為非鹵素取代基，并獨立地選自芳基、芳基-C1-2-烷基、芳基羰基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基、雜芳基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基氨基、雜芳基氨基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷氧基、C3-6-環烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、C2-6-炔基、C2-6-鏈烯基或氟-C2-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基、羥基或氧代；其中任何芳基或雜芳基殘基作為芳基或雜芳基上的取代基，單獨或作為另一基團的一部分，進而可以在一個或多個位置，優選一個位置彼此獨立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代。
典型地，該Mitsunobu反應在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或1，1′-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺(TMAD)、優選TMAD和三苯基膦或三正丁基膦、優選三苯基膦存在下，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或四氫呋喃(THF)，特別是DMF中，或在適宜的溶劑混合物，例如THFDMF中，在-25至50℃、典型在室溫下進行1-48小時。
對于R1為H的式(I)的化合物，對應的式(II)的中間產物中的R1為適宜的保護基，優選叔丁氧基羰基(t-BOC)或三苯甲基。
式(II)的中間產物可以根據如WO00/76984和實施例73-75所述的方法制備。
由式(II)的化合物生產式(I)的化合物的上述方法可以產生包含根據本發明的式(I)的目標化合物和WO00/76984公開的對應的式(Ib)的結構異構體的結構互變異構體的混合物。二種結構互變異構體的比率可能隨所用的實驗條件而變。這些化合物可以通過常規技術，包括色譜法，例如硅膠柱色譜法或制備HPLC法來常規地分離。各結構互變異構體的同一性可以通過光譜技術，例如核磁共振(NMR)光譜法，包括質子和碳NMR(1H NMR和13C NMR)光譜法和紅外光譜法(IR)來確定。
可選擇地，式(I)的化合物還可以通過以下方法制備使式(IV)的化合物 其中m為1或2；
Hal為鹵素，典型為氯；和R1、R2、R3、R4和R5如式(I)定義；與堿金屬或堿土金屬堿鹽，例如氫氧化物或碳酸鹽，如NaOH或K2CO3，在水性介質，例如水二甲亞砜(DMSO)中，在25-150℃下反應產生式(V)的化合物， 其中m、R1、R2、R3、R4和R5如關于式(I)的定義，然后通過在適宜溶劑中的堿存在下，與式(VI)的化合物反應而N-烷基化式(V)的化合物R6-CH2-(CH2)n-Y (VI)其中n為0、1、2、3或4；Y為離去基團，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯、溴或碘；和R6代表芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH、雜芳基-NH、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；和單獨或作為另一基團的一部分其中任何芳基或雜芳基殘基可以未被取代或被取代。如果被取代的話，則可以存在1、2、3、4或5個取代基，優選1或2個為非鹵素取代基，并獨立地選自芳基、芳基-C1-2-烷基、芳基羰基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基、雜芳基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基氨基、雜芳基氨基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷氧基、C3-6-環烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、C2-6-炔基、C2-6-鏈烯基或氟-C2-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基、羥基或氧代；其中任何芳基或雜芳基殘基作為芳基或雜芳基上的取代基，單獨或作為另一基團的一部分，進而可以在一個或多個位置，優選一個位置彼此獨立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代；所述反應典型地在堿，例如堿金屬氫化物，如氫化鈉或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀(t-BuONa或t-BuOK)或碳酸鉀或碳酸銫等存在下，在適宜的溶劑如THF、二噁烷、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、DMSO或乙腈中，適于在提高的溫度下，典型地為所用溶劑的回流溫度下進行。在式(VI)中的Y不為碘的情況下，該N-烷基化反應可以在碘化鈉或碘化鉀存在下完成。
對于R1為H的式(I)的化合物，式(V)的中間產物中的R1為適宜的保護基，優選叔丁氧基羰基(t-BOC)或三苯甲基。
式(I)的中間產物可以根據WO00/76984和實施例54步驟1和實施例55步驟1的方法來制備。
如果R1為氮保護基，例如叔丁氧基羰基(t-BOC)或三苯甲基，則取代基N-脫保護通過常規方法，例如Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，1991所述的方法來完成。
以上得到的式(I)的化合物可以通過本領域中已知的方法轉化成另一種式(I)的化合物。可以引入不同的基團，例如為式(I)中的R1引入C1-6-烷基。所述的條件可以是實施例52步驟2、實施例53步驟2和實施例60-63所述的條件。
用于上述合成途徑的化學物質可以包括，例如溶劑、試劑、催化劑、保護基和脫保護基試劑。上述的方法還可以包括在這里特指的步驟之前或之后的步驟，以加入或除去適宜的保護基，從而最終允許合成上述任何分子式的化合物、它們的鹽形式或包含所述化合物或它們的鹽形式的組合物。此外，不同的合成步驟可以可替代選擇的順序或次序進行，以得到目標化合物。用于合成可應用的式(I)的化合物的合成化學轉化和保護基方法(保護和脫保護)在本領域中是已知的，例如包括在以下文獻中公開的方法R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，3rdEd.，John Wiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)以及隨后的版本。
可以進行上述的方法以得到游離堿形式或作為酸加成鹽的本發明的化合物。藥學上可接受的酸加成鹽可以通過以下方法獲得將游離堿溶于適宜的有機溶劑，并根據關于由堿化合物制備酸加成鹽的常規方法用酸處理溶液。加成鹽形成酸的實例為馬來酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、苯甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸等。
式(I)的化合物可以具有一個或多個手性碳原子，因此它們可以光學異構體的形式獲得，例如作為純對映異構體，或者作為對映異構體的混合物(外消旋體)或作為包含非對映異構體的混合物。將光學異構體混合物分離得到純對映異構體在本領域中是已知的，例如可以通過用光學活性(手性)酸分步結晶鹽或者通過在手性柱上進行色譜分離來獲得。
制備式(I)的化合物所必需的原料是已知的，或者可以與已知化合物的制備類似地制備。
根據本發明，游離堿或與生理學上可接受的酸形成的鹽形式的式(I)的化合物可以根據公知的制藥方法處理成為適宜的蓋侖制劑，例如用于口用、注射、鼻噴霧給藥等的組合物。根據本發明的這些藥物組合物包含有效量的式(I)的化合物和相容的藥學上可接受的載體材料或稀釋劑，這在本領域中是已知的。載體可以是任何惰性材料，是有機或無機的，適于腸、經皮、皮下或腸胃外給藥，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥乙酸淀粉鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石、膠態二氧化硅等。這些組合物還可以包含其它藥理學活性試劑和常規添加劑，例如穩定劑、潤濕劑、乳化劑、調味劑、緩沖劑等。
根據本發明的組合物例如可以制成適于口服的固體或液體形式，例如片劑、丸劑、膠囊、散劑、糖漿、酏劑、可分散顆粒、錠劑、栓劑等，或者用于腸胃外給藥的無菌溶液、懸浮液或乳液形式，噴霧劑如鼻噴霧劑、透皮制劑如貼劑等。
如上述，本發明的化合物可以用于在人或動物中治療5-羥色胺有關，特別是與5-HT2A受體有關的障礙或醫學病癥，例如絞痛；雷諾氏現象；間歇性跛行；冠狀或外周血管痙攣；高血壓；纖維肌痛；血栓形成疾病，包括中風；記憶障礙，例如阿耳茨海默氏病；精神分裂癥；強迫觀念與行為障礙；情緒障礙；孤獨癖；焦慮癥；抑郁癥(包括與糖尿病共存的抑郁)；性功能障礙；睡眠障礙，例如失眠和睡眠呼吸暫停；疼痛；物質濫用；錐體束外癥狀(例如與使用藥物如氟哌啶醇和氯丙嗪進行的精神抑制藥治療有關的錐體束外癥狀)；帕金森氏癥；青光眼，包括正常眼壓性青光眼；尿失禁，包括與糖尿病共存的尿失禁；絕經期和經絕后熱潮紅；支氣管收縮病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病；進食障礙，例如暴食性進食障礙、神經性食欲缺乏和貪食癥；糖尿病并發癥，例如腎病、神經病和視網膜病。
本發明還涉及一種治療或預防與5-HT2A-受體有關的病癥或醫學癥狀。所述方法包括給需要的受試者(例如哺乳動物、人、馬、狗或貓)施用有效量的一種或多種上述任何分子式的化合物、它們的鹽形式或包含這些化合物或它們的鹽形式的組合物。
本發明保護范圍內還包括一種用于調節(例如抑制)5-HT2A受體活性的方法。上述的障礙和醫學病癥可以用5-HT2A拮抗劑治療。所述方法包括給需要的受試者施用有效量的一種或多種上述任何分子式的化合物、它們的鹽形式或包含這些化合物或它們的鹽形式的組合物。
本文所述的方法還可以包括鑒定需要治療上述障礙或醫學病癥的受試者的步驟。
所述鑒定可以由受試者或者健康護理專家判斷，并可以是主觀的(例如評價)或客觀的(例如通過試驗診斷方法測定)。
“有效量”指賦予受治療的受試者治療效果的化合物的數量。治療效果可以是客觀的(即通過某些試驗或標記來測定)或者主觀的(即受試者給出對效果的描述和感覺)。為進行臨床應用，將本發明的化合物制成用于口、直腸、腸胃外或其它給藥方式的藥物制劑。通常活性化合物的數量占制劑的0.1-95wt％，優選是腸用制劑的0.2-20wt％，并優選是品服制劑的1-50wt％。
活性物質的典型劑量在寬范圍內變化，并取決于多種因素，例如各患者的個體需要和給藥途徑。一般地，口服和腸胃外劑量范圍為5-1000mg/天活性物質，優選50-150mg/天。
特定化合物的劑量水平，服藥頻率、給藥方式隨多種因素而變，所述因素包括所用的特定化合物的效力、該化合物的代謝穩定性和作用時間長度、患者的年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄率、藥物聯合、待治療的癥狀的嚴重程度和患者正接受的治療。
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現在用以下實施例例示本發明，但所述實施例用于例示目的，而不意在限定本發明的范圍。
實施例總則。用Bruker DPX 400，Bruker DRX 500，Jeol 270或VarianUnity Inova 400分光計記錄NMR光譜。用硅膠60(230-400目，E.Merck)進行柱色譜處理。用YMC OPS-AQ CombiPrep柱(50×20mm，i.d.，5μm粒徑，120)進行制備HPLC純化，使用不同梯度的含乙腈-水0.1％TFA作為洗脫劑，流速為30mL/分，使用配備Gilson泵、DynamaxUV-1檢測器和Finnigan Mass檢測器的LC/MSGilson-Finnigan儀器。在ACE C8柱(50×4.6mm)上，使用不同梯度的含有0.005M乙酸銨的乙腈-水完成分析用反相HPLC分析，其流速為1mL/分，使用Waters ZQ LC-MS裝置。″Speed-vac″指Speed-vac Plus SC250DDA或Gene-vac DD-4。在Micromass LCT儀器上使用電噴霧電離來確定準確的質量分析。用Biovitrum AB，Stockholm，Sweden的MikroKemi AB，Uppsala，Sweden或Elementar Vario EL儀器進行元素分析，且報道的結果在理論值的±0.4％范圍內。熔點，如果提供的話，用Buchi Meltingpoint B-545，Electrothermal IA 9000或Gallenkamp MPD350儀器獲得并且不校正。中間產物2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇如WO00/76984，實施例52，步驟2制備。
實施例11-[2-(2-氟-4-硝基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，鹽酸鹽。
將2-氟-4-硝基苯酚(732mg，4.66mmol)，2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.375g，4.240mmol)和三苯基膦(1.22g，4.66mmol)溶于THF(8mL)，并分3部分加入1，1′-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺(TMAD；802mg，4.66mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌過夜，然后離心。將上清液真空濃縮。將剩余物溶于EtOAc，并用5％NaHCO3和鹽水洗滌。將有機層真空濃縮并用快速色譜法純化剩余物，使用EtOAc/甲苯(4∶6)作為洗脫劑得到451mg(23％)標題化合物，為其N-t-BOC衍生物。用三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷/H2O(36∶60∶4，3.6mL)將N-t-BOC中間產物(440mg，0.949mmol)處理45分鐘。將溶液真空濃縮，并用醚沉淀剩余物。將此物質溶于50％MeOH水溶液(15mL)并通過陰離子交換樹脂(Dowex-1 X8，Cl-；4g)，用50％MeOH水溶液洗脫。真空蒸發溶劑得到標題化合物。產量364mg(96％)；mp 105-108℃；MS-EI m/z 363(M)+.分析值(C16H18N5O4F·1.1 HCl 0.2H2O)C，H，N。
實施例21-{2-[(2-氧代-2H-色烯-7-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，鹽酸鹽。
在20分鐘內將偶氮二甲酸二乙酯(DEAD；0.63mL，4.0mmol)加到在THF(15mL)中的7-羥基香豆素(713mg，4.40mmol)、2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.29g，4.00mmol)和三苯基膦(1.05g，4.00mmol)的攪拌的混合物中。將反應混合物于室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，并在重復用硅膠色譜法純化剩余物，分別使用EtOAc/甲苯和二氯甲烷/MeOH(96∶4)作為洗脫劑，得到871mg(46％)標題化合物，為它的N-t-BOC衍生物。用TFA/二氯甲烷/H2O(40∶55∶5；4.2mL)將N-t-BOC中間產物(800mg，1.71mmol)處理70分鐘。蒸發溶液，并用醚沉淀剩余物。將此物質(843mg)溶于50％MeOH水溶液(10mL)并通過陰離子交換樹脂(Dowex-1 X8，Cl-，5g)，用50％MeOH水溶液洗脫。進一步通過用在Li ChroprepRP-18(Merck)反相硅膠(5×2.5cm)色譜法純化所得的鹽酸鹽標題化合物，用在0.02MHCl中的25％乙腈洗脫。收集含產物餾分，真空濃縮，并凍干得到600mg(85％)標題化合物。MS-EIm/z 368(M)+。分析值(C19H20N4O4·HCl·0.7H2O)C，H，N。
實施例33-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，鹽酸鹽。
將2，4，5-三氟苯酚(533mg，3.60mmol)、2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(972mg，3.00mmol)、TMAD(619mg，3.60mmol)和結合聚合物的三苯基膦(Fluka)(1.2g，3.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中于氮氣氛下振蕩大約21小時。濾出聚合物，并用二氯甲烷洗滌。蒸發溶劑，將剩余物溶于CHCl3，并用1MNa2CO3和鹽水洗滌。在真空下除去溶劑，并用硅膠柱色譜法純化剩余物，使用CHCl3→CHCl3/MeOH(98∶2)作為洗脫劑，得到791mg(58％)標題化合物，為其N-t-BOC衍生物。用TFA/二氯甲烷/H2O(42∶53∶5；4mL)處理N-t-BOC中間產物(700mg，1.54mmol)，在室溫下保持并攪拌50分鐘。將溶液濃縮，并用MeOH/醚沉淀剩余物。將此物質溶于50％MeOH水溶液，并通過陰離子交換樹脂(Dowex-1 X8，Cl-，4g)，用50％MeOH水溶液洗脫。在真空下蒸發溶劑得到標題化合物。產量513mg(85％)；mp193-195℃；MS-EI mlz 354(M)+；HRMS m/z計算值C16H17F3N4O2(M)+354.1304，實測值354.1301。分析值(C16H17F3N4O2·HCl)C，H，N。
分離為其乙酸鹽的此化合物還已根據實施例65的方法，用2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基甲磺酸酯代替2-(4-烯丙基-2-甲氧基-苯氧基)-乙基甲磺酸酯來制備。
實施例43-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，3，5，6-四氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，鹽酸鹽。
將2，3，5，6-四氟苯酚(556mg，3.35mmol)、2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.01g，3.10mmol)和三苯基膦(813mg，3.10mmol)溶于THF(10mL)，并在50分鐘內分3部分加入TMAD(533mg，3.10mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌過夜。濾出少量的白色沉淀。蒸發濾液，再溶于醚，并再次過濾。用5％NaHCO3和鹽水洗滌濾液，真空濃縮，并用快速色譜法純化剩余物，用EtOAc/甲苯(3∶7，然后用1∶4)作為洗脫劑。如此得到584mg(40％)標題化合物，為其N-t-BOC衍生物。用TFA/二氯甲烷/H2O(42∶53∶5；3.1mL)在室溫下將N-t-BOC中間產物(568mg，1.20mmol)處理并攪拌50分鐘。將溶液蒸發，并用MeOH-醚沉淀剩余物。將此產物溶于50％MeOH水溶液，并通過陰離子交換樹脂(Dowex-1 X8，Cl-，4g)，用50％MeOH水溶液洗脫。真空蒸發溶劑得到標題化合物。產量453mg(92％)；mp196-198℃(分解)；MS-EI mlz 372(M)+；HRMS mlz計算值C16H16F4N4O2(M)+372.1209，實測值372.1196。分析值(C16H16F4N4O2·HCl)C，H，N。
實施例51-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，鹽酸鹽。
將五氟苯酚(608mg，3.30mmol)、2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.01g，3.10mmol)和三苯基膦(813mg，3.10mmol)溶于THF(5mL)，并分3部分加入TMAD(533mg，3.1mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌過夜。濾出少量白色沉淀。在真空下濃縮濾液，并將剩余物溶于醚，用5％NaHCO3和鹽水洗滌。在真空下除去溶劑，并通過快速色譜法純化剩余物，使用甲苯/EtOAc(3∶7，然后用1∶4)作為洗脫劑得到332mg(22％)標題化合物，為它的N-t-BOC衍生物。用TFA/二氯甲烷/H2O(42∶53∶5；1.74mL)將此物質(0.677mmol)處理1小時。蒸發溶液，并用MeOH/醚沉淀剩余物。將此產物溶于50％MeOH水溶液，并通過陰離子交換樹脂(Dowex-1X8，Cl-，4g)，用50％MeOH水溶液洗脫。真空蒸發溶劑得到標題化合物。產量275mg(92％)。MS-EI m/z 390(M)+。HRMS m/z計算值C16H15F5N4O2(M)+390.1115，實測值390.1106。分析值(C16H15F5N4O2·HCl)C，H，N。
實施例61-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
室溫下將1，1′-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺(TMAD；0.217g，1.26mmol)加到在THF(1mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.324g，1.00mmol)、三苯基膦(0.324g，1.23mmol)和4-氯-氟苯酚(0.217g，1.48mmol)的攪拌的混合物中。2小時后，濃縮反應混合物，并用TFA/二氯甲烷/H2O(45∶50∶5)將粗制的標題化合物的N-t-BOC衍生物N-脫保護。用硅膠色譜法純化，使用EtOAc/甲苯(4∶6)作為洗脫劑，得到0.123g(35％)標題化合物，為一種黃色油。HRMS m/z計算值C16H15ClFN4O2(M)+352.1102，實測值352.1098。
實施例71-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
根據實施例6所述的方法，從3-氰基苯酚(0.149g，1.25mmol)開始制備標題化合物。如此得到115mg(35％)標題化合物，為一種黃色固體mp 49-52℃。HRMS m/z計算值C17H19N5O2(M)+325.1539，實測值325.1549。
實施例81-[2-(4-環戊基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
根據實施例6所述的方法，從4-環戊基苯酚(0.203g，1.25mmol)開始制備標題化合物。如此得到30mg(8％)標題化合物，為一種黃色油。HRMS m/z計算值C21H28N4O2(M)+368.2212，實測值368.2193。
實施例91-[2-(1，2-苯并異噁唑-3-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，二鹽酸鹽。
通過以下方法制備標題物質將3-羥基苯并異噁唑(0.324g，1.0mmol)、三正丁基膦(PBu3；0.360mL，1.46mmol)、2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.324g，1.00mmol)溶于DMF(1mL)，并加入1，1′-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺(TMAD；0.215g，1.25mmol)。將反應物在Labwell微波反應器中于75W下加熱1分鐘。用硅膠色譜法純化標題化合物的N-t-BOC衍生物，使用MeOH/CHCl3(5∶95)作為洗脫劑。用TFA/二氯甲烷/H2O(45∶50∶5)完成隨后的N-脫保護。將標題化合物分離為一種黃色固體。產量0.085g(20％)；mp174-176℃。HRMS m/z計算值C17H19N5O3(M)+341.1488，實測值341.1496。
實施例101-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
將TMAD(0.060g，0.35mmol)溶于THF(1mL)和DMF(0.5mL)，并將溶液滴加到在THF(0.5mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.100g，0.310mmol)、三苯基膦(0.092g，0.35mmol)和3-甲氧基苯酚(0.124g，1.00mmol)的混合物中。將反應混合物于室溫下攪拌過夜，濃縮，并通過硅膠柱，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑。在真空下除去溶劑，用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)將標題化合物的N-t-BOC衍生物處理15分鐘。將混合物濃縮，并用硅膠色譜法純化，使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作為洗脫劑。濃縮含產物的餾分，用二氯甲烷/5％NaOH水溶液洗滌，并通過硅膠柱，使用二氯甲烷/MeOH(8∶2)作為洗脫劑，得到40mg(34％)標題化合物，為一種油。HRMS m/z計算值C17H22N4O3(M)+330.1692，實測值330.1677。
實施例111-[2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
將TMAD(0.060g，0.35mmol)溶于THF(1mL)和DMF(0.5mL)，并將此溶液滴加到在THF(0.5mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.100g，0.310mmol)、三苯基膦(0.092g，0.35mmol)和3-正丁氧基苯酚(0.166g，1.00mmol)的混合物中。將反應混合物于室溫下攪拌過夜，濃縮，并通過硅膠樹脂，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑。在真空下除去溶劑，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)將所得的N-t-BOC衍生物處理并攪拌15分鐘。濃縮混合物，并用硅膠色譜法純化剩余物，使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作為洗脫劑。濃縮含產物的餾分，用二氯甲烷/5％NaOH水溶液洗滌，并通過硅膠柱，使用二氯甲烷/MeOH(8∶2)作為洗脫劑得到97mg(7％)標題化合物。HRMS m/z計算值C20H28N4O3(M)+372.2161，實測值372.2149。
實施例121-[2-([1，1′-聯苯基]-3-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
將TMAD(0.060g，0.35mmol)溶于THF(1mL)和DMF(0.5mL)，并將所得的溶液滴加到在THF(0.5mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.100g，0.31mmol)、三苯基膦(0.092g，0.35mmol)和3-苯基苯酚(0.170g，1.00mmol)的混合物中。將反應混合物于室溫下攪拌過夜，濃縮，并通過硅膠柱，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑。在真空下除去溶劑，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)將所得的N-t-BOC衍生物處理并攪拌15分鐘。濃縮混合物，并用硅膠色譜法純化剩余物，使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作為洗脫劑。濃縮含產物的餾分，用二氯甲烷/5％NaOH洗滌，并通過硅膠柱，使用二氯甲烷/MeOH(8∶2)作為洗脫劑得到16mg(16％)標題化合物。HRMS m/z計算值C22H24N4O2(M)376.1899，實測值376.1888。
實施例133-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，3，4-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮。
室溫下將TMAD(0.207g，1.20mmol)加到在THF(1mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.324g，1.00mmol)、三苯基膦(0.315g，1.20mmol)和2，3，4-三氟苯酚(0.296g，2.00mmol)的溶液中。攪拌2小時后，真空濃縮混合物，并通過硅膠柱，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑。在真空下除去溶劑，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)將所得的N-t-BOC衍生物處理并攪拌15分鐘。濃縮混合物，并用硅膠色譜法純化剩余物，使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作為洗脫劑。濃縮含產物的餾分，用二氯甲烷/5％NaOH洗滌，并通過硅膠柱，使用二氯甲烷/MeOH(8∶2)作為洗脫劑得到62mg(17％)標題化合物。HRMS m/z計算值C16H17F3N4O2(M)+354.1304，實測值354.1321。
實施例141-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
室溫下將TMAD(0.207g，1.20mmol)加到在THF(1mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.324g，1.00mmol)、三苯基膦(0.315g，1.20mmol)和2，3-二氯苯酚(0.326g，2.00mmol)的溶液中。攪拌2小時后，真空濃縮混合物，并通過硅膠柱使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑。在真空下除去溶劑和，用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)將所得的N-t-BOC衍生物處理并攪拌15分鐘。濃縮混合物，并用硅膠色譜法純化剩余物，使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作為洗脫劑。濃縮含產物的餾分，用二氯甲烷/5％NaOH水溶液洗滌，并通過硅膠柱，使用二氯甲烷/MeOH(8∶2)作為洗脫劑得到60mg(16％)標題化合物。HRMS m/z計算值C16H18C12N4O2(M)+368.0807，實測值368.0818。
實施例151-[2-(1，3-苯并二噁唑-5-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
室溫下將TMAD(0.207g，1.20mmol)加到在THF(1mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.324g，1.00mmol)、三苯基膦(0.315g，1.20mmol)和芝麻酚(0.173g，1.25mmol)的溶液中。攪拌2小時后，濃縮反應混合物，并通過硅膠柱，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑。在真空下除去溶劑，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)將所得的N-t-BOC衍生物處理并攪拌15分鐘。濃縮混合物，并用硅膠色譜法純化剩余物，使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作為洗脫劑。濃縮含產物的餾分，用二氯甲烷/5％NaOH水溶液洗滌，并通過硅膠柱，使用二氯甲烷/MeOH(8∶2)得到78mg(23％)標題化合物。HRMS m/z計算值C17H20N4O4(M)+344.1485，實測值344.1474。
實施例161-[2-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
室溫下將TMAD(0.129g，0.750mmol)加到在THF(1mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.200g，0.620mmol)、三苯基膦(0.196g，1.23mmol)和2，4-二氟苯酚(0.160g，1.23mmol)的溶液中。攪拌2小時后，濃縮混合物，并通過硅膠柱，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑。在真空下除去溶劑，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)將所得的N-t-BOC衍生物處理并攪拌15分鐘。濃縮混合物，并用硅膠色譜法純化剩余物，使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作為洗脫劑。濃縮含產物的餾分，用二氯甲烷/5％NaOH水溶液洗滌，并通過硅膠柱，使用二氯甲烷/MeOH(8∶2)作為洗脫劑得到30mg(14％)標題化合物。HRMSm/z計算值C16H18F2N4O2(M)+336.1398，實測值336.1392。
實施例17和18.通用方法將TMAD(0.207g，1.20mmol)加到含有2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(0.325g，1.00mmol)、三苯基膦(0.328g，1.25mmol)和適宜的酚(1.25mmol)的混合物中。攪拌反應混合物直至原料消耗(通過HPLC2-6小時)，然后濃縮，并用硅膠色譜法純化，使用甲苯/EtOAc(9∶1 to 1∶1)作為洗脫劑。用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)將標題化合物的N-BOC衍生物處理并攪拌15分鐘。濃縮混合物，并用硅膠色譜法純化剩余物，使用梯度二氯甲烷→二氯甲烷/MeOH(8∶2)作為洗脫劑，得到標題化合物。
實施例171-{2-[(2-氧代-1，3-苯并噁硫醇-5-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從5-羥基-1，3-苯并噁硫醇-2-酮(0.210g，1.25mmol)開始制備標題化合物。產量0.147g(30％).HRMS m/z計算值C17H18N4O4S(M)+374.1049，實測值374.1044。分析值(C17H18N4O4S·C2F3HO2)C，H，N。
實施例181-[2-(3-羥基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從間苯二酚(0.276g，0.250mmol)開始制備標題化合物。產量0.159g(37％)。HRMS m/z計算值C16H20N4O3(M)+316.1535，實測值316.1546。
實施例193-(1-哌嗪基)-1-[2-(6-喹喔啉氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，鹽酸鹽。
室溫下將TMAD(0.55g，3.20mmol)加到在THF(10mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.00g，3.08mmol)、6-羥基喹喔啉*(0.45g，3.08mmol)和三苯基膦(0.85g，3.24mmol)的攪拌的混合物中。20小時后，濃縮反應混合物，并通過硅膠柱，使用甲苯/EtOAc(1∶1)作為洗脫劑。重復色譜法一次。在真空下除去溶劑，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；20mL)將所得的N-t-BOC衍生物處理并攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，將其溶于0.1M HCl水溶液，并用甲苯洗滌。將水相冷凍并凍干，溶于EtOH并濃縮得到0.843g(70％)標題化合物。HRMS m/z計算值C18H20N6O2(M)+352.1648，實測值352.1642。如J.Org.Chem.1951，16，438-442所述制備。
實施例201-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]乙基)-3-(1-哌嗪基)-吡嗪-2(1H)-酮，富馬酸鹽。
室溫下將3-二甲基氨基苯酚(0.97g，3.70mmol)、三苯基膦(0.97g，3.70mmol)和TMAD(0.64g，3.70mmol)加到在無水THF(10mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.2g，3.7mmol)的溶液中。24小時后，將反應混合物過濾，并真空濃縮。對殘余物進行硅膠柱色譜處理，使用包含5％三乙基胺的甲苯/EtOAc(3∶1)作為洗脫劑，得到1.30g(81％)標題化合物的N-t-BOC衍生物，為一種油。將此物質(1.28g，2.89mmol)溶于二氯甲烷(5mL)并加入TFA(5mL)。在室溫下攪拌14小時后，將反應混合物真空濃縮。將剩余物溶于二氯甲烷，并依次用2M NaOH、H2O和鹽水洗滌溶液。用MgSO4干燥有機層，并真空濃縮。用硅膠色譜法純化剩余物，使用包含5％三乙基胺的EtOAc/MeOH(3.5∶0.5)作為洗脫劑得到0.35g標題化合物的游離堿。將此物質(1.03mmol)溶于無水MeOH(3mL)，并滴加在無水MeOH(3mL)中的和富馬酸(0.12g，1.03mmol)。滴加二乙醚。過濾收集形成的沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到0.37g(22％)標題化合物；mp.180-191℃。分析值(C18H25N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實施例213-(1-哌嗪基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-2(1H)-吡嗪酮。
將(TMAD；129mg，0.75mmol)加到在THF(1.5mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(200mg，0.62mmol)、三苯基膦(323mg，1.23mmol)、3-羥基三氟甲苯(199mg，1.23mmol)的混合物中。室溫下攪拌1小時后，將反應混合物真空濃縮，并用硅膠色譜法純化剩余物，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑。濃縮含產物的餾分，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5)將所得的N-t-BOC衍生物處理并攪拌30分鐘。將混合物在加速真空下濃縮過夜，并用硅膠色譜法純化剩余物，使用CHCl3/MeOH(9∶1)作為洗脫劑，得到109mg(49％)標題化合物。HRMS m/z計算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，實測值368.1465。
實施例22-25通用方法室溫下將T-MAD(256mg，1.5mmol)加到在無水THF(3mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(400mg，1.24mmol)、三苯基膦(646mg，2.46mmol)和適宜的酚(1.23mmol)的混合物中。攪拌4小時后，將反應混合物真空濃縮，并用硅膠色譜法純化剩余物，使用甲苯/EtOAc(8∶2)作為洗脫劑。在真空下除去溶劑，并用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5)將所得的標題化合物的N-t-BOC衍生物處理30分鐘。在加速真空下將混合物濃縮過夜。用5M NaOH水溶液/二氯甲烷分配剩余物，并用K2CO3干燥有機層。在真空下除去溶劑，并用硅膠色譜法純化，使用CHCl3/MeOH(9∶1)作為洗脫劑得到標題化合物。
實施例221-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
根據上述方法，從3-氟苯酚(276mg，1.23mmol)開始制備標題化合物。產量228mg(58％).HRMS m/z計算值C16H19FN4O2(M)+318.1492，實測值318.1487。
實施例231-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
根據上述通用方法，從3-硝基苯酚(342mg，1.23mmol)開始制備標題化合物。產量195mg(46％)；mp171℃。HRMS m/z計算值C16H19N5O4(M)+345.1437，實測值345.1420。
實施例241-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
根據上述通用方法，從3-苯甲酰基苯酚(488mg，1.23mmol)開始制備標題化合物。產量120mg(24％)；mp69-70℃。HRMS m/z計算值C23H24N4O3(M)+404.1848，實測值404.1835。
實施例251-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
根據上述通用方法，從TMAD(384mg，2.25mmol)、2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(600mg，1.86mmol)、三苯基膦(969mg，3.69mmol)、3，5-二氟苯酚(239mg，1.84mmol)開始制備標題化合物。產量123mg(20％)；mp119-121℃。HRMS m/z計算值C16H18F2N4O2(M)+336.1398，實測值336.1409。
實施例26-47通用方法將TMAD(103mg，0.60mmol)加到在DMF(3.2mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(97mg，0.30mmol；實施例26-38)；或2-[3-(4-叔丁氧基羰基-3-甲基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇*(102mg，0.30mmol；實施例39-43)；或4-[3-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯**(102mg，0.30mmol；實施例44-47)、三苯基膦(157mg，0.60mmol)和適宜的酚(0.60mmol)in DMF(3.2mL)的混合物中。將混合物于氮氣氛和室溫下攪拌大約18小時。用C鹽使反應混合物過濾通過注射器，并在加速真空下干燥。將標題化合物的N-t-BOC衍生物溶于乙腈(1mL)，并用制備HPLC法純化。收集含產物的餾分，并在加速真空下濃縮。N-脫保護將N-t-BOC中間產物溶于二氯甲烷(2mL)，并在0℃下加入TFA(1mL)。將溫度升至室溫，并將混合物攪拌1小時。在加速真空下濃縮反應混合物得到標題化合物。*如實施例73所述制備。**如實施例75所述制備。
實施例261-[2-(苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從苯酚(56mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量22mg(18％)。HPLC純度100％。MS m/z 301(M+H)+。HRMS m/z計算值C16H20N4O2(M)+300.1586，實測值300.1575。
實施例271-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從2，6-二氟苯酚(78mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量55mg(41％)。HPLC純度99％。MS m/z 337(M+H)+。HRMS m/z計算值C16H18F2N4O2(M)+336.1398，實測值336.1400。
實施例281-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從2-氰基苯酚(71mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量47mg(36％)。HPLC純度96％.MS m/z 326(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H19N5O2(M)+325.1539，實測值325.1536。
實施例291-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從4-三氟甲基苯酚(97mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量20mg(14％)。HPLC純度100％。MS m/z 369(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，實測值368.1465。
實施例301-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從4-溴苯酚(104mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量29mg(20％)。HPLC純度99％。MS m/z 380(M+H)+。HRMS m/z計算值C16H19BrN4O2(M)+378.0691，實測值378.0680。
實施例311-[2-{4-苯氧基-(苯氧基)}乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從4-苯氧基苯酚(112mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量20mg(13％)。HPLC純度96％。MS m/z 393(M+H)+。HRMS m/z計算值C22H24N4O3(M)+392.1848，實測值392.1856。
實施例321-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從4-氟苯酚(67mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量36mg(28％)。HPLC純度100％。MS m/z 319(M+H)+。HRMSm/z計算值C16H19FN4O2(M)+318.1492，實測值318.1505。
實施例331-[2-(4-異丙基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從4-異丙基苯酚(82mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量59mg(43％)。HPLC純度99％。MS m/z 343(M+H)+。HRMS m/z計算值C19H26N4O2(M)+342.2056，實測值342.2062。
實施例34
1-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸酸鹽。
根據上述方法，從2，4，5-三氯苯酚(118mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量2.4mg(2％)。HPLC純度97％。MS m/z 403(M+H)+。
實施例351-[2-(2-甲硫基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從2-甲基硫烷基-苯酚(84mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量38mg(36％)。*HPLC純度97％。MS m/z347(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H22N4O2S(M)+346.1463，實測值346.1471。
實施例361-[2-(3-甲氧基苯硫基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從3-甲氧基-苯硫酚(84mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量23mg(22％)。HPLC純度85％。MS m/z 347(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H22N4O2S(M)+346.1463，實測值346.1468。
實施例371-[2-{(4-烯丙基-2-甲氧基)苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。根據 上述方法，從4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(99mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量69mg(47％)。HPLC純度98％。MS m/z371(M+H)+。HRMSm/z計算值C20H26N4O3(M)+370.2005，實測值370.2013。
實施例38
1-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從5，6，7，8-四氫-萘-2-醇(89mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量26mg(19％)。HPLC純度96％。MS m/z355(M+H)+。HRMS m/z計算值C20H26N4O2(M)+354.2056，實測值354.2070。
實施例391-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從2，6-二氟苯酚(78mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量71mg(51％)。HPLC純度99％。MS m/z 351(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H20F2N4O2(M)+350.1554，實測值350.1539。
實施例401-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從4-三氟甲基苯酚(97mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量82mg(55％)。HPLC純度99％。MSm/z 383(M+H)+。HRMS m/z計算值C18H21F3N4O2(M)+382.1617，實測值382.1617。
實施例411-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從4-溴苯酚(104mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量79mg(52％)。HPLC純度98％。MS m/z 394(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H21BrN4O2(M)+392.0848，實測值392.0857。
實施例42
1-[2-(苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從苯酚(56mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量30mg(32％)。HPLC純度100％。MS m/z 315(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H22N4O2(M)+314.1743，實測值314.1746。
實施例431-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從2，4，5-三氟苯酚(89mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量25mg(22％)。HPLC純度100％。MS m/z369(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，實測值368.1473。
實施例441-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從2，4，5-三氟苯酚(89mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量56mg(51％)。HPLC純度98％。MS m/z 369(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，實測值368.1454。
實施例451-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從4-氟苯酚(67mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量65mg(65％)。HPLC純度99％。MS m/z 333(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H21FN4O2(M)+332.1649，實測值332.1651。
實施例46
1-[2-(4-異丙基苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從4-異丙基苯酚(82mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產量49mg(46％).HPLC純度99％。MS m/z 357(M+H)+。HRMS m/z計算值C20H28N4O2(M)+356.2212，實測值356.2203。
實施例471-[2-{(2-甲硫基)苯氧基}乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
根據上述方法，從2-甲基硫烷基-苯酚(84mg，0.60mmol)開始制備標題化合物。產率51mg(47％)。HPLC純度98％。MS m/z361(M+H)+。HRMS m/z計算值C18H24N4O2S(M)+360.1620，實測值360.1611。
實施例481-(2，4，5-三氟芐基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
步驟13-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
將2-氯-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)吡嗪*(60g，0.20mol)加到100℃的NaOH(100g，2.50mol)、水(100mL)和DMSO(100g)的混合物中。攪拌3小時后，將混合物冷卻，并用甲苯(100g)和水(200mL)分配。將水(300mL)、碎冰(200g)、EtOAc(600g)和氯化鈉(100g)加到水層。分離水層，并用附加的一份EtOAc(600g)萃取水層。將合并的有機層真空濃縮得到38g(68％)標題化合物，1H和13C NMR數據支持所述的結構。HPLC純度100％。HRMS m/z計算值C13H20N4O3(M)+280.1535，實測值280.1530。*根據WO00/76984，實施例52，步驟1所述的方法制備。
步驟2.1-(2，4，5-三氟芐基)-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
向在THF(20mL)中的3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(在以上步驟1獲得；1.30g，4.66mmol)的溶液加入t-BuOK(0.53g，4.66mmol)，并將混合物于室溫下攪拌10分鐘。室溫下將所得的溶液滴加到在THF(20mL)中的2，4，5-三氟芐基溴(1.20g，5.33mmol)的攪拌的溶液。2小時后，將反應混合物冷卻至0℃，并用水(20mL)和EtOAc(50mL)分配。用鹽水(10mL)洗滌有機層，并用Na2SO4干燥。蒸發溶劑得到1.82g(96％)標題化合物，為一種油，其在靜置時結晶。可以用叔丁基甲基醚重結晶產物。HPLC純度94％。1NMR和MS分析支持所述的結構。
步驟3.1-(2，4，5-三氟芐基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
0℃下向在二氯甲烷(10mL)中的1-(2，4，5-三氟芐基)-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(在以上步驟2中獲得；0.50g，1.18mmol)的溶液滴加TFA(2mL)。室溫下攪拌1小時后，在真空下除去溶劑得到無色油。與醚研磨得到白色結晶，其在混合物冷卻至0℃后濾出。用冷醚洗滌結晶，并在50℃下真空干燥得到0.50g(98％)標題化合物。HPLC純度95％。1H NMR分析支持所述的結構。HRMS m/z計算值C15H15F3N4O(M)+324.1198，實測值324.1195。
實施例491-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
步驟1.3-(2，4，5-三氟苯基)丙酸。
將3-(2，4，5-三氟苯基)丙烯酸(3.50g，17.3mmol)溶于冰醋酸(40mL)，并用活性碳(～0.5g)處理。將混合物攪拌20分鐘，濾出碳，并用冰醋酸(20mL)洗滌。向所得的溶液加入擔載在碳上的Pd催化劑(0.45g，10％Pd)，并將混合物于氫氣氛和大氣壓下攪拌過夜。將懸浮液過濾，并真空濃縮。通過加入小體積的甲苯，然后進行真空濃縮而除去殘留的乙酸。所得的油在靜置時結晶，將其物質在50℃下真空干燥，得到3.34g(95％)標題化合物。
步驟2.3-(2，4，5-三氟苯基)丙-1-醇。*將3-(2，4，5-三氟苯基)丙酸(3.25g，16.0mmol；來自步驟1)溶于THF(15mL)并冷卻至0℃。30分鐘內往此溶液滴加Me2S·BH3(3.2mL，～32mmol)，然后將所得的混合物于70℃下加熱30分鐘。冷卻至0℃后，滴加6M Hcl水溶液(20mL)。將混合物于70℃下加熱1小時。冷卻至室溫后，用醚(2×20mL)萃取混合物，用鹽水洗滌合并的有機層，并用Na2SO4干燥。蒸發并真空干燥得到標題化合物，為一種無色液體(3.17g，根據HPLC純度為97％)，將其直接用于下一步。*先前在EP 369812中報道。
步驟3.3-(2，4，5-三氟苯基)丙基甲磺酸酯。
0℃下將甲磺酰氯(0.45g，3.88mmol)滴加到在二氯甲烷(5mL)中的3-(2，4，5-三氟苯基)丙-1-醇(0.46g，2.41mmol；來自步驟2)和三乙基胺(0.71g，7.0mmol)的溶液。將混合物于室溫下攪拌2小時。在醇完全消失后(HPLC監測)，加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)。用NaCl飽和水層并進行萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥并真空濃縮得到0.66g(100％)標題化合物，為一種黃色油。HPLC確定純度87％。將此物質直接用于下一步。
步驟41-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1)-吡嗪酮。
向在THF(10mL)中的3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(在實施例48中得到，步驟1；0.53g，1.91mmol)的溶液加入t-BuOK(0.21g，1.91mmol)，并將混合物于室溫下攪拌10分鐘。將所得的混合物滴加到在THF(10mL)中的3-(2，4，5-三氟苯基)丙基甲磺酸酯(0.66g，～2.1mmol；來自步驟3)的溶液。將混合物于35℃下攪拌3天。然后將溶液冷卻至0℃，并加入水(20mL)和EtOAc(25mL)。用NaCl(2g)飽和水相，并進行萃取。在分離并重復用EtOAc(15mL)萃取之后，用鹽水洗滌合并的有機層，并用Na2SO4干燥。真空濃縮得到0.75g淡黃色油，用硅膠柱色譜法將其純化，使用EtOAc/正己烷(4∶1)作為洗脫劑。如此得到0.50g(57％)標題化合物，為一種無色油。HPLC純度91％。1H NMR和MS分析支持所述的結構。
步驟5.1-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
0℃下將TFA(2mL)滴加到在二氯甲烷(10mL)中的1-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1F)-吡嗪酮(0.46g，1.02mmol；來自步驟4)的溶液。在室溫下攪拌1小時后，在真空下除去溶劑和TFA得到一種無色油。與醚一起研磨得到灰白色結晶，其在混合物冷卻至0℃后濾出。用冷醚洗滌結晶，并在50℃真空干燥得到0.38g(79％)of標題化合物。HPLC純度96％。1H NMR分析支持所述的結構。HRMS m/z計算值C17H19F3N4O(M)+352.1511，實測值352.1524。
實施例501-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
步驟11-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
將3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(4.00g，14.3mmol；來自實施例48，步驟1)、2-氯甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英(2.60g，14.3mmol)、DMF(10g)和碳酸鉀(4.00g，28.9mmol)的混合物于120℃下加熱3小時。將水(100g)和EtOAc(200g)加到反應混合物，并進行分層。濃縮有機層，并在MPLC柱上色譜純化剩余物，使用連續梯度(0-100％EtOAc，在庚烷中)作為洗脫劑。如此得到0.60g(15％)標題化合物，為一種油。1H NMR分析支持所述的結構。
步驟21-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
將三氟乙酸(5g)加到1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(0.6g，1.4mmol；來自步驟1)和二氯甲烷(20g)的混合物。將混合物攪拌過夜，然后在真空下濃縮。將甲基叔丁基醚(40g)加到剩余物，并收集即刻形成的結晶。如此得到0.30g(48％)標題化合物，為白色結晶。HPLC純度97％。MS和NMR分析支持所述的結構。HRMS m/z計算值C17H20N4O3(M)+328.1535，實測值328.1538。
實施例513-哌嗪-1-基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-乙基]-1H-喹喔啉-2-酮，三氟乙酸鹽。
步驟14-(3-氯-喹喔啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
0℃下將二碳酸二叔丁酯(5.8g，0.027mol)加到2-氯-3-哌嗪-1-基-喹喔啉*(6.6g，0.027mol)、三乙基胺(5.5g，0.054mol)和二氯甲烷(100g)的混合物。將混合物在室溫下攪拌過夜。將甲苯(300g)和水(100g)加到反應混合物，并進行分層。將有機層真空濃縮得到9.4g(100％)標題化合物。1H NMR分析支持所述的結構。
*在WO00/76984，實施例162，步驟1中報道。
步驟24-(3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯100℃下將4-(3-氯-喹喔啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g，28.7mmol；來自步驟1)加到氫氧化鈉(40g)、水(40g)和DMSO(40g)的混合物。在此溫度下攪拌1小時后，加入水(200g)和甲基叔丁基醚(1000g)和氯化鈉(50g)。通過過濾收集由有機層形成的結晶并干燥。如此得到4.0g(42％)標題化合物，為白色結晶。1H NMR分析支持所述的結構。
步驟34-{3-氧代-4-[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-乙基]-3，4-二氫-喹喔啉-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯室溫下將t-BuOK(1.0g，8.9mmol)加到4-(3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，9mmol；來自步驟2)、THF(20g)和DMSO(5g)的混合物。將此混合物加到在THF(20g)中的2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基甲磺酸酯(2.45g，9.00mmol；來自實施例54，步驟4)的溶液。室溫下攪拌過夜后，將水(100g)和EtOAc(200g)加到反應混合物。進行分層，并真空濃縮有機層。在MPLC柱上色譜純化剩余物，使用連續梯度(0-100％EtOAc，在庚烷中)作為洗脫劑。蒸發溶劑得到0.5g標題化合物，為油膩的結晶(不純)。1H NMR分析支持所述的結構。將此物質直接用于下一步。
步驟43-哌嗪-1-基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-乙基]-1H-喹喔啉-2-酮，三氟乙酸鹽。
將三氟乙酸(5g)加到4-{3-氧代-4-[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-乙基]-3，4-二氫-喹喔啉-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0,5g，1mmol；來自步驟3)和二氯甲烷(20g)的混合物。室溫下攪拌2小時后，將反應混合物真空濃縮。用色譜法(制備HPLC)純化剩余物得到0.12g(23％)標題化合物。1H NMR和MS分析支持所述的結構。HPLC純度94％。HRMS m/z計算值C20H19F3N4O2(M)+404.1460，實測值404.1475。
實施例521-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-正丁基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
步驟1甲磺酸正丁酯*10℃下將甲磺酰氯(15.45g，0.13mol)加到正丁醇(10g，0.13mol)、三乙基胺(26.3g，0.26mol)和二氯甲烷(150g)的混合物。室溫下攪拌過夜后，將水(100g)加到反應混合物，并進行分層。在室溫下將有機層真空濃縮。如此得到18g(90％)標題甲磺酸酯，為一種。1H NMR分析支持所述的結構.*先前在J.Amer.Chem.Soc.1933，55，345-349中作了描述。
步驟21-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-正丁基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
將甲磺酸丁酯(0.30g，1,97mmol；來自步驟1)加到在DMSO(3g)中的3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮(0.50g，1.4mmol；來自實施例3的游離堿)和碳酸鉀(0.10g，2.89mmol)的混合物中。60℃下攪拌3小時后，將水(50g)和EtOAc(100g)加到反應混合物。進行分層，并將有機層真空濃縮。在MPLC柱上色譜純化剩余物，使用連續梯度(0-100％EtOAc，在庚烷中)作為洗脫劑。如此得到33mg(8％)標題化合物，為一種油。1H NMR分析支持所述的結構。HPLC純度100％。HRMSm/z計算值C20H25F3N4O2(M)+410.1930，實測值410.1920。
實施例531-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基]-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
步驟1甲磺酸2-甲氧基-乙酯.*0℃下將甲磺酰氯(15g，0.13mol)加到2-甲氧基乙醇(10g，0.13mol)、三乙基胺(26.5g，0.26mol)和二氯甲烷(150g)的混合物。室溫下攪拌過夜后，將水(100g)加到反應混合物。進行分層，并在室溫下真空濃縮有機層。如此得到13.1g(65％)標題甲磺酸酯，為一種油。1H NMR分析支持所述的結構。*先前在Tetrahedron 1995，51，4867-4890作了報道。
步驟21-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基]-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
將甲磺酸2-甲氧基-乙酯(0.15g，0.97mmol；來自步驟1)加到在DMSO(6g)中的3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮(0.30g，0.85mmol；來自實施例3的游離堿)和碳酸鉀(0.30g，2.17mmol)的混合物中。在60℃下攪拌3小時后，將水(5g)和EtOAc(30g)加到反應混合物。進行分層，并將有機層真空濃縮。用色譜法(制備HPLC)純化剩余物(0.2g)得到60mg(13％)標題化合物。1H NMR和MS分析支持所述的結構。HPLC純度95％。
實施例541-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
步驟1. 1-(3-氯-2-吡嗪基)-4-甲基哌嗪，*室溫下將在乙腈(100mL)中的2，3-二氯吡嗪(5.0g，34mmol)、N-甲基哌嗪(5.1g，51mmol)和碳酸鉀(7.0g，51mmol)的混合物攪拌2小時。加入己烷，然后過濾，并濃縮濾液得到7.3g粗產物，為一種橙色液體。用硅膠過濾進行純化，使用庚烷/EtOAc(3∶1)，然后使用EtOAc/丙酮(1∶1)得到4.1g(57％)標題化合物，為一種黃色油，其在冷卻時凝固。HPLC純度100％。MSm/z 213(M+H)+。*在WO00/76984，實施例169，步驟1作了報道。
步驟2.3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
80℃下向在水/DMSO(1∶1；15mL)中的NaOH(5.4g，125mmol)的溶液加入1-(3-氯-2-吡嗪基)-4-甲基哌嗪(在以上步驟1中獲得；2.5g，12mmol)。攪拌2小時后，將暗紅色溶液冷卻至室溫，用EtOAc萃取過夜，干燥和真空下除去溶劑后得到0.96g(43％)標題化合物，為一種灰白色固體。HPLC純度88％。MS m/z 195(M+H)+。HRMS m/z計算值C9H14N4O(M)+194.1168，實測值194.1159。
步驟3. 2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙醇.
將t-BuOK(3.0g，27mmol)加到在DMSO(50mL)中的1，2，4，5-四氟苯(2.0g，13.3mmol)和乙二醇(7.5mL，133mmol)的混合物中，并在80℃下加熱1小時，然后在60℃下加熱過夜。加入EtOAc，并用水將所得的溶液洗滌數次。干燥(Na2SO4)有機層，并小心地在真空和30℃下濃縮得到1.5g(包含～14％EtOAc)標題化合物，為一種白色半固體。NMR分析支持所述的結構。將此物質直接用于下一步。
步驟4.2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基甲磺酸酯。
將三乙基胺(1.8mL，13.2mmol)加到在二氯甲烷(40mL)中的2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙醇(1.3g，6.6mmol；來自步驟3)和甲磺酰氯(0.61mL，7.9mmol)的混合物的冷(0℃)溶液。攪拌1.5小時后，加入水并濃縮混合物。將剩余物溶于EtOAc，并用1MKHSO4洗滌溶液，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮得到1.78g(定量產率)標題化合物，為一種橙色油。NMR分析支持所述的結構。將此物質直接用于下一步。
步驟5. 1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
將在THF(40mL)中的3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(在以上步驟2中得到；0.5g，2.6mmol)和t-BuOK(440mg，3.90mmol)的混合物攪拌直至混合物變稠(大約10分鐘)，然后加入在THF(10mL)中的2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基甲磺酸酯(0.90g，2.2mmol；來自步驟4)的溶液。室溫下攪拌5天后，HPLC表明僅有50％轉化。然后將反應溶液加熱至60℃過夜，從而提供幾乎完全的轉化。根據以下回收反應物加入水，蒸發出THF，并用EtOAc將含水混合物萃取二次，干燥(Na2SO4)，并濃縮得到1.08g粗產物，為一種黃色油。用硅膠色譜法純化[洗脫劑2％MeOH，在CHCl3+NH3(g)中]得到標題化合物，為一種黃色的油，其在冷卻時凝固。產量304mg(32％)。HPLC純度100％。MS m/z 369(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，實測值368.1462。
實施例551-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-異丙基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
步驟12-氯-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡嗪。
將在乙腈(100mL)中的2，3-二氯-吡嗪(5.0g，34mmol)、1-異丙基哌嗪(6.5g，51mmol)和碳酸鉀(7.0g，51mmol)的混合物于室溫下攪拌2小時。加入己烷，然后過濾，并濃縮濾液得到9.5g粗制物質，為一種橙色液體。用硅膠過濾進行純化，使用庚烷/EtOAc(3∶1)，然后使用EtOAc/丙酮(1∶1)，得到6.5g(79％)標題化合物，為一種黃色油，其在冷卻時凝固。HPLC純度98％。MS m/z241(M+H)+。HRMS m/z計算值C11H17ClN4(M)+240.1142，實測值240.1138。
步驟23-(4-異丙基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
向在水/DMSO(1∶1；15mL)的混合物中的NaOH(5.4g，125mmol)的溶液加入2-氯-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡嗪(2.66g，12mmol；來自步驟1)。80℃下攪拌2小時后，將暗紅色溶液冷卻至室溫，用EtOAc萃取過夜，干燥和真空下除去溶劑后得到2.6g(70％)標題化合物，為一種白色固體。HPLC純度87％。MS m/z 223(M+H)+。HRMSm/z計算值C11H18N4O(M)+222.1481，實測值222.1489。
步驟31-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-異丙基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮。
將在THF(40mL)中的3-(4-異丙基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(0.58g，2.6mmol；來自步驟2)和t-BuOK(440mg，3.90mmol)的混合物攪拌直至混合物變稠(大約10分鐘)，然后加入在THF(10mL)中的2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基甲磺酸酯(0.90g，2.2mmol；來自實施例54，步驟4)的溶液。室溫下攪拌5天后，HPLC表明僅有25％轉化。然后將反應溶液加熱至60℃過夜，從而提供幾乎完全的轉化。根據以下回收反應物加入水，蒸發出THF，并用EtOAc將含水混合物萃取二次，干燥(Na2SOX)，并濃縮得到1.18g粗產物，為一種黃色油。用硅膠色譜法(洗脫劑2.5％MeOH，在CHCl3+NH3(g)中)純化得到標題化合物，為一種無色油，其在冷卻時凝固。產量120mg(14％)。HPLC純度99％。MS m/z 397(M+H)+。HRMS m/z計算值C19H23F3N4O2(M)+396.1773，實測值396.1771。
實施例561-{2-[(5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，鹽酸鹽。
將DEAD(0.485μL，3.08mmol)加到在THF(10ml)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.00g，3.08mmol)、5-甲基-s-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇(0.465g，3.08mmol)和三苯基膦(0.85g，3.24mmol)的攪拌的溶液。攪拌2小時后，濃縮反應混合物，并通過硅膠柱，使用甲苯/EtOAc(1∶1)作為洗脫劑。用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；10mL)將所得的標題化合物的N-t-BOC衍生物處理45分鐘，濃縮，將其溶于0.1M Hcl水溶液，并用甲苯洗滌。將水相濃縮得到0.21g(17％)標題化合物。Pos-EI-MS表明M++11離子支持所述的結構。HRMS m/z計算值C16H20N8O2(M)+356.1709，實測值356.1719。
實施例571-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，馬來酸鹽。
步驟14-{4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
將DEAD(0.520ml，3.3mmol)加到在二氯甲烷(10mL)中的2-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇(1.00g，3.08mmol)、4-氰基酚(0.381g，3.20mmol)和與樹脂結合的三苯基膦(1.1g，3.3mmol)的漿液中，并振蕩過夜。將反應混合物過濾，濃縮，并用硅膠色譜法純化，使用甲苯/EtOAc(1∶1)作為洗脫劑，得到0.168g(13％)標題化合物。1H NMR和MS分析支持所述的結構。HRMSm/z計算值C22H27N5O4(M)425.2063，實測值425.2075。
步驟21-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，馬來酸鹽。
用二氯甲烷/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)將4-{4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.145g，0.34mmol；來自步驟1)處理30分鐘，將其傾入5％NaOH水溶液，并用二乙醚萃取。干燥醚相，并濃縮得到0.104g標題化合物的游離堿。將此物質和馬來酸(0.037g，0.32mmol)溶于MeOH，并濃縮得到0.133g(88％)標題化合物。Pos-EI-MS表明M++11離子支持所述的結構。HRMS m/z計算值C17H19N5O2(M)325.1539，實測值325.1531。
實施例581-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
步驟14-(2，4，5-三氟-苯氧基)丁-1-醇。
60℃下向1，4-丁二醇(15g，0.17mol)和t-BuOK(8.0g，0.071mol)的混合物中加入1，2，4，5-四氟苯(5.0g，33mmol)和DMSO(50g)。在此溫度下攪拌18小時后，將甲苯(200mL)、水(50mL)和氯化鈉(10g)加到反應混合物。進行分層，并將有機層真空濃縮得到標題化合物。將此物質直接用于下一步。
步驟2甲磺酸4-(2，4，5-三氟-苯氧基)丁酯。
將三乙基胺(2.5mL，18.2mmol)加到在二氯甲烷(40mL)中的4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁醇(2.0g，9.1mmol；來自步驟1)和甲磺酰氯(0.77mL，10mmol)的混合物的冷(0℃)溶液中。攪拌1時后，加入水，分離有機相，干燥，并濃縮得到2.45g(90％)標題甲磺酸酯，為一種無色油。其結構通過1H NMR分析來證明。
步驟34-{4-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
將在THF(10mL)中的3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(1.20g，4.30mmol；來自實施例48，步驟1)和t-BuOK(730mg，6.50mmol)的混合物攪拌10分鐘，然后加到在THF(50mL)中的甲磺酸4-(2，4，5-三氟-苯氧基)丁酯(1.23g，4.3mmol；來自步驟2)的溶液。室溫下攪拌1天后，HPLC表明大約30％的轉化。3天后，回收反應物加入水，蒸發出THF，并用EtOAc萃取含水混合物，干燥并濃縮得到2.21g粗產物，為一種黃色油。HPLC分析表明標題產物和同分異構O-烷基化產物之間5/1比率。*用硅膠色譜法純化，使用EtOAc/己烷(1/2至1/1)作為洗脫劑，得到870mg(42％)標題產物，為一種無色油。HPLC純度95％。MSm/z 483(M+H)+。
*根據NMR分析進行測定。
步驟41-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
通過與在二氯甲烷(15mL)中的TFA(4mL)于室溫下反應1.5小時而將4-{4-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(830mg，1.80mmol；來自步驟3)N-脫保護。蒸發過理的TFA和溶劑，然后加入乙醚，過濾并用醚洗滌后得到標題化合物，為一種淺粉紅色固體。產量800mg(91％)，mp113.4-116.6(分解)。HPLC純度100％MS m/z 383(M+H)+。HRMS m/z計算值C18H21F3N4O2(M)382.1617，實測值382.1622。
實施例591-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
步驟13-(2，4，5-三氟-苯氧基)丙-1-醇。
60℃下向1，3-丙二醇(15g，0.20mol)和t-BuOK(8.0g，0.071mol)的混合物加入1，2，4，5-四氟苯(5.0g，33mol)和DMSO(50g)。在此溫度下攪拌18小時后，將甲苯(200mL)、水(50mL)和氯化鈉(10g)加到反應混合物。進行分層，并真空濃縮有機層至標題化合物，將其直接用于下一步。
步驟2甲磺酸3-(2，4，5-三氟-苯氧基)-丙酯。
將三乙基胺(1.36mL，9.80mmol)加到在二氯甲烷(20mL)中的3-(2，4，5-三氟苯氧基)丙-1-醇(1.0g，4.9mmol；來自步驟1)和甲磺酰氯(0.418mL，5.40mmol)的混合物的冷(0℃)溶液中。攪拌1小時后，加入水，并分離有機相，干燥，并濃縮得到1.35g(97％)標題甲磺酸酯，為一種無色油。
步驟34-{4-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丙基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
將在THF(5mL)中的3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(0.83g，3.0mmol；來自實施例48，步驟1)和t-BuOK(497mg，4.4mmol)的混合物攪拌10分鐘，然后加到在THF(50mL)中的甲磺酸3-(2，4，5-三氟-苯氧基)-丙酯(0.80g，3.0mmol；來自步驟2)中。室溫下攪拌1天后，HPLC表明大約20％轉化。6天后，回收反應物加入水，蒸發THF，并用EtOAc將含水混合物萃取兩次，干燥并濃縮得到1.33g粗產物，為一種黃色油。HPLC分析表明產物和同分異構O-烷基化產物之間1/1比率。用硅膠色譜法純化，使用EtOAc/己烷(1/3至1/1.7)作為洗脫劑，得到427mg(30％)標題產物，為一種無色油。HPLC純度96％。MS m/z 469(M+H)+。
步驟41-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，三氟乙酸鹽。
通過與在二氯甲烷(10mL)中的TFA(2mL)在室溫下反應1.5小時將4-{4-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丙基]-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(395mg，0.84mmol；來自步驟3)N-脫保護。蒸發過量的TFA和溶劑，然后加入乙醚，過濾，用醚洗滌并干燥后得到標題化合物，為一種淺粉紅色固體。產量350mg(73％)；mp.100.3-100.9(分解)；HPLC純度100％；MS m/z 369(M+H)+。HRMSm/z計算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，實測值368.1466。
實施例603-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，鹽酸鹽(外消旋)將在乙腈(10mL)中的3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮(354mg，1.00mmol；來自實施例3的游離堿)、1-溴-1-苯基乙烷(204mg，1.10mmol)和K2CO3(276mg，2.00mmol)的混合物于30℃下攪拌過夜。將反應混合物過濾，并將濾液真空濃縮。用SiO2柱純化剩余物，使用二氯甲烷/MeOH(95∶5)作為洗脫劑。分離產物為HCl鹽。產量0.26g(50％)；HPLC純度＞99％；mp137-139℃。HRMS計算值C24H25F3N4O2(M)+458.1930，實測值458.1933。
實施例613-[4-(2-苯氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，鹽酸鹽。
根據實施例60的方法，從3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮(0.35g，1.0mmol；來自實施例3的游離堿)和2-溴乙基苯基醚(0.22g，1.1mmol)開始制備標題化合物。產量0.14g(27％)。HPLC純度99％。HRMS計算值C24H25F3N4O3(M)+474.1879，實測值474.1887。
實施例623-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，鹽酸鹽。
根據實施例60的方法，從3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮(0.71g，2.0mmol；來自實施例3的游離堿)和(2-溴乙基)苯(0.41g，2.2mmol)開始制備標題化合物。產量0.20g(20％)。HPLC純度96％。HRMS計算值C24H25F3N4O2(M)+458.1930，實測值458.1928。
實施例633-(4-芐基哌嗪-1-基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮鹽酸鹽。
根據實施例60的方法，從3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮(0.35g，1.0mmol；來自實施例3的游離堿)和芐基溴(0.19g，1.1mmol)開始制備標題化合物。產量0.17g(35％)；HPLC純度99％；mp 214-214.5 C.HRMS計算值C23H23F3N4O2(M)+444.1773，實測值444.1789。
實施例643-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸鹽。
向在THF(5mL)中的(3R)-4-[3-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(來自實施例74；338mg，1.00mmol)、2，4，5-三氟苯酚(178mg，1.2mmol)和三苯基膦(315mg，1.20mmol)的溶液加入DEAD(210mg，1.2mmol)，并將所得的混合物在室溫下保持攪拌4小時。濃縮混合物，并將剩余物通過硅膠柱，使用二氯甲烷-二氯甲烷/MeOH(95∶5)作為洗脫劑。將純化的物質，標題化合物的N-t-BOC衍生物，溶于二氯甲烷(5mL)，并加入TFA(1mL)。將混合物于室溫下攪拌60小時，真空濃縮，并用制備HPLC法純化剩余物得到125mg(25％)標題產物。HPLC純度95％。HRMS m/z計算值C17H19F3N4O2(M)+368.1460，實測值368.1448。
實施例651-[2-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，馬來酸鹽。*將3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(來自實施例48，步驟1；3.08g，11.0mmol)溶于THF(20mL)。加入t-BuOK(1.23g，11mmol)，并將混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后加入在THF(15mL)中的2-(4-烯丙基-2-甲氧基-苯氧基)-乙基甲磺酸酯**(3.15g，11mmol)的溶液。將所得的混合物于周末保持攪拌。加入EtOAc(150mL)和鹽水(30mL)，并將混合物攪拌數分鐘。用Na2SO4干燥有機層，并濃縮得到一種油狀剩余物，在SiO2柱上將其純化，用二氯甲烷-二氯甲烷/MeOH(97.5∶2.5)洗脫。合并含有標題化合物的N-t-BOC衍生物的餾分，并濃縮。如此得到1.46g油，將其再溶于二氯甲烷(60mL)并加入TFA(8g)。攪拌2小時后，濃縮混合物，并將剩余物再溶于水，加入Na2CO3(s)和二氯甲烷；攪拌5分鐘；分離二氯甲烷相；干燥(Na2SO4)并濃縮得到一種綠色油(900mg)。在SiO2柱上將此物質純化，使用二氯甲烷/MeOH(97.5∶2.5-90∶10)作為洗脫劑。分離所得的產物為馬來酸鹽。產量0.46g(9％)；HPLC純度93％；mp158-160℃；MS m/z 371(M+H)+。HRMS m/z計算值C20H26N4O3(M)+370.2005，實測值370.2005.*作為其三氯乙酸鹽的此化合物已由實施例37的可替代選擇的方法制備。
**根據實施例76所述的通用方法制備。
實施例663-哌嗪-1-基-1-[2-(3-噻吩基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，馬來酸鹽。
根據實施例65的方法，從3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(2.24g，8.0mmol；來自實施例48，步驟1)、2-(3-噻吩基)乙基甲磺酸酯*(1.65g，8.00mmol)和t-BuOK(1.35g，12.0mmol)開始制備標題化合物。產量0.48g(20％)。HPLC純度96％。MS m/z 291(M+H)+。HRMS m/z計算值C14H18N4OS(M)+290.1201，實測值290.1208。
*根據實施例76所述的和先前J.Am.Chem.Soc.1987，109，1858-1859所報道的方法制備。
實施例673-哌嗪-1-基-1-[2-(2-噻吩基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸鹽。
根據實施例65的方法，從3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(2.24g，8.0mmol；來自實施例48，步驟1)、2-(2-噻吩基)乙基甲磺酸酯*(1.65g，8.00mmol)和t-BuOK(1.35g，12.0mmol)開始制備標題化合物。產量0.62g(19％)。HPLC純度96％。MS m/z 291(M+H)+。HRMS m/z計算值C14H18N4OS(M)290.1201，實測值290.1203。
*根據實施例76所述的和先前J.Med.Chem.1989，32，1108-1118所報道的方法制備。
實施例681-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸鹽。
根據實施例65的方法，從3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(0.93g，3.4mmol；來自實施例48，步驟1)、2-(吲哚-3-基)乙基甲磺酸酯*(1.1g，3.4mmol)和t-BuOK(0.38g，3.4mmol)開始制備標題化合物。產量22mg(2％)。HPLC純度95％。HRMS m/z計算值C18H21N5O(M)+323.1746，實測值323.1754。*根據實施例691-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基氧)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸鹽。
根據實施例65的方法，從3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(0.72g，2.6mmol；來自實施例48，步驟1)、2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基氧)乙基甲磺酸酯*(0.86g，2.6mmol)和t-BuOK(0.29g，2.6mmol)開始制備標題化合物。產量185mg(15％)。HPLC純度99％。HRMS m/z計算值C18H22N4O4(M)+358.1641，實測值358.1650。*根據實施例76的方法制備。對應的醇2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基氧)乙醇根據WO00/76984，實施例91，步驟1所述的通用方法制備。
實施例701-[2-(苯硫基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸鹽。
根據實施例65的方法，從3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(2.41g，8.62mmol；來自實施例48，步驟1)，2-苯基硫烷基-乙基甲磺酸酯*(2.00g，8.62mmol)和t-BuOK(0.97g，8.62mmol)開始制備標題化合物。產量80mg(2％)。HPLC純度99％。HRMS m/z計算值C16H20N4OS(M)+316.1358，實測值316.1357.*根據實施例711-(3-氧代-3-苯基丙基)-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸鹽。
根據實施例65的方法，從3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(0.56g，2.00mmol；來自實施例48，步驟1)、商購3-氯-1-苯基-丙-1-酮(0.34g，2.0mmol)和t-BuOK(0.22g，2.0mmol)開始制備標題化合物。產量0.45g(52％)。HPLC純度97％。MS m/z 313(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H2ON4O2(M)+312.1586，實測值312.1587。
實施例721-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，三氟乙酸鹽。
根據實施例65的方法，從3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮(0.56g，2.00mmol；來自實施例48，步驟1)、商購3-氯-1-(4-氟-苯基)-丙-1-酮(0.37g，2.0mmol)和t-BuOK(0.22g，2.0mmol)開始制備標題化合物。產量0.14g(15％)。HPLC純度98％。MS m/z 331(M+H)+。HRMS m/z計算值C17H19FN4O2(M)330.1492，實測值330.1498。
實施例73(中間產物)2-[3-(4-叔丁氧基羰基-3-甲基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇。
步驟1. 2-氯-3-(3-甲基哌嗪-1-基)吡嗪。
將在乙腈(25mL)中的2，3-二氯吡嗪(2.80g，18.8mmol)、外消旋2-甲基哌嗪(1.88g，18.8mmol)和K2CO3(3.90g，28.2mmol)的混合物于65℃下加熱并攪拌15小時。將反應混合物過濾并濃縮。用硅膠快速色譜法純化粗產物，使用CHCl3/MeOH(15∶1)作為洗脫劑，得到3.2g(79％)標題化合物。MS m/z 213(M+H)+。
步驟2. 4-(3-氯吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
0℃下將三乙基胺(1.82g，17.9mmol)加到在二氯甲烷(20mL)中的2-氯-3-(3甲基哌嗪-1-基)吡嗪(3.18g，15.0mmol；來自步驟1)的溶液。滴加在二氯甲烷(20mL)中的二碳酸二叔丁酯(3.92g，17.9mmol)，并將所得的混合物于0℃下攪拌30分鐘。將混合物加熱至室溫，并再持續攪拌15小時。用水洗滌反應混合物，用MgSO4干燥有機層，并真空濃縮得到3.12g(67％)標題化合物。MS m/z313(M+H)+。
步驟3. 2-[3-(4-叔丁氧基羰基-3-甲基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]-乙醇。
向在乙二醇(10mL)和二噁烷(30mL)中的4-(3-氯吡嗪-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g，9.6mmol；來自步驟2)的混合物加入t-BuOK(1.18g，10.6mmol)。將所得的混合物于90℃和N2氣氛下攪拌過夜。將水(10mL)加到淺褐色反應混合物，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用MgSO4干燥有機層，過濾，并真空濃縮。用柱色譜法純化剩余物，使用甲苯/EtOAc(2∶3)作為洗脫劑得到3.19g(98％)標題化合物。HPLC純度99％。MS m/z 339(M+H)+。HRMSm/z計算值C16H26N4O4(M)+338.1954，實測值338.1953。
實施例74(中間產物)(3R)-4-[3-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
將在DMSO(150g)中的(3R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯*(35g，0.11mol)、乙二醇(100g，1.61mol)和t-BuOK(25g，0.22mol)的混合物于50℃下攪拌3小時。然后，用EtOAc(500g)和水(500g)分配反應混合物，并加入氯化鈉(20g)。將有機層真空濃縮得到32.5g(87％)標題產物。HPLC純度75％。HRMS m/z計算值C16H26N4O4(M)338.1954，實測值338.1959.*如WO00/76984，實施例172，步驟2所述。
實施例75(中間產物)4-[3-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯。
步驟14-(3-氯吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯。
向在乙腈(25mL)中的2，3-二氯吡嗪(1.91g，12.8mmol)和N-t-BOC-高哌嗪(2.57g，12.8mmol)的攪拌的混合物中加入K2CO3(2.65g，19.2mmol)。將混合物在油浴(65℃)中加熱過夜。將溶液過濾，并蒸發溶劑。所述的油包含一種白色沉淀，因此將此油溶于乙腈并再次過濾。用快速色譜法純化粗產物，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑。1H NMR分析支持所述的結構。產量2.13g(53％)。HPLC純度97％。
步驟24-[3-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯。
向在乙二醇(8mL)和二噁烷(25mL)中的4-(3-氯吡嗪-2-基)-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯(2.5g，8.0mmol；來自步驟1)的攪拌的混合物中加入t-BuOK(0.99g，8.8mmol)。使用冷凝器，在N2氣氛下，將混合物于90℃下加熱過夜。將水(10mL)加到淺褐色混合物，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。用MgSO4干燥有機相。將溶液過濾，并蒸發溶劑。用硅膠色譜法純化剩余物，使用甲苯/EtOAc(2∶3)作為洗脫劑。1H NMR分析支持所述的結構。產量1.66g(61％)。
HPLC純度100％。MS m/z 339(M+H)+。
實施例76用于制備實施例65-70所用的甲磺酸酯的通用方法將原料醇(1當量)和三乙基胺(2當量)溶于二氯甲烷；在冰/水上冷卻溶液；攪拌下滴加甲磺酰氯(1.5當量)；將混合物于室溫下攪拌1小時；用二氯甲烷稀釋混合物；用水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮得到甲磺酰酯。粗制的甲磺酸酯含有剩余的三乙基胺(至多0.6mol當量)。
藥物組合物的制備實施例片劑的制備成分 mg/片1.式(I)的活性化合物 10.02.纖維素，微晶 57.03.磷酸氫鈣 15.04.羥乙酸淀粉鈉 5.05.二氧化硅，膠體 0.256.硬脂酸鎂 0.75
將活性成分1與成分2、3、4和5混合約10分鐘。然后加入硬脂酸鎂，并將所得的混合物混合大約5分鐘，并使用或不使用薄膜包衣壓制成片劑。
藥理學方法可以用本領域中已知的體外和體內試驗來測定本發明化合物結合或作用于特定5-HT受體亞型的能力。使用不同的試驗測定實施例中制備的化合物的生物活性。
親合力試驗在競爭實驗中測定實施例化合物的5-HT2A受體親合力，其中在通過玻璃纖維過濾器快速過濾之后測定一系列稀釋的各個化合物置換與由穩定表達人5-HT2A受體蛋白的轉染的CHO細胞系制備的膜結合的3H-標記的麥角酸二乙基酰胺(LSD)的能力。使用米安舍林(5μM)確定非特異性結合。5-HT2A受體親合力表示為Ki值。關于本發明的例舉性化合物得到的結果如下表1所示。化合物對人5-HT2A受體的Ki值的范圍為0.1-1500nM。
表1.人5-HT2A受體親合力

體外功能試驗本發明實施例化合物的5-HT2A受體拮抗活性根據它們不能動員穩定表達人5-HT2A受體蛋白的轉染CHO細胞中的細胞內鈣來判斷，該實驗使用1μM底物濃度下的鈣螯合的熒光染料FLUO-3(Sigma，St.Louis，MO，U.S.A.)。此外，該化合物對5-HT2A受體的拮抗活性可以通過它們抑制5-HT誘導的穩定表達人5-HT2A受體蛋白的轉染的CHO細胞中的鈣釋放能力來證實，該實驗使用累積劑量-反應技術。根據這些實驗，可以估算表觀功能抑制常數Kb。
權利要求
1.通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物、幾何異構體、互變異構體、光學異構體、N-氧化物和前藥形式 其中m為1或2；n為0、1、2、3或4；R1為H、C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、雜芳基-C1-C3-烷基、2-羥基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3-烷基或雜芳氧基-C2-C3-烷基；其中任何芳基或雜芳基殘基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；R4和R5各自獨立地代表H、鹵素、甲基或者和其中的碳原子與它們連接的環一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；和R6代表芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH、雜芳基-NH、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；其中單獨或作為另一基團的一部分的任何芳基或雜芳基殘基未被取代或被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代芳基、芳基-C1-2-烷基、芳基羰基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基、雜芳基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基氨基、雜芳基氨基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷氧基、C3-6-環烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、C2-6-炔基、C2-6-鏈烯基或氟-C2-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基、羥基或氧代；其中作為芳基或雜芳基上的取代基的任何芳基或雜芳基殘基，單獨或作為另一基團的一部分，進而可以在一個或多個位置彼此獨立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代；條件是R2和R3不都為CH3；如果R1、R2、R4和R5為H，而R3為H或CH3，則R6不為3-吡啶氧基、6-甲基-2-硝基-3-吡啶氧基或2-氯-3-吡啶氧基；如果n＝0，則R6不為芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH或雜芳基-NH；和式(I)的化合物不為1-芐基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-喹喔啉-2-酮。
2.根據權利要求1的化合物，其中任何芳基或雜芳基殘基，單獨或作為另一基團的一部分，被1或2個非鹵素取代基取代。
3.根據權利要求1的化合物，其中任何芳基或雜芳基殘基，單獨或作為另一基團的一部分，被至少一個鹵素取代基取代。
4.根據權利要求1或2的化合物，其中作為另一個芳基或雜芳基上的取代基的任何芳基或雜芳基殘基，單獨或作為另一基團的一部分，進而在1個位置被取代。
5.根據權利要求1的化合物，其中n＝1；R1、R2、R3、R4和R5各自為H；和R6為苯氧基，其中所述苯氧基上的苯環未被取代或被1、2、3、4或5個取代基取代。
6.根據權利要求5的化合物，其中R6的苯環被1、2、3、4或5個獨立地選自以下的取代基取代鹵素，2-丙烯基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，三氟甲基，苯基，苯氧基，苯甲酰基，和C3-6-環烷基；其中苯基、苯氧基或苯甲酰基取代基進而可以在一個或多個位置彼此獨立地被C1-4烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代。
7.根據權利要求6的化合物，其中R6的苯環被1或2個非鹵素取代基取代。
8.根據權利要求6的化合物，其中鹵素取代基為氟。
9.根據權利要求1的化合物，其中n＝1；R1為甲氧基-C2-C4-烷基或直鏈C1-C4-烷基；R2、R3、R4和R5各自為H；和R6為2，4，5-三氟苯氧基。
10.根據權利要求1的化合物，其中n＝1；R1、R2、R3、R4和R5各自為H；和R6為2-氧代-1，3-苯并噁硫醇-5-基氧。
11.根據權利要求1的化合物，其中n＝0；R1、R2、R3、R4和R5各自為H；和R6為苯基，其中所述苯基可以在1、2、3、4或5個位置被鹵素取代。
12.根據權利要求11的化合物，其中鹵素為氟。
13.根據權利要求1-12之任一項的化合物，所述化合物選自·1-[2-(2-氟-4-硝基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-{2-[(2-氧代-2H-色烯-7-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，·3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，3，5，6-四氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-環戊基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(1，2-苯并異噁唑-3-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(3-正丁氧基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-([1，1′-聯苯基]-3-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·3-(1-哌嗪基)-1-[2-(2，3，4-三氟苯氧基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-{2-[(2-氧代-1，3-苯并惡硫醇-5-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(3-羥基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·3-(1-哌嗪基)-1-[2-(6-喹喔啉基氧)乙基]-2(1H)-吡嗪酮，·1-{2-[3-(N，N-二甲基氨基)苯氧基]乙基}-3-(1-哌嗪基)-吡嗪-2(1H)-酮，·3-(1-哌嗪基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(3-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(3-苯甲酰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-{4-苯氧基-(苯氧基)}乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-異丙基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2-甲硫基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(3-甲氧基苯硫基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-{(4-烯丙基-2-甲氧基)苯氧基}乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-異丙基苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2-甲硫基苯氧基)乙基]-3-(1，4-二氮雜庚環-1-基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-(2，4，5-三氟芐基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[3-(2，4，5-三氟苯基)丙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基)-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·3-哌嗪-1-基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯氧基)-乙基]-1H-喹喔啉-2-酮，·1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-正丁基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-[4-(2-甲氧基乙基)-1-哌嗪基]-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-3-(4-異丙基-1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-{2-[(5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氧]乙基}-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[4-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·1-[3-(2，4，5-三氟苯氧基)丁基]-3-(1-哌嗪基)-2(1H)-吡嗪酮，·3-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-吡嗪-2(1H)-酮，·3-[4-(2-苯氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]-吡嗪-2(1H)-酮，·3-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，鹽酸鹽，·3-(4-芐基哌嗪-1-基)-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮鹽酸鹽，·3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，·3-哌嗪-1-基-1-[2-(3-噻吩基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，·3-哌嗪-1-基-1-[2-(2-噻吩基)乙基]吡嗪-2(1H)-酮，·1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，·1-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基氧)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，·1-[2-(苯硫基)乙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，·1-(3-氧代-3-苯基丙基)-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，和·1-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-3-哌嗪-1-基吡嗪-2(1H)-酮，和它們的藥理學上可接受的鹽和溶劑化物。
14.包含作為活性成分的根據權利要求1-13之任一項的化合物和藥學上可接受載體的藥物組合物。
15.預防或治療與5-HT2A受體有關的障礙或醫學病癥的方法，所述方法包括給予有此需要的受試者治療有效量的根據權利要求1-13之任一項的化合物。
16.根據權利要求15的方法，其中所述障礙或醫學病癥選自絞痛；雷諾氏現象；間歇性跛行；冠狀或外周血管痙攣；高血壓；纖維肌痛；血栓形成疾病，包括中風；記憶障礙，例如阿耳茨海默氏病；精神分裂癥；強迫觀念與行為障礙；情緒障礙；孤獨癖；焦慮癥；抑郁癥，包括與糖尿病共存的抑郁；性功能障礙；睡眠障礙，例如失眠和睡眠呼吸暫停；疼痛；物質濫用；錐體束外癥狀，例如與使用藥物如氟哌啶醇和氯丙嗪進行的精神抑制藥治療有關的錐體束外癥狀；帕金森氏癥；青光眼，包括正常眼壓性青光眼；尿失禁，包括與糖尿病共存的尿失禁；絕經期和經絕后熱潮紅；支氣管收縮病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病；進食障礙，例如暴食性進食障礙、神經性厭食癥和貪食癥；糖尿病并發癥，例如腎病、神經病和視網膜病。
17.根據權利要求1-13之任一項的化合物用于制備預防或治療與5-HT2A受體有關的障礙或醫學病癥的藥物的用途。
18.根據權利要求17的用途，其中所述病癥或醫學癥狀選自絞痛；雷諾氏現象；間歇性跛行；冠狀或外周血管痙攣；高血壓；纖維肌痛；血栓形成疾病，包括中風；記憶障礙、例如阿耳茨海默氏病；精神分裂癥；強迫觀念與行為障礙；情緒障礙；孤獨癖；焦慮癥；抑郁癥，包括與糖尿病共存的抑郁；性功能障礙；睡眠障礙，例如失眠和睡眠呼吸暫停；疼痛；物質濫用；錐體束外癥狀，例如與使用藥物如氟呱啶醇和氯丙嗪進行的精神抑制藥治療有關的錐體束外癥狀；帕金森氏癥；青光眼，包括正常眼壓性青光眼；尿失禁包括與糖尿病共存的尿失禁；絕經期和經絕后熱潮紅；支氣管收縮病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病；飲食障礙，例如暴食性進食障礙、神經性食欲缺乏和貪食癥；糖尿病并發癥、例如腎病、神經病和視網膜病。
19.根據權利要求1-13之任一項的化合物作為診斷試劑的應用。
20.與5-HT2A受體有關的障礙或醫學病癥的診斷方法，所述方法包括給予受試者放射標記的式(I)化合物。
21.根據權利要求1-10和13之任一項的式(I)的化合物的制備方法，其中R6選自芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH或雜芳基-NH，所述方法包括使下式(II)的化合物與任選取代的酚或硫代酚在溶劑中反應 其中m為1或2；n為1或2；X為OH；R1為H、C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、雜芳基-C1-C3-烷基、2-羥基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3-烷基或雜芳氧基-C2-C3-烷基；其中任何芳基或雜芳基殘基可以被以下基團取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；和R4和R5各自獨立地代表H、鹵素、甲基或者和其中的碳原子與它們連接的環一起形成1H-喹喔啉-2-酮核。
22.根據權利要求21的式(I)的化合物的制備方法，其中R1為H，其中對應的式(II)的中間產物中的R1為選自叔丁氧基羰基(t-BOC)或三苯甲基的保護基。
23.根據權利要求21和22之任一項的方法，其中式(II)的中間產物選自2-[3-(4-叔丁氧基羰基-3-甲基-1-哌嗪基)-吡嗪氧基]乙醇；(3R)-4-[3-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；和4-[3-(2-羥基乙氧基)吡嗪-2-基]-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯。
24.根據權利要求1-13之任一項的式(I)的化合物的制備方法，其中R6選自芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH、雜芳基-NH、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基，所述方法是使下式(IV)的化合物 其中m為1或2；Hal為鹵素；R1為H、C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、雜芳基-C1-C3-烷基、2-羥基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3-烷基或雜芳氧基-C2-C3-烷基；其中任何芳基或雜芳基殘基可以被以下基團取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；和R4和R5各自獨立地代表H、鹵素、甲基或者和其中的碳原子與它們連接的環一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；與堿金屬或堿土金屬堿鹽在水性介質中于25-150℃下反應產生式(V)的化合物 其中m為1或2；R1為H或C1-6-烷基、芳基-C1-C3-烷基、雜芳基-C1-C3-烷基、2-羥基乙基、甲氧基-C2-C4-烷基、C1-C4-烷氧基羰基、芳氧基-C2-C3-烷基或雜芳氧基-C2-C3-烷基；其中任何芳基或雜芳基殘基可以被以下基團取代C1-4烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；R2和R3各自獨立地代表H或CH3；和R4和R5各自獨立地代表H、鹵素、甲基或者和與其中的碳原子與它們連接的環一起形成1H-喹喔啉-2-酮核；然后通過在適宜溶劑中的堿存在下，在提高的溫度下與式(VI)的化合物反應而N-烷基化式(V)的化合物R6-CH2-(CH2)n-Y(VI)其中n為0、1、2、3或4；Y為離去基團；和R6代表芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基-NH、雜芳基-NH、芳基、芳基羰基、雜芳基或雜芳基羰基；和其中任何芳基或雜芳基殘基，單獨或作為另一基團的一部分，未被取代或被取代。如果被取代的話，則可以存在1、2、3、4或5個取代基，優選1或2個為非鹵素取代基，并獨立地選自芳基、芳基-C1-2-烷基、芳基羰基、雜芳基、雜芳基-C1-2-烷基、雜芳基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳基氨基、雜芳基氨基、C3-6-環烷基、C3-6-環烷氧基、C3-6-環烷基羰基、C1-6-烷基、C2-6-烷酰基、C2-6-炔基、C2-6-鏈烯基或氟-C2-4-烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基氨基、C1-4-二烷基氨基、羥基或氧代；其中任何芳基或雜芳基殘基作為芳基或雜芳基上的取代基，單獨或作為另一基團的一部分，進而可以在一個或多個位置，優選一個位置彼此獨立地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基取代。
25.根據權利要求24的制備式(I)的化合物的方法，其中R1為H，其中對應的式(V)的中間產物中的R1為選自叔丁氧基羰基(t-BOC)或三苯甲基的保護基。
全文摘要
通式(I)的化合物(I)其中m、n、R
文檔編號A61P25/30GK1675198SQ03819584
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月25日 優先權日2002年7月19日
發明者B·尼爾森, M·托爾, M·塞爾內拉德, H·倫德斯特倫 申請人:比奧維特羅姆股份公司