專利名稱：含抗膽堿能劑的吸入用的氣霧劑制劑的制作方法
技術領域：
本發明是有關一種式1抗膽堿能劑用的不含推進劑的水性氣霧劑制劑 其中X-表示陰離子。
先前技術式1化合物由WO 02/32899已知。式1化合物具有有價值的藥理性質，并在治療呼吸道病癥，特別在治療呼吸道炎癥及/或阻塞性呼吸道疾病，特別在治療氣喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)中，用作高效的抗膽堿能制劑。
發明內容
本發明是有關以吸入投藥的這種化合物的液態活性物質制劑；其中根據本發明的液態制劑滿足高品質標準。根據本發明的制劑可經口或經鼻途徑吸入。為了達到活性物質在肺部的最佳分布，可藉助于適當吸入器而投藥以不含推進劑的液體制劑。這種制劑的吸入給藥可經口或經鼻。特別適合的吸入器是可在數秒鐘內將治療所需劑量的小量液體制劑霧化成為適合治療吸入用的氣霧劑。在本發明范圍內，優選的霧化器為少于100微升，優選少于50微升，更優選少于20微升的活性物質溶液，優選的可在一次或二次噴霧被霧化并形成具有平均粒徑小于20微米，優選小于10微米的氣霧劑，因此氣霧劑的可吸入部分已相當于治療有效量。
用于不含推進劑方式投藥一種定量吸入用液體藥物制劑的這種裝置，例如描述于國際專利申請WO 91/14468“霧化裝置及方法”；以及WO 97/12678，參考其中圖6a及6b以及所附的說明。這種霧化器藉助于高達500巴的高壓將藥物制劑溶液轉送成氣霧劑到肺部并進行噴霧。于本說明書范圍內，列入其全部內容以供參考。
這種吸入器中，溶液制劑儲存于貯器。因此，所使用的活性物質制劑是一種有足夠的儲存穩定性，并同時根據醫療目的而可直接投藥，并無需進一步處理，這是必要的。此外它不含有任何可與吸入器相互作用因而損壞吸入器、或有害溶液的醫藥品質、或有害產生的氣霧劑的成分。
為了霧化溶液，使用例如WO 94/07607或WO 99/16530所描述的特殊噴嘴。這二個公開文獻以引用方式列入本文。
本發明的目的是提供一種式1化合物的水性制劑，其可滿足使用上述吸入器最佳的霧化溶液所要求的高標準。因此根據本發明的活性物質制劑必須具有足夠的藥物品質，即具有藥物穩定性長達數年，優選至少一年，更優選兩年的藥物穩定性。這種不含推進劑的溶液制劑必須藉助于吸入器在加壓下進行霧化，其中產生的氣霧劑中所取出的物質是在規定范圍內可重復的。
在本發明范圍內，優選使用其中陰離子X-是選自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、及對甲苯磺酸鹽中的式1化合物。
優選使用其中X-是選自氯化物、溴合物、4-甲苯磺酸鹽及甲烷磺酸鹽的式1的鹽。
本發明范圍的特佳制劑為含有其中X-為溴化物的式1化合物。
在本發明范圍內涉及的式1化合物經常包含該化合物的全部可能的無定形的及結晶形的改性化合物。涉及的式1化合物也包括全部可由該化合物形成的溶劑合物及水合物。
在本發明范圍內，任何涉及化合物1′可視為包含下式的藥理活性陽離子的鹽1
根據本發明的制劑中，化合物1是溶解于水。有需要時也可使用助溶劑。優選根據本發明是不使用其它溶劑。
根據本發明，制劑優選含有僅單一的式1鹽。但制劑也可含有式1的不同鹽的混合物。含有式1以外的活性物質的制劑不是本發明的主題。
在本發明的藥物制劑中基于以藥理活性陽離子1′的式1化合物濃度為約每100毫升4至2000毫克且優選約每100毫升8至1600毫克。特佳100毫升本發明制劑含有約80至約1360毫克1′。
若使用本發明式1化合物作為特佳化合物是其中X-表示溴化物，則根據本發明的式1含量為每100毫升藥物制劑約5至2500毫克優選約每100毫升10至2000毫克。最佳100毫升本發明的制劑含有約100至1700毫克式1化合物。
根據本發明的制劑的pH優選為2.5至6.5，更佳為3.0至5.0，特佳為約3.5至4.5。
pH可通過添加藥理可接受的酸進行調整。藥理可接受的無機酸或有機酸都可使用。優選的無機酸例如是選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸中。特別合適的有機酸例如是選自抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、丁二酸、富馬酸、乙酸、甲酸及丙酸中。優選的無機酸為鹽酸及硫酸，其中根據本發明以鹽酸為特佳。有機酸中以抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸為優選，其中以檸檬酸為最佳。若有必要，也可使用上述酸的混合物，特別是除了酸化性質外還具有其它性質的酸，例如可作為矯味劑或抗氧化劑，例如檸檬酸或抗壞血酸的酸。
若有需要，可使用藥理可接受的堿以精確滴定pH。適當堿例如包括堿金屬氫氧化物及堿金屬碳酸鹽。優選的堿金屬離子為鈉。若使用這種堿。須小心確保含于藥物制劑成品的所得的鹽可與上述酸在藥理上是相容的。
根據本發明的制劑也可含有絡合劑作為其它成分。絡合劑在本發明范圍表示可進入絡合物狀態的分子。優選通過這種化合物的陽離子，最佳是金屬陽離子進行絡合。根據本發明的制劑作為絡合劑優選為乙底酸(editicacid)(EDTA)或其已知的鹽例如EDTA鈉或EDTA二鈉。優選使用乙底酸鈉，任選地呈其水合物形式，更佳呈二水合物形式。本發明制劑范圍內所使用的絡合劑，其含量優選為每100毫升本發明的制劑為5至20毫克，更優選為每100毫升7至15毫克。根據本發明制劑優選含有的絡合劑量是相對于每100毫升本發明的制劑為約9至12毫克，更佳每100毫升約10毫克。
類似于EDTA鈉鹽也可同樣用于與EDTA或其鹽可比較的添加物，其具有絡合性質，其可用于替代DETA鈉鹽，例如腈基三乙酸及其鹽。
本發明制劑也可添加其它藥理上可接受的助劑。助劑及添加劑等詞于本文中是表示任一種藥理上可接受且治療上有用的物質，其本身不是活性物質，但可和活性物質一起調配在藥理上適當的溶劑中，以改善活性物質制劑的品質。優選的這些物質不顯示藥理作用或在治療不具有可覺察的或至少不含任何非期望的藥理作用。助劑及添加劑的實例如可延長藥物制劑成品的儲存壽命的穩定劑、抗氧化劑和/或保藏劑，以及現有技術中已知的矯味劑、維生素和/或其它添加劑。添加劑實例如也包括藥理上可接受的鹽如氯化鈉。
優選的助劑包括抗氧化劑例如未曾用于調整pH的抗壞血酸、維生素A、維生素E、生育酚以及類似于人體存在的維生素或維生素前驅物。
可添加保藏劑來保護制劑不受病原菌污染。作為保藏劑由現有技術中已知，特別為氯芐烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽例如苯甲酸鈉，其使用濃度為現有技術中已知。優選添加氯芐烷銨至本發明制劑中。氯芐烷銨的用量為每100毫升本發明制劑為1毫克至50毫克，優選每100毫升約7至15毫克更佳為100毫升約9至12毫克。
優選的制劑除了溶劑水及式1化合物外，只含有氯芐烷銨、EDTA鈉及調整pH所需的酸。
根據本發明，含有式1化合物的藥物制劑優選使用上述吸入器，由此制造根據本發明的不含推進劑的氣霧劑。因此這里再一次明白表示上述專利文獻以引用方式列入本文。
如開始所述，優選吸入器進一步發展的具體實施例揭示于WO97/12687(特別參考6a及6b圖及其相關說明)。這種霧化器(Respimat)可有利地用于產生本發明可吸入的氣霧劑。由于其本身的圓柱外形以及輕巧，小于9至15厘米長度，2至4厘米的寬度，該吸入器裝置可由病人隨身攜帶。霧化器以高壓經小噴嘴噴射固定容積的藥物制劑，因而產生可吸入的氣霧劑。
優選霧化器主要包含一上殼體部、一泵室、一噴嘴、一鎖定機制、一彈簧殼體、一彈簧以及一儲存容器。其特征為-一泵室固定在上殼體部，且在其一端配有一含噴嘴或噴嘴排的噴嘴體，-一有閥體的中空活塞，-一從動凸緣，其中固定中空本體，且位于上殼體部，-一鎖定機制位于上殼體部，-一其中有彈簧的彈簧殼體，其藉助于旋轉軸承而以旋轉式安裝在上殼體部，-一下殼體部其是以軸向方向嚙合進彈簧殼體內。
具有閥體的中空活塞相當于WO 97/12687公開的裝置。其部分凸入泵殼體的圓柱體內，并設置在圓柱體內部可軸向移動。參照前述國際專利的
圖1-4，特別是圖3及其相關說明。于彈簧松弛時，帶有閥體的中空活塞在其高壓端，在流體上施加5至60Mpa(約50至600巴)，優選10至60Mpa(約100至600巴)壓力，因而量出的活性物質溶液。每次啟動優選10至50微升，更佳10至20微升，10至15微升容積為特佳。
閥體優選安裝在中空活塞末端它對著噴嘴體移動。
噴嘴體中的噴嘴優選是微結構化，即通過顯微技術制造。細微結構化的噴嘴體例如公開于WO 99/16530；該說明書內容以引用方式列入本文，特別是公開的圖1及其相關說明。
噴嘴體是由兩片玻璃及/或硅制的片牢固固定在一起而構成，其中至少一片有一個或多個細微結構化的通道，通道連結噴嘴入口端至噴嘴出口端。于噴嘴出口端，至少有一個深2至10微米，寬5至15微米的圓形或非圓形的開口，深度優選為4.5至6.5微米，以及長度為7至9微米。
在有多個噴嘴開口，優選為兩個開口的情況下，則噴嘴體中的噴霧方向可彼此平行，或可于噴嘴開口方向彼此傾斜。在出口端至少是有兩個噴嘴開口的噴嘴體時，噴霧方向可彼此傾斜形成20度至160度，優選60至150度及最佳80至100度。
噴嘴開口優選是以10至200微米的間隔排列，更佳10至100微米，特佳30至70微米。以50微米間隔為最佳。
因此噴霧方向在噴嘴開口區會合。
如上文已述，液體藥物制劑以高達600巴，優選200至300巴的進入壓力施加到噴嘴本體，且通過噴嘴開口而被霧化成可吸入的噴霧劑。優選的氣霧劑的粒子大小至多為20微米且優選為3至10微米。
鎖定機制含有一彈簧，優選為柱狀螺旋形壓縮彈簧作為機械能的儲存器。彈簧作用于作為彈簧件的從動凸緣，從動凸緣的移動通過鎖定件的位置決定。從動凸緣的沖程精準地受到上及下的止動件所限。彈簧優選通過力傳動齒輪例如螺旋推進齒輪并藉助于外部扭矩而壓緊，它是在上殼體部相對于下殼體部中的彈簧殼體轉動時產生。這種情況下，上殼體部及從動凸緣含有一個或多個V形齒輪。
具有嚙合鎖定表面的鎖定件是排列在從動凸緣四周環上。其由一種如徑向彈性可變形的塑料或金屬環所構成。環排列在垂直于霧化器軸方向的平面上。彈簧壓緊后，鎖定件的鎖定面滑入從動凸緣路徑內，并防止彈簧松脫。鎖定件是用按鈕啟動。啟動按扭是聯結或耦聯至鎖定件。為了啟動鎖機制，啟動按扭平行于環形平面移動，優選是移動入霧化器內，使可變形環在環平面上變形。有關鎖定機制的細節描述于WO 97/20590。
下殼體部沿軸向方向于彈簧殼體上方推動，并蓋住軸承結構、主軸驅動器以及流體儲存容器。
當霧化器操作時，殼體上部相對于下部旋轉，下部是和彈簧殼體一起旋轉。彈簧同時通過螺旋推進齒輪壓縮并壓緊，夾緊機構可自動結合。旋轉角優選為360度的整數分數，例如為180度。當彈簧被壓緊的同時，上殼體部的從動元件移動指定量，中空活塞拉回泵殼體的圓柱體內，結果儲存容器的部分流體被抽吸入噴嘴前方的高壓室。
若需要時，多個含有要霧化流體的可更換儲存容器可插入霧化器內然后使用。儲存容器含有本發明的水性氣霧劑制劑。
霧化過程是通過輕壓啟動鈕而啟動。然后鎖定件開啟從動凸緣的路徑。壓緊的彈簧將活塞推入泵殼體的圓柱體內。流體以噴霧形式由霧化器噴嘴輸出。
進一步的結構細節揭示于PCT申請WO 97/12683及WO 97/20590，以引用方式列入本文。
霧化器組成元件是由適合其功能的材料制成。霧化器殼體以及如功能允許的其它元件優選由塑料制成，例如以注射成型制成。供醫療用時，使用生理可接受的材料。
WO 97/12687的圖6a/b顯示霧化器(Respimat)，利用該霧化器可有利地吸入本發明的水性氣霧劑制劑。
圖6a顯示在彈簧處于壓緊時霧化器的縱剖面圖，圖6b顯示彈簧松弛時霧化器的縱剖面圖。
上殼體部(51)含有泵殼體(52)，在其末端裝有霧化器噴嘴的夾持器(53)。夾持器內有噴嘴體(54)及過濾器(55)。中空活塞(57)固定于鎖定機制的從動凸緣(56)，中空活塞(57)部分突入泵殼體的圓柱體內。在其末端，中空活塞載有閥體(58)。中空活塞是藉助于密封墊(59)密封。上殼體內部有個止動件(60)，彈簧被松開時，從動凸緣是靠在止動件(60)。于從動凸緣上有制動件(61)，當彈簧壓緊時，從動凸緣是靠在制動件(61)上。彈簧壓緊后，鎖定件(62)可在上殼體部的制動件(61)與支撐體(63)間滑動。啟動鈕(64)聯結至鎖定件。上殼體部止于出口件(65)，并用可覆蓋其上的保護蓋(66)密封。
具有壓縮彈簧(68)的彈簧殼體(67)可通過定位銷(69)及旋轉軸承而旋轉地裝在上殼體部。下殼體部(70)被推至彈簧殼體上。在彈簧殼體內，有要霧化流體(72)用的可更換的儲存容器(71)。儲存容器可用塞子(73)封閉，中空活塞通過塞突入儲存容器內部，并以其末端浸入流體(活性物質溶液供應源)內。
機械計數器的主軸(74)安裝在彈簧殼體外側。驅動小齒輪(75)位于主軸面對上殼體部的末端。在主軸上方有個滑件(76)。
上述霧化器適用于根據本發明的氣霧制劑的霧化，以形成適合供吸入用的氣霧劑。
若本發明的制劑使用上述技術(Respimat)霧化，則吸入器啟動時(每次噴出)排出的重量相當于限定量的至少97％且優選98％，其寬限度不超過25％，且優選為該量的20％。優選每次噴霧排出的特定量為5至30毫克，優選5至20毫克制劑。
但根據本發明的制劑也可使用上述以外的其它吸入器，例如噴射蒸汽吸入器進行霧化。
本發明也關于吸入套件，它由上述本發明的藥物制劑之一和一種適用于該藥物制劑的吸入器組成。本發明優選關于一種由上述本發明的藥物制劑之一和上述Respimat吸入器所組成的吸入套件。
實施方式下面所列制劑實施例僅供進一步說明而并非將本發明的主題局限于所示實施例。
I、制劑實施例100毫升藥物制劑含于純水或注射用水中(其密度為1.00克/立方厘米，溫度15℃至31℃)
權利要求
1.一種供吸入用的水性藥物制劑，其含有式1化合物作為唯一活性物質 其中X-為選自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、及對甲苯磺酸鹽中的陰離子。至少一種藥理上可接受的鹽，以及視需要的其它藥理上可接受的助劑及/或絡合劑。
2.如權利要求1的水性藥物制劑，其含有至少一種式1化合物，其中X-選自氯化物、溴化物、4-甲苯磺酸鹽及甲烷磺酸鹽中的陰離子。
3.如權利要求1或2的水性藥物制劑，其中該藥理可接受的酸選自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸；或選自有機酸如抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、丁二酸、富馬酸、乙酸、甲酸及丙酸。
4.如權利要求1至3中之一的水性藥物制劑，其特征為pH為2.5至6.5。
5.如權利要求1至4中之一的水性藥物制劑，其特征為其含有氯芐烷銨作為助劑。
6.如權利要求5的水性藥物制劑，其特征為氯芐烷銨的含量為1至50毫克/100毫升溶液。
7.如權利要求1至6中之一的水性藥物制劑，其特征為1′的含量為約4至2000毫克/100毫升溶液。
8.如權利要求1至7中之一的水性藥物制劑，其特征為其含有絡合劑作為另外成分。
9.如權利要求1至8中之一的水性藥物制劑，其特征為該絡合劑的含量為5至20毫克/100毫升溶液。
10.一種權利要求1至9中之一的水性藥物制劑的用途，它用于制備治療呼吸道病癥的藥物。
11.一種如權利要求1至9中之一的水性藥物制劑的吸入施用方法，它是經口或鼻的途徑吸入。
12.一種如權利要求1至9中之一的水性藥物制劑的用途，它用于在一種WO 91/14468所描述的吸入器或一種如WO 97/12687中的圖6a和圖6b所描述的吸入器中進行霧化。
13.一種吸入套件由權利要求1至9中之一的藥物制劑和一種適于霧化這種藥物制劑的吸入器所構成。
14.如權利要求13的吸入套件，其中該吸入器為Respimat。
全文摘要
本發明是有關一種用于吸入式1抗膽堿能劑的不含推進劑的水性氣霧劑制劑，其中X
文檔編號A61K9/00GK1674887SQ03819200
公開日2005年9月28日 申請日期2003年7月25日 優先權日2002年8月14日
發明者弗里德里克·施米特 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司