專利名稱：烷基膽堿磷酸與抗腫瘤藥的聯合應用的制作方法
烷基膽堿磷酸是一類新的有機化合物，其表現多種抗腫瘤活性(M.Lohmeyer和R.Bittman；Antitumor ether lipids andalkylphosphocholines，DOF，19(11)，1021-1037(1994))。在這一點上烷基膽堿磷酸的作用可能基于不同的分子和生物化學機理，其中的某些在細胞的質膜水平下發生。已知烷基膽堿磷酸影響肌醇代謝，與磷脂酶的相互作用或蛋白激酶C的抑制作用，因而這類物質對細胞信號轉導有普遍的影響(K.Maly，F.berall，C.Schubert，E.Kindler，J.Stekar，H.Brachwitz and H.H.Grunicke，Interference of new alkylphospholipid analogues withmitogenic signal transduction，Anti-Cancer Drug Design，10，411-425(1995))。因此，烷基膽堿磷酸哌立福辛表現與不同的黑素瘤、CNS、肺、結腸、前列腺和乳腺癌細胞系有關的生長抑制性能，且其IC50范圍為0.2-20μM(P.Hilgard，T.Klenner，J.Stekar，G.Nssner，B.kutscher and J.Engel；D-21266，a New HeterocyclicAlkylphospholipid with Antitumor Activity，Eur.J.Cancer，33(3)，442-446(1997))。還已知哌立福辛在細胞周期的G1-S和G2-M期阻斷腫瘤細胞(V.Patel，T.Lahusen，T.Sy，E.A.Sausville，J.S.Gutkind and A.M.Senderowicz；哌立福辛，a NovelAlkylphospholipid，Induces p21Waf1Expression in SquamousCarcinoma Cells through a p53-independent Pathway，Leading toLoss in Cyclin-dependent Kinase Activity和Cell Cycle Arrest，Cancer Research62，1401-1409(2002))。
已知在放射治療之前或一起使用烷基膽堿磷酸導致腫瘤治療的協同作用(G.A.Ruitter，M.Verheijl，S.F.Zerp and W.J.vanBlitterswijk；Alkyl-Lysophospholipids as Anticancer Agentsand Enhancers of Radiation-Induced Apoptosis，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.，49(2)，415-420，2001)。還已報道不同的甘油-3-磷脂，例如ET-18-OCH3，與不同的DNA相互作用物質或微管蛋白結合劑聯合增加對不同腫瘤細胞系的體外抗腫瘤活性(A.Noseda，M.E.Berens，J.G.White and E.J.Modest；In vitroantiproliferative activity of combinations of ether lipidanalogs and DNA-Interactive agents against human tumor cells，Cancer Res.，48(7)，1788-1791(1988)；P.Principe，H.Coulomb，C.Broquet and P.Braquet；Evaluation of combinations ofantineoplastic ether phospholipids and chemotherapeutic drugs，Ant-Cancer Drugs，3(6)，577-587(1992)；P.Principe，H.Coulomb，J.-M.Mencia-Huerta，C.Broquet and P.Braquet；Synergistic cytotoxic effect of aza-alkylphospholipids inassociation with chemotherapeutic drugs，J.Lipid MediatorsCell Signalling，10(1-2)，171-173(1994))。
現已可以令人驚奇地表明通式I和II的直鏈烷基膽堿磷酸適于根據本發明與其它治療人和哺乳動物良性和惡性腫瘤病的藥品聯合應用。在這一點上可以根據本發明將通式I和II的化合物與抗腫瘤物質聯合使用。抗腫瘤物質可以是烷基化試劑、抗代謝物、植物生物堿、鉑化合物、腫瘤抗生素和天然激素的激動劑或拮抗劑。抗腫瘤物質可以選自但不限于順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、博來霉素、多柔比星、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他賽、長春新堿、長春花堿、依托泊苷、替尼泊苷、異環磷酰胺、環磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟達拉濱、吉西他濱和阿糖孢苷。
通式I和II的烷基膽堿磷酸更可能用于主張的與高和低分子量受體和/或胞質激酶抑制劑形式的信號轉導抑制劑聯合。這些抑制劑可以選自但不限于單克隆抗體和雜環化合物。作為本發明基礎的通式I和II的烷基膽堿磷酸可以呈制成的藥品形成使用。
作為本發明基礎的化合物由通式I和II描述
其中，彼此獨立地n、m、p、z為0-4的整數；x為O、S、NH；R為H、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基，所述基團可以是飽和的或1-3個雙鍵和/或叁鍵不飽和的，并可以未被取代或任選在相同或不同的C原子上被1、2或更多個鹵素、硝基、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；R1、R2、R3彼此獨立地為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基和乙基、(C3-C7)-環烷基，且它可以未被取代或任選在相同或不同的C原子上被1、2或更多個鹵素、硝基、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代。
根據本發明的另一方面，提供一種控制人和哺乳動物的腫瘤的方法，它包括給人或哺乳動物施用一定數量的至少一種作為本發明基礎的通式I和II的化合物，以有效地在用批準的抗腫瘤物質治療之前或期間進行腫瘤治療。
待施用以進行治療的作為本發明基礎的通式I和II的特定化合物的治療有效劑量取決于腫瘤病的性質和階段，患者的年齡和性別，給藥方式和治療持續時間。
作為本發明基礎的化合物可以液體、半固體和固體藥物形式的藥品給藥。采取以下形式以適于每種情況的方式發生氣溶膠、口服散劑、撒粉和撒布粉、未包衣片劑、包衣片劑、乳劑、泡沫、溶液、懸浮液、凝膠、軟膏、糊劑、丸劑、錠劑、膠囊或栓劑。
例舉性實施方案1.哌立福辛(D-21 266)與順鉑聯合給藥體內試驗DMBA誘導的大鼠乳腺癌模型實驗動物Sprague-Dawley大鼠，雌性方法通過單一口服劑量的DMBA誘導乳腺癌。動物在第0天至第14天接受哌立福辛，并觀察至第42天。通過觸診并與塑料模型進行比較來估計腫瘤物的重量。最初的重量設為100％。
給藥哌立福辛14×6.81mg/kg p.o.
順鉑4×1mg/kg i.p。
效果通過聯合治療比通過各藥物單一治療導致的腫瘤的減少明顯較多和時間較長。
治療 腫瘤 第21天相對于對照的p試驗最初重量[g]變化[％]對照 1.0875-哌立福辛(D-21266) 0.9-25＜0.001順鉑 0.94100.120哌立福辛(D-21266) 0.8-75＜0.001+順鉑2.哌立福辛與環磷酰胺聯合給藥體內試驗DMBA誘導的大鼠乳腺癌模型實驗動物Sprague-Dawley大鼠，雌性方法通過單一口服劑量的DMBA誘導乳腺癌。動物在第0天至第14天接受哌立福辛，并觀察至第42天。通過觸診并與塑料模型進行比較來估計腫瘤物的重量。最初的重量設為100％。
給藥哌立福辛14×6.81mg/kg p.o.
環磷酰胺100mg/kg，VZ 0，i.v.
效果通過聯合治療比通過各藥物單一治療導致的腫瘤的減少明顯較多和時間較長。
治療 腫瘤第21天 相對于對照的p最初重量[g] 變化[％] 試驗對照 1.0 875 -哌立福辛(D-21266)0.9 -25 ＜0.001環磷酰胺 0.9 500 0.011哌立福辛(D-21266)0.8 -83.3＜0.001+環磷酰胺3.哌立福辛與阿霉素聯合給藥體內試驗DMBA誘導的大鼠乳腺癌模型實驗動物Sprague-Dawley大鼠，雌性方法通過單一口服劑量的DMBA誘導乳腺癌。動物在第0天至第14天接受哌立福辛，并觀察至第42天。通過觸診并與塑料模型進行比較來估計腫瘤物的重量。最初的重量設為100％。
給藥哌立福辛14×6.81mg/kg p.o.
阿霉素4×2.15mg/kg i.p.
效果通過聯合治療比通過各藥物單一治療導致的腫瘤的減少明顯較多和時間較長。
治療 腫瘤 第21天 相對于對照的p最初重量[g]變化[％] 試驗對照 1.0875-哌立福辛(D-21266) 0.9-25＜0.001阿霉素1.0781.3 0.197哌立福辛(D-21266) 0.10 -70＜0.001+阿霉素
權利要求
1.通式I和II的烷基膽堿磷酸用于制備在用批準的抗腫瘤藥治療之前和/或期間治療良性和惡性腫瘤病的藥物的應用， 其中，彼此獨立地n、m、p、z為0-4的整數；x為O、S、NH；R為H、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基，所述基團可以是飽和的或1-3個雙鍵和/或叁鍵不飽和的，并可以未被取代或任選在相同或不同的C原子上被1、2或更多個鹵素、硝基、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代；R1、R2、R3彼此獨立地為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基和乙基、(C3-C7)-環烷基，且它可以未被取代或任選在相同或不同的C原子上被1、2或更多個鹵素、硝基、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基或二-(C1-C4)-烷基氨基取代。
2.如權利要求1所要求的通式I的烷基膽堿磷酸用于制備在用批準的抗腫瘤藥治療之前和/或期間治療良性和惡性腫瘤病的藥物的應用， 其中，彼此獨立地n為整數1或2；m為整數1；X為O；R為H或者直鏈或支鏈(C1-C17)-烷基，所述基團可以是飽和的或1-3個雙鍵和/或叁鍵不飽和的；R1、R2、R3彼此獨立地為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選可以為甲基和乙基、(C3-C7)-環烷基。
3.如權利要求1所要求的通式II的烷基膽堿磷酸用于制備在用批準的抗腫瘤藥治療之前和/或期間治療良性和惡性腫瘤病的藥物的應用， 其中，彼此獨立地m、p為整數1；n、z為整數2；X為O；R為H、直鏈或支鏈(C1-C17)-烷基，所述基團可以是飽和的或1-3個雙鍵和/或叁鍵不飽和的；R1、R2、R3彼此獨立地為H、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選可以為甲基和乙基、(C3-C7)-環烷基。
4.如權利要求1所要求的1，1-二甲基哌啶子基-4-基磷酸十八烷基酯用于制備在用批準的抗腫瘤藥治療之前和/或期間治療良性和惡性腫瘤病的藥物的應用。
5.如權利要求1-4所要求的通式I和II的烷基膽堿磷酸的應用，其中批準的抗腫瘤藥可以是烷基化試劑、抗代謝物、植物生物堿、鉑化合物、腫瘤抗生素和天然激素的激動劑或拮抗劑。
6.如權利要求5所要求的應用，其中抗腫瘤藥可以為順鉑、環磷酰胺或阿霉素。
7.如權利要求1-4所要求的通式I和II的烷基膽堿磷酸的應用，其中批準的抗腫瘤藥可以是高和低分子量受體激酶和/或胞質激酶抑制劑形式的信號轉導抑制劑。
8.如權利要求7所要求的應用，其中所述抑制劑可以是單克隆抗體或雜環化合物。
9.有效地用于在用批準的抗腫瘤藥治療之前和/或期間進行治療的治療劑量的如權利要求1-8所要求的通式I和II的烷基膽堿磷酸的應用。
10.如權利要求1-9所要求的通式I和II的烷基膽堿磷酸的應用，其中批準的抗腫瘤藥是不同細胞抑制劑的組合。
11.如權利要求1-4所要求的式I和II的烷基膽堿磷酸用于制備在用批準的抗腫瘤藥治療之前和/或期間治療良性和惡性腫瘤病的藥品的應用，其中該藥品除了包含式I和II的烷基膽堿磷酸以外，還包含常規的藥用載體、賦形劑和/或稀釋劑。
12.一種藥品，其包含至少一種通式I和II的烷基膽堿磷酸，如果合適的話，還包含載體和/或賦形劑，用于在用批準的抗腫瘤藥治療之前和/或期間治療良性和惡性腫瘤病。
全文摘要
本發明涉及烷基膽堿磷酸與抗腫瘤藥聯合用于治療人和哺乳動物的良性和惡性腫瘤病的應用。烷基膽堿磷酸可以在本發明中與一種或多種批準的細胞抑制劑的組合聯合使用。優選的烷基膽堿磷酸由式II表示。
文檔編號A61K31/661GK1671397SQ03818101
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月29日 優先權日2002年7月30日
發明者J·恩格爾, E·京特, H·辛德曼恩 申請人:贊塔里斯有限公司